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Adrenégicos Farmacologia Alunos: Breno de Melo, Eduardo Robson, Antônio Murillo, Nildson Medeiros Djulian Ribeiro Introdução 1896 – Oliver & Schafer – extrato de glândula adrenal - PA 1913 - Isolamento da Adrenalina por Dale Vasoconstrição x Vasodilatação 1948 –Ahlquist - diferentes classes de receptores α e β Estudos posteriores => descobertas dos subtipos α 1, α 2 e β 1, β 2 e β 3 Estudos mais recentes: descoberta α 1 A, α 1 B, α 1 D, α 2 A e α 2 B Introdução São resposta às situações de Stress Atuam direta ou indiretamente para ativar adrenoceptores pré-junctional e pós-juncional afim de mimetizar os efeitos de catecolaminas endógenas As suas ações podem, geralmente, ser prevista a partir do tipo e localização dos receptores com os quais elas interagem Algumas drogas apresentam apenas parte dos efeitos farmacofisiológicos! Conceito: “São fármacos que produzem efeitos similares as respostas dos estímulos de nervos adrenérgicos” Usos: ALFA 1 – Vapressores, descongestionantes nasais e oftálmicos, midriáticos ALFA – estimulante do SNC BETA 1 – Anorexígeno, antiarrítmicos BETA 2 – brocodilatadores e vasodilatadores periféricos Introdução Principais Catecolaminas Principais Catecolaminas ISOPRENALINA Mecanismos Moleculares da Ação Adrenérgicos de ação direta 1. Agonista alfa-adrenérgicos 2. Agonista beta-adrenérgicos Adrenérgicos de ação indireta Adrenérgicos de ação mista Inibidores da MAO Classificação: Ordem de Potência dos Agonistas Receptores Alfa-adrenérgicos ADRENALINA ≥ NORADRENALINA >>>> ISOPROTERENOL Receptores Beta-adrenérgicos ISOPROTERENOL >ADRENALINA ≥ NORADRENALINA Efeitos da Ativação de Receptores Adrenérgicos Efeitos da Ativação de Receptores Adrenérgicos Receptores α-Adrenérgicos α 1 A Coração, fígado, próstata, pulmões, vasos Contração do músculo liso incluindo artérias e veias α 1 B Coração, rins, baço, pulmões Subtipo mais abundante no coração α 1 D Plaquetas, hipocampo, aorta e coronárias Vasoconstrição da Aorta e Coronárias Receptores α-Adrenérgicos α 2 A Plaquetas, cordão espinhal, neurônios simpáticos e gânglios autônomos Antinocepção, hipotensão, sedação e hipotermia induzidas α 2 B Fígado, rins e vasos Vasoconstriçãoinduzida α 2 C Adrenal e córtex cerebral Modulação da neurotransmissão da dopamina e receptor inibitório na adrenal Receptores β-Adrenérgicos β 1 Coração, rins e adipócitos Efeitos Cronotrópicos e inotrópicos + Secr de Renina β 2 Musc Lisos e hepatócitos Relaxamento β 3 Tecido adiposo Efeitos metabólicos Seletividade de receptores Seletividade quanto aos tipos de adrenoceptores Seletividade / especificidade Regulação de receptores Número, função, resposta: Catecolamina Hormônios e fármacos Idade Estados móbidos Regulação de receptores Dessensibilização = tolerância, refratariedade, taquifilaxia Lenta- transcrição ou translação ao nível da proteína receptora ou migração para superfície celular Rápida – modificação covalente do receptor (fosforilação) Regulação de receptores Tipos de dessensibilização: Homóloga – receptor exposto Heteróloga – exposto + não ativados Polimorfismo de adrenoceptores Polimorfismos genéticos são relativamente comuns em subtipos de receptores em humanos Em AA críticos tem importância farmacológica Haplótipos: susceptibilidade a doenças cardíacas Propensão a dessensibilização Altera resposta a fármacos (asma) Transportador de norepinefrina (NET) Coração – 90% por NET Outros sítios – 60% por NET Restante da NE: Do espaço extrassináptico para corrente sanguínea Do espaço para células extraneurais Será metabolizada pela N-metiltransferase NET NET bombeia a norepinefrina de volta ao citoplasma do neurônio Na célula a norepinefrina pode: Entrar em vesículas Ser metabolizada pela MAO em di- hidroxifenilglicol(DHPG) Outros transportadores Transportador de dopamina – DAT Transportador de serotonina – SERT Entre outros o Obs: NET-DAT Psicoestimulante