Farmacologia da asma

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Gabriela Ramos – M23 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
REVISÃO: 
Doença pulmonar obstrutiva (broncoconstrição) e doença inflamatória (edema das 
vias respiratória, hiperplasia das células caliciformes, secreção de muco e infiltração 
por uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que liberam diversas 
citocinas associadas) 
Sintomas: dispneia, sibilância, tosse e muco. 
Os medicamentos usados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: 
• Relaxamento do músculo liso brônquico 
• Prevenção e tratamento da inflamação 
Fisiologia da contração do músculo liso das vias respiratória 
Simpático (adrenérgico)  broncodilatação 
Parassimpático (colinérgico)  broncoconstrição 
As células musculares lisas das vias respiratórias expressam: 
Receptores beta2-adrenérgico (em menor grau beta1)  são ativado pela epinefrina 
 broncodilatação 
Epinefrina exógena e salbutamol são agonistas beta2-adrenérgico, sendo o 
último mais seletivo. 
Receptores muscarínicos (subtipo M3) acetilcolina age nesses receptores  
broncoconstrição. Fisiologicamente isso mantem o tônus muscular liso. Agentes 
anticolinérgicos podem causar broncorrelaxamento (usados na DPOC; na asma é 
usado quando os beta2-seletivos são contraindicados). 
Os agentes antiiflamatórios, particularmente os corticoesteróides, constituem a base 
do tratamento farmacológico da asma 
Função imune nas vias respiratórias: 
Fisiologiacamente: os antígenos são ignorados pelas células Th e induzem apenas 
um baixo nível de IgG e uma resposta moderada das células Th1 (resposta celular – 
TCD8 e TCD4). 
Asma: predomina uma resposta exagerada das células Th2 (resposta humoral – 
anticorpos), gerando a inflamação e a hiper-responsividade brônquica 
Na asma, os linfócito TCD4, linfócitos B, mastócitos e os eosinófilos são as principais 
células inflamatórias 
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Não-atópicos  indivíduos normais  Th1 e IgG 
Atópicos  asmáticos  Th2 e IgE 
1º contanto do alérgeno IgE se liga aos mastócitos 2º contato do alérgeno  se 
liga a igE já ligada aos mastócitos  ocorre degranulação dos mastócitos  libeando 
mediadores inflamatórios pré-formados  histamina, fator de ativação das 
plaquetas, ác. Aracdônico – leucotrienos e prostaglandinas D2  broncoconstrição 
e inflamação das vias respiratórias 
Leucotrienos são alguns dos broncoconstritores mais potentes conhecido e 
constituem mediadores importantes da inflamação nas vias respiratória. Os cisteinil 
leucotrienos ligam=se a receptores CysLT1 expressos nas células musculares 
lisasdas vias respiratórias, resultando em broncoconstrição e edema das vias 
respiratórias. A Via dos leucotrienos pode ser inibida pelo inibidor da 5-lipoxigenase 
(enzima que converte a fosfolipase A2 em leucotrieno) – ZILEUTON – ou pelos 
antagonistas do receptor CysLT1 – MONTELUCASTE e o ZAFIRLUCASTE. 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
Metilxantinas podem atuar das duas formas 
Agentes de alívio 
(broncodilatadores)
anticolinérgicos:
- ATROPINA
- IPATRÓPIO
- TIATRÓPIO
agonistas Beta2-adrenérgicos:
EPINEFRINA; 
ISOPROTERENOL; 
TERBUTALINA, SLABUTAMOL, 
PIRBUTEROL E BITOLTEROL; 
FORMOTEROL E SALMETAROL
Metilxantinas: teofilina e 
aminofilina
Agentes de controle 
(anti-inflamatório)
corticoesteroides: 
BECLOMETASONA, 
TRIANCINOLONA, 
FLUTICASONA, BUDESONIDA, 
FLUNISOLIDA, MOMETASONA 
E CICLESONIDA 
modificadores da via dos 
leucotrienos: 
ZILEUTON
MONTELUCASTE, 
ZAFIRLUCASTE e o 
PRANLUCASTE.
anticorpo anti-IgE:
OMALIZUMAB
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BRONCODILATADORES 
ANTICOLINÉRGICOS 
✓ Fármacos: ATROPINA INALADA, BROMETO DE IPATRÓPIO E TIOTRÓPIO 
✓ Atropina inalada  altamente absorvida pelo epitélio respiratório. produz 
muitos efeitos anticolinérgicos sistêmicos, incluindo taquicardia, náusea, 
boca seca, obstipação e retenção urinária. 
