RESUMO - Farmacologia da DOR

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Farmacologia 
AINES E COXIBES 
 Inibidores da COX. 
 A maioria dos AINES inibem ambas isoformas (COX1 e COX2). 
 Coxibes inibem seletivamente a COX2 
 Exemplos de AINES: Aspirina, Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina, 
Piroxicam e Paracetamol 
 Exemplos de Coxibes: Colecoxibe e etoricoxibe 
Metabólitos do ácido araquidônico (AA) 
 O AA é um ácido graxo poli-insaturado presente esterificado em 
fosfolipídios na membrana plasmática de todas as células. 
 Mediante estímulos inflamatórios ou microbianos o AA é convertido em 
prostaglandinas e leucotrienos (eicosanoides). 
 A liberação de AA é realizada pela ação de fosfolipases, principalmente a 
fosfolipase A2. 
 As prostaglandinas são geradas por uma família de enzimas conhecidas 
como clico-oxigenases (COX). 
 
 As prostaglandinas mais importantes para inflamação são: PGE2, PGD2, 
PGF2, PGI2 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano A2). 
 
Mecanismo de ação 
 Inibição da oxidação do AA pelas COXs. 
 COX1 e COX2 são enzimas que existem e forma de homodímeros anexados a 
membranas intracelulares. 
 Ambas possuem um canal hidrofóbico no qual se ancora o AA. 
 Os AINES penetram no canal hidrofóbico, ligando-se a um resíduo arginina, 
impedindo que o AA entre no sítio ativo. 
 A mudança de um aminoácido garante à COX2 um bolsão lateral volumoso -
> garante a seletividade de alguns fármacos de estrutura maior (seletivos 
para COX2) 
 
 
 A aspirina atua de modo diferente -> acetila uma serina no sítio ativo e 
inativa a COX permanentemente. 
Efeitos terapêuticos 
 Efeito anti-inflamatório: Reduz o edema por redução da PGE2 e 
prostaciclina. 
 Efeito analgésico: Reduzindo a produção de prostaglandinas reduz-se a 
sensibilização de nociceptores. 
 Efeito antipirético: AINES impedem a formação de prostaglandinas no SNC 
(termostato hipotalâmico) pela ação da IL-1. 
Efeitos adversos 
 Efeitos gastrointestinais 
 Inibição da COX1 gástrica reduz a produção de prostaglandinas que 
tem ação protetora na mucosa gástrica. 
 Resulta em: desconforto gástrico, dispepsia, diarreia, náuseas, 
vômitos, lesões gástricas ou intestinais (podendo acarretar 
hemorragia). 
 Efeitos renais 
 Insuficiência renal aguda reversível por suspensão da terapia. 
 PGE2 e prostaciclina estão envolvidas na manutenção do fluxo 
sanguíneo renal. Consequentemente sua inibição comprometa a 
função renal. 
 Reações cutâneas 
 Rashes cutâneos são efeitos comuns. Possuem mecanismo 
desconhecido 
 Reações eritematosas leves, urticárias, fotossensibilidade e outras 
mais graves (Stevens Johnson) 
 Efeitos cardiovasculares 
 O prejuízo cardiovascular decorre da depressão de prostanoides na 
vasculatura e nos rins, essencialmente a PGI2 
 A PGI2 limita efeitos protrombóticos e aterogênicos. 
 
ANESTÉSICOS LOCAIS 
 Bloqueadores de canais de Na. 
 Moléculas de anestésicos locais consistem em uma cadeia aromática unida à 
uma cadeia lateral básica por uma ligação éster ou amida. 
 Exemplos: Cocaína, Procaína, Lidocaína, Mepivacaína, Tetracaína e 
Bupivacaína. 
Mecanismo de ação 
 Bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação por impedirem o 
amento da condutância do Na. 
 Não distinguem entre os subtipos de canais de Na. 
 Bloqueiam fisicamente o poro transmembrana do canal. 
 Anestésicos locais têm sua atividade aumentada em pH extracelular alcalino 
e reduzido em pH ácido. 
 Isso ocorre, pois, o composto precisa atravessar a bainha do axônio e 
sua membrana celular -> isso não ocorre em sua forma ionizada. 
 Dentro do axônio, sua forma ionizada bloqueia o canal. 
 Tecidos inflamados costumam a ser ácidos -> podem resistir mais 
aos anestésicos locais. 
 Anestésicos locais bloqueiam a condução mais rapidamente em fibras de 
diâmetro menor. 
 Impulsos dolorosos (fibras A e C) são bloqueados mais rapidamente 
que outras modalidades sensitivas (tato e propriocepção). 
Efeitos adversos 
 Efeitos no SNC: agitação, confusão, tremores, evoluindo para convulsões e 
depressão respiratória. 
 Efeitos cardiovasculares: depressão do miocárdio (reduzindo-se a 
condutância de Na reduz-se as reservas de Ca intracelulares) e 
vasodilatação (em parte pela inibição do sistema nervoso simpático). 
 
