Cap.19 Síntese e Reações dos Compostos beta Dicarbonílicos

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capíturo l9
Síntese e Reações dos Compostos
B-Dicarboníl icos: Mais Química dos
Anions Enolato
lm postores
Há muitos papéis impor-tantes para os impostores químicos. Na bioquímica, as moléculas que se mascaram de
compostos naturais causam, muitas vezes, efeitos profundos, bloqueando um sítio receptor ou alterando a função
de uma enzima. Um exemplo é o 5-fluorouracila (mostrado acima), uma droga anticâncer usada clinicamente,
que se mascara de uracila, um metabólito natural necessário para a síntese do DNA. A enzima sintase timidi-
Lato confunde o 5-fluorouracila com o uracila e age como se ele fosse um substrato natural. Uma vez a enzima
infiltrada, o impostor desvia o mecanismo normal e deixa a sintase timidilato irreversivelmente danificada, de
tal modo que a síntese do DNA é inibida. Mais tarde, quando formos considerar os aspectos deste processo em
"A Química de... Um Substrato da Enzima do Suicídio