✓ Brometo de ipatrópio inalado  usado quando não se pode usar os beta-
adrenérgicos. Derivado da atropina, sendo menos absorvida pelo epitélio 
respiratório que essa, dessa maneira os efeitos adversos sistêmicos da 
atropina são minimizados. Entretanto, o ipatrópio inalado pode causar boca 
seca e desconforto gastrintestinal através de sua deposição na boca e 
absorção oral inadvertida 
✓ Tiotrópio  tem ação longa. Usado no tratamento de DPOC. São sofre 
absorção sistêmica com sua inalação, dessa forma produz poucos efeitos 
sistêmicos. Tem duração de ação longa. 
Atropina, ipatrópio e o tiotrópio são antagonistas competitivos de receptores 
muscarínicos de acetilcolina, nesse caso M3. 
Ipatrópio e tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos receptores 
M3, resultando em broncorrelaxamento e diminuição da secreção de muco. 
AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS 
A estimulação Beta2-adrenérgica do músc. Liso das vias resp. leva ao relaxamento. 
✓ Fármacos: 
▪ De ação curta (4-6h): FENOTEROL, SALBUTAMOL E TERBUTALINA 
▪ De ação prolongada (12h): FERMOTEROL E SALMETAROL 
▪ Ultralonga duração (24h): INDACATEROL 
✓ Epinefrina (adrenalina): agonista não seletivo, se liga aos receptores alfa 
(vasoconstrição periférica), beta1 (estimulação cardíaca – taquicardia, 
palpitações e, potencialmente, arritmias) e beta 2 (broncodilatação). 
✓ Isoproterenol: agonista seletivo; estimula b1 e b2; utilizado na forma inalada. 
✓ Terbutalina, salbutamol, pirbuterol e bitolterol: ligam-se aos receptores B2-
adrenérgicos com muita intensidade, reduzindo o risco de efeitos cardíaco. 
Todavia em altas doses, principalmente por via ora, podem promover estímulo 
cardíaco. Ademais existem receptores beta2-adrenérgicos no músculo 
esquelético,portanto a ativação desses receptores pode resultar em tremor. 
Os agonistas beta2-adrenérgicos apresentam, em sua maioria, um rápido início 
de ação (15 a 30 minutos), efeito máximo aos 30 a 60 minutos e duração de 
ação de aproximadamente 4 a 6 horas. Essas características torna-os bons 
candidatos para o alívio da asma durante crises agudas. Não sendo indicados 
para o controle da asma noturna e prevenção de crises. 
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✓ Formoterol e Salmetarol: São agonistas bet2-adrenérgico de ação longa 
(LABA) – duração de ação de 12-24h, tornando-os bons candidatos para 
a prevenção de broncoconstrição. Por não tratarem a inflamação 
subjacente, podem ser perigosos se forem utilizados como monoterapia. 
Salmetarol tem inicio de ação lento e não deve ser usado em crises. 
Formoterol tem inicio de ação rápido, podendo ser usado como inalador 
de recuperação. 
 
METILXANTINAS: 
✓ Fármacos: Teofilina e aminofilina 
✓ Efeito broncodilatador: inibição das fosfosieterases III e IV 
✓ Efeito imunomodulador e anti-inflamatório: inibição de fosfodiesterases nas 
células inflamatória, especificamente a fosfotdiesterase tipo IV nos linfócitos T; 
podendo atuar no controle da asma crônica 
✓ Efeitos adversos: arritmias cardíacas, náusea e vômitos (tb por inibição de 
fosfodiesterases). 
✓ A teofilina e a cafeína: possuem estruturas semelhantes; dessa forma, a teofilina 
pode exercer o papel de antagonista do receptor de adenosina da mesma forma 
que a cafeína. Os receptores de adenosina estão presentes no músc. Liso e nos 
mastócitos – é possível que o antagonismo desses receptores possa ser útil na 
prevenção da broncocontrição e da inflamação. Aqueles que são apenas 
antagonista da adenosina não tem efeito broncoconstritor efetivo, a inibição das 
fosfodiesterases é a mais responsável por esse efeito. O antagonismo dos 
receptores de adenosina é responsável pelos efeitos secundário da teofilina – 
aumento da ventilação durante a hipóxia, maior resistência dos músculos 
diafragmático e diminuição da liberação de mastócitos estimulada pela 
adenosina.✓ Efeitos adversos: são numerosos, uma vez que as metilxantinas não são seletiva 
e possuem múltiplos mecanismos de ação. Em doses supraterapêuticas produz 
náusea, diarreia, vômitos, cefaleia, irritabilidade e insônia; em doses ainda mais 
altas podem ocorrer convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão 
cerebral, hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. 