Ex: cocaína Dificulta o sítio primário de remoção da norepinefrina Alguns fármacos Tentam reverter a direção do transporte Ex: anfetamina Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos Estrutura química determina: Afinidade Propriedades farmacocinéticas Biodisponibilidade Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos A adição de OH nas posições 3 e/ou 4 do anel gera as catecolaminas Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos Substituição no anel benzênico Grupos OH relacionados a potência Predominância em receptor alfa Inativadas por catecol-O-metiltranferase (COMT) presente no fígado e intestino Ausência de OH- tempo prolongado aumenta a distribuição no SNC. Ex: anfetamina Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos Substituição no grupo amina: Tende a interagir mais com receptor beta O aumento do tamanho do substituto tende a aumentar a ativação do receptor beta. Diminui a atividade em receptor alfa Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos Substituição no C alfa: Bloqueia a oxidação pela MOA Prolonga a ação dos que não são catecolaminas Ação indireta- depende de estoque de catecolaminas(norepinefrina) Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos Substituição no C beta: Ação direta (exceção dopamina) Facilita ação de adrenoceptores Melhora o armazenamento de aminas em vesiculas neurais Química medicinal dos fármacos simpatomiméticos No coração Agonistas beta-1-Receptores aumentar a taxa (efeito cronotrópico) e força (efeito inotrópico) da contração do miocárdio e aumenta a velocidade de condução através do nódulo AV Agonistas beta-2-Receptores causam relaxamento do músculo liso vascular, que pode invocar um aumento reflexo da frequência cardíaca. Ações Farmacofisiológicas No coração Agonistas alfa-1-receptores aumento da resistência periférica e retorno venoso Agonistas alfa-2-receptores reduzem a pressão arterial Ações Farmacofisiológicas Ações Farmacofisiológicas No olho Alfa-receptores agonistas contraem o músculo radial da íris e dilatam a pupila (midríase). Estes fármacos também aumentam a drenagem do humor aquoso do olho. Beta-receptores antagonistas diminuem a produção de humor aquoso. Ações Farmacofisiológicas No SR Relaxamento do músculo liso brônquico e diminuição da resistência das vias aéreas por beta 2 agonistas Trato GI Alfa e Beta receptores agonistas relaxam o músculo liso do trato GI Receptores beta estão localizados diretamente no músculo liso Contração do esfíncter Ações Farmacofisiológicas Metabolismo Beta-receptores agonistas aumentam a glicogenólise no fígado e nos músculos esqueléticos e aumentam a lipólise nas adipócitos Aumento do metabolismo calorigênico Aumento do consumo de O2 Ações Farmacofisiológicas A ativação de adrenoceptores também promovem a maior liberação de RENINA Ações Farmacofisiológicas Usos Terapêuticos No coração Tratamento da Hipotensão Aguda Tratamento da Hipotensão Ortostática Crônica, através do aumento da resistência periférica A dobutamina é utilizado para tratar a ICC e choque cardiogênico Focar na REPERFUSÃO Usos Terapêuticos No coração (!) O uso de agentes simpaticomiméticos na maioriadas formas de choque é controverso e deve ser evitada A adrenalina é usada para reverter a hipotensão e angioedema associado a choque anafilático. No coração Fenoldopam (corlopam) é usado para tratar a hipertensão arterial severa Isoproterenol e adrenalina têm sido utilizados para o tratamento de emergência temporária de parada cardíaca e bloqueio cardíaco Automaticidade Freq. Ventricular AUMENTAM Condução AV. Usos Terapêuticos redistribuir o fluxo para coronárias e cérebro No coração A epinefrina é usado em combinação com anestésicos locais para reduzir o fluxo de sangue, o que prolonga a ação uso de doses mais baixas (Menor chance de toxicidade) Usos Terapêuticos No coração (!) Fenilefrina e norepinefrina também têm sido utilizados. (!) Efeitos sistêmicos podem ocorrer, mas são mínimos (!) Não recomendado para extremidades Usos Terapêuticos No SR A epinefrina também é utilizada no gerenciamento de broncoespasmo agudo Terapia da asma brônquica (SALBUTAMOL) Metaproterenol, terbutalina, albuterol e bitolterol (agonistas do adrenoceptor-b2) são as preferidas para o tratamento de asma Usos Terapêuticos No SR Descongestionantes (Fenilefrina) são utilizados para o alívio sintomático da rinite alérgica. diminuição do volume da mucosa (!) O uso a longo prazo pode resultar em com o desenvolvimento de rinite crônica e congestionamento. Usos Terapêuticos VENDA S/ PRESCRIÇÃO No olho Fenilefrina é usada para hiperemia alérgica e coceira da conjuntiva. Além de facilita o exame da retina (EFEITO MIDRIÁTICO) Agonistas alfa-2-receptores são usados para tratamento da pressão intra-ocular (DRENAGEM DO HUMOR AQUOSO) Tratamento da Glaucoma Usos Terapêuticos No SNC Tratamento de narcolepsia e TDAH EFEITO SUPRESSOR DE APETITE Atua centralmente, por via intravenosa como um sedativo em pacientes internados em tratamento intensivo Usos Terapêuticos Outros usos incluem suprimir o parto prematuro através do relaxamento do útero (Eficácia controversa) Há ainda a clonidina, em estudos para diminuir os efeitos da abstinência de álcool e cigarro; além das ondas de calores da menopausa Usos Terapêuticos Efeitos Indesejáveis e Toxicidade Sobredosagem pode resultar na hipertensão grave, com possível hemorragia cerebral, edema pulmonar e arritmias cardíacas Efeitos mais leves incluem dor de cabeça, tontura e tremor Carga de trabalho cardíaco aumentado pode resultar em angina ou infarto do miocárdio em pacientes com insuficiência coronariana Efeitos indesejáveis e toxicidade A suspensão abrupta de um agonista alfa -2- adrenérgico pode causar sintomas de abstinência, que incluem dor de cabeça, taquicardia e um aumento rebote da pressão arterial. Abuso de drogas (anfetaminas) Interações medicamentosas Efeitos Indesejáveis e Toxicidade Efeitos indesejáveis e toxicidade Antidepressivos tricíclicos bloqueiam a recaptação de catecolaminas e podem potencializar os efeitos da noradrenalina e adrenalina. Arritmias ventriculares Efeitos Indesejáveis e Toxicidade Outros fármacos que afetam a transmissão noradrenérgica Caso Clínico Homem, 68, não hipertenso, queixa-se de leveza na cabeça ao se levantar, que piora após refeições e em ambientes quentes. Desmaia várias vezes, mas recobra a consciência logo após a queda Após conversa, percebe-se um piora discreta da constipação e diminuição da sudorese. PA em posição ortostática de 106/55 mmHg, com PA em decúbito dorsal de 167/84 mmHg Caso Clínico Exame físico não percebeu-se alterações, a não ser um aumento compensador inadequado da frequência cardíaca (84 para 88bpm), considerando-se o grau de hipotensão ortostática Exames laboratoriais não percebeu-se alterações também, exceto a norepinefrina plasmática baixa (98pg/mL). [Valor Normal entre 250 a 400 pg/mL] Foi feito o diagnóstico de Insuficiência autonômica pura baseado na queda da PA sem compensador adequado [Distúrbio neurodegenerativo que afeta seletivamente fibras autonômicas periféricas] Caso Clínico Pergunta-se: Que precauções este paciente deve tomar ao usar fármacos simpatomiméticos ? Ele pode usá-los ? Caso Clínico DISCUSSÃO A pressão sanguínea dos pacientes depende muito de quanto o tônus simpático residual eles têm, daí a piora sintomática da hipotensão ortostática que ocorreu quando esse paciente recebe bloqueador alfa. Caso Clínico DISCUSSÃO De modo inverso, esses pacientes são hipersensíveis aos efeitos pressores de alfa-agonistas. Neles, medicações desse tipo aumentam significativamente em doses com nenhum efeito em indivíduos normais e pode ser usado para tratar sua hipotensão ortostática. Deve ser observada cautela, porém, nesse uso (inclusive agentes vendidos sem prescrição)
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