ANTIESPASMÓDICOS 
 Fármacos anticolinérgicos (espasmolíticos). 
 Antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos 
 Diclomina, hiosciamina, glicopirrolato e metescopolamina 
 Efeitos adversos: tontura, sonolência e nervosismo. 
 
ANTIEMÉTICOS 
 Antieméticos são classificados de acordo com os receptores predominantes 
nos quais atuam. 
 O centro do vômito localiza-se na formação reticular lateral do 
mesencéfalo- tronco cerebral. 
 Próximo ao centro do vômito, na área postrema, localiza-se uma região que 
não possui barreira hematoencefálica, a zona de gatilho dos 
quimiorreceptores (ZDQ). 
 A ZQD monitora o sangue e a líquido cerebrospinal para detectar 
substâncias tóxicas -> transmite informações para o centro do vômito 
provocando náuseas e vômitos. 
 O centro do vômito recebe informações, também: 
 Intestinais principalmente pelo nervo vago, via núcleo do trato 
solitário (NTS). 
 Intestinais pelos nervos esplâncnicos via medula espinhal 
 Córtex cerebral. 
 Aparelho vestibular (cinetose). 
 A ZDQ apresenta grandes quantidades de receptores para: 
 Serotonina (5-HT3) 
 Dopamina (D2) 
 Opioides 
 O NTS possui receptores para: 
 Encefalina 
 Histamina (H1) 
 ACh 
 Substância P (NK1) 
 
 As principais classes são: Antagonistas do receptor 5-HT3; Antagonistas 
dos receptores da dopamina; Anti-histamínicos; Anticolinérgicos; 
Antagonistas do receptor da substância P; Canabinoides. 
 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
 Amitriptilina, Nortriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina e 
outros. 
 São fármacos inibidores da recaptação de monoaminas. 
 Usados também para tratar dor neuropática. 
Mecanismo de ação 
 Seu principal efeito é bloquear a recaptação de monoaminas nas 
terminações nervosas, por competição com o sítio do transportado de 
aminas. 
 Principalmente a Serotonina (5-HT) e a norepinefrina, mas também 
a dopamina; 
 O aumento de monoaminas na fenda sináptica inibe a nocicepção no 
tálamo, tronco encefálico e medula espinhal. 
 Outros mecanismos de ação: 
 Bloqueio de receptores de histamina; 
 Bloqueio de canais de Ca e NA; 
 Bloqueio da síntese de prostaglandinas; 
 Inibição da atividade dos receptores de NMDA; 
 Potencializam os efeitos dos opioides; 
 Induzem a liberação de opioides endógenos. 
Efeitos adversos 
 Sedação, confusão, dificuldade de concentração e falta de coordenação 
motora (principalmente e pacientes não depressivos) 
 Boca seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária -> mais 
associados à amitriptilina. 
 Hipotensão postural. 
 Em superdosagem podem causar arritmias ventriculares, excitação, delírio 
e convulsões. 
 
ANTICONVULSIVANTES 
 Usados para tratar epilepsias bem como alterações convulsivas não 
epiletptiformes. 
 Tem ação importante no tratamento da dor neuropática. 
 Exemplos: Carbamazepina, valproato, fentoína, gabapentina e pregabalina. 
Mecanismo de ação 
 Inibem a despolarização neuronal anômala. 
 Possuem 3 mecanismos básicos: 
 Potencialização da ação do GABA; 
 Inibição de canais de Ca; 
 Inibição de canais de Na. 
 Além disso podem bloquear receptores NMDA e inibir a liberação de 
glutamato. 
Carbamazepina 
 Diminui a condutância de Na e K, suprimindo a atividade ectópica de fibras 
A e C. 
 Empregada na nevralgia do trigêmeo 
 Efeitos adversos: tonturas, ataxia, náuseas e vômitos. 
Gabapentina e pregabalina 
 Análogo estrutural do GABA. 
 Tem capacidade de aumentar, no SNC, a serotonina e o GABA e de diminuir 
o glutamato. 
 Suficientemente lipossolúvel para transpor a barreira hematoencefálica. 
 Bloqueiam canais de Ca do tipo P/Q, ao ligar-se a subunidade-> inibem 
a liberação de neurotransmissores (glutamato). 
 Efeitos adversos: Sonolência e tonturas geralmente toleráveis. 
 
 
OPIOIDES 
 Ópio é um estrato do suco da papoula, que contém morfina e outros 
alcaloides. 
 Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produz efeitos 
semelhantes aos da morfina e que são bloqueados por antagonistas como a 
naloxona. 
 Opiáceo: compostos como a morfina e a codeína encontrados na papoula. 
 Principais análogos da morfina: diamorfina (heroína), oxicodona (remédio 
do house) e codeína (batata sauté). 
 Principais grupos de derivados sintéticos: piperidinas (petidina e 
fentanil); semelhantes à metadona e os benzomorfanos. 
Receptores opioides 
 Distribuem-se amplamente no SNC. 
 Quatro receptores importantes: e ORL1. Todos ligados a proteína G 
 Receptores produzem a maioria dos efeitos analgésicos dos opioides e 
alguns dos principais efeitos adversos (depressão respiratória, euforia, 
sedação e dependência). 
 Receptores produzem analgesia espinhal e podem causar: sedação, 
disforia e alucinações. 
 Receptor promove analgesia e pode ser pró-convulsivante. 
 Ativação dos receptores OLR1 tem efeito supraespinhal antiopioide e 
analgesia espinhal. 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação 
 Por estarem associados à proteína G e inibirem a adenilil ciclase, os 
receptores de opioides exercem forte efeito sobre canais iônicos. 
 Inibem a abertura de canais de Ca -> reduz a liberação de 
neurotransmissores. 
 Promovem a abertura de um canal específico de K, acarretando 
hiperpolarização -> inibe o disparo de potenciais de ação. 
 Sítios de ação para analgesia: 
 Núcleos cerebrais como: córtex insular, amídala, hipotálamo, 
substância cinzenta periarquedutal. 
 Corno posterior da medula. 
 A analgesia supraespinal pode relacionar-se com a liberação de opioides 
endógenos tanto em locais supraespinais quanto espinais. 
 A nível espinal a analgesia pode decorrer da liberação de serotonina (5-HT) 
pelas vias inibitórias descendentes. 
 Inibem a transmissão de impulsos nociceptivos no corno posterior da 
medula. 
 Membrana pré-sináptica: inibir a transmissão de neurotransmissores 
das terminações aferentes primárias 
 Membrana pós-sináptica: inibir a excitabilidade dos neurônios do 
corno posterior dorsal. 
 Há evidências que os opioides podem inibir terminações nociceptivas na 
periferia. 
Efeitos adversos 
 Euforia: 
 Mediada pelos receptores  
 Sensação de contentamento e bem-estar. 
 Nos pacientes angustiados é pronunciada, já nos paciente 
acostumados à dor crônica, causa analgesia com pouca ou nenhuma 
euforia. 
 Depressão respiratória: 
 Mediada por receptores  
 Decorre da diminuição da sensibilidade do centro respiratório à 
PCO2 arterial e à inibição do ritmo respiratório. 
 Receptores estão localizados no complexo pré-Bötzinger, na 
coluna. Esta região gera o ritmo respiratório. 
 Depressão do reflexo da tosse: mecanismo não está claro: 
 Náuseas e vômitos: 
 Ocorre em até 40% dos pacientes. 
 O local de ação é a área postrema (zona quimiorreceptora de gatilho 
ou ZQD), que mediante estímulos químicos pode desencadear 
vômitos. 
 Constrição pupilar (miose): 
 Estimulação do nervo Oculomotor (III par). 
 Mediada por receptores e 
 Pupilas em miose são características importantes para diagnóstico 
de intoxicação por opioides. 
 Efeitos no trato gastrointestinal: 
 Aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas parte do 
sistema gastrointestinal -> constipação. 
 Pacientes com cálculo biliar podem ter sua dor aumentada devido a 
contração do esfíncter biliar. 
 Tolerância: 
 Decorre da dessensibilização dos receptores e de alterações 
adaptativas em nível celular, sináptico e de rede. 
 Estende-se à maioria dos efeitos farmacológicos (analgesia, êmese, 
euforia) a exceção da constrição pupilar e constipação. 
 Dependência física: 
 Estado em que a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos 
adversos (síndrome de abstinência). 
 Irritabilidade, perda de peso, diarreia, fibrilações musculares, 
contorções, saltos e sinais de agressividade. 
 Constata-se Hiperexcitabilidade reflexa espinal reduzida de pelo uso 
de morfina. 
 Taxas de disparo noradrenérgicas do locus ceruleus aumentadas 
durante a crise de abstinência. 
Referências: 
Rang & Dale, Farmacologia – 7ª ed 
Goodman & Gilman, Farmacologia – 12ª ed 
Robbins & Contran, Patologia – Bases patológicas das doenças – 8ª edição