Utilizada quando os agonistas beta-adrenérgicos e os corticoesteroides não 
podem ser usados. 
✓ Está sujeito a interações medicamentosas com inibidores do citocromo p450, 
como a cimetidina e os antifúngicos azólicos. 
AGENTES ANTIIFLAMATÓRIOS 
CORTICOESTERÓIDES 
✓ Fármacos: beclometasona, triancinolona, fluticasona, budesonida, 
flunisolida, mometasona e ciclesonida 
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✓ Corticoesteróides inalados são o principal tratamento preventivo para todos 
os tipos de asma, exceto a forma mais leve. Produzem concentrações locais 
mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma dose equivalente 
dos corticoesteróides de administração sistêmica, pode-se administrar uma 
dose total mais baixa, reduzindo a probabilidade de efeitos sistêmicos. 
✓ Alteram a transcrição de muitos genes: aumentam a transcrição de genes que 
codificam o receptor bet2-adrenérgico e diversas proteínas anti-inflamatórias. 
Diminuem a transcrição de genes que codificam numerosas proteínas 
inflamatórias, como a IL-4 (induz IgE pelas células B) e IL- 5 (recruta 
eosinófilos), diminuindo a resp. inflamatória da asma. Induzem a apoptose 
dos eosinófilos e dos linfócitos Th2. 
✓ Diminuem o número de células inflamatórias, a lesão no epitélio resp., 
reduzem a permeabilidade vascular desfazendo o edema, ao reduzir a 
inflamação diminuem a característica de hiper-responsividade. 
✓ São apenas supressores não curam a asma. 
✓ Não revertem os casos de remodelagem. 
✓ Devem ser administradas pela manhã 
✓ Efeitos adversos: devido a dose altas e uso prolongado osteopenia e 
osteoporose. 
MODIFICADORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS 
✓ Fármacos: ZILEUTON, MONTELUCASTE, ZAFIRLUCASTE E PRANLUCASTE 
✓ Asma não completamente controlada com doses médias de 
corticoesteroides 
✓ Asma complicada por rinite alérgica, induzida por exercício e doença 
respiratória exacerbada por AAS 
✓ Inibição da enzima 5-lipoxigenase  ZILEUTON 
✓ Inibição dos receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1)  
MONTELUCASTE, ZAFIRLUCASTE e o PRANLUCASTE. 
✓ Clinicamente produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da 
função pulmonarem condições basais 
✓ Reduzem a frequência de exarcebações e melhoram o controle da asma. 
✓ Efeito limitado quando comparado aos corticoesteróides 
✓ Maioria das formulações são orais  podendo ser usado para rinite 
alérgica. No entanto, há maior probabilidade de efeitos adversos sistêmicos. 
✓ São bem tolerados e exercem poucos efeitos extrapulomonares 
✓ Zileuton tem uma incidência de 4% de hapatotoxicidade 
✓ Efeitos adversos: Dispepsia, diarreia, cefaleia e síndrome de Churg- Strauss 
✓ A síndrome de Churg-Strauss é uma vasculite granulomatosa grave que 
acomete as pequenas artérias e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, 
baço e pele. 
ANTICORPO ANTI-IgE MONOCLONAL HUMANIZADO 
✓ Fármacos: OMAZILUMAB 
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✓ Anticorpo monoclonal murinho humanizado 
✓ Diminui a quantidade de IgE circulante e impede sua fixação aos mastócitos. 
✓ Afeta a resposta asmática tanto na fase inicial quanto na fase tardia ao 
estímulo de um alérgeno inalado 
✓ Administrado por via parenteral 
 
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS INALADOS 
• Inaladores dosimetrados 
• Inaladores de pó-seco 
• Nebulizadores 
MANEJO CLÍNICO DA ASMA 
Asma intermitente leve, sem comprometimento da função pulmonar, sintomas 
duas vezes ou menos por semanas e que acorda à noite nãos mais que duas vezes 
no mês  agonistas beta inalados. 
Asma com sintomas mais frequentes ou graves ou comprometimento da função 
pulmonar  terapia preventiva regular com corticoesteróides inalados. Ademais, 
agonistas beta de ação longa ou agentes modificadores de leucotrienos podem ser 
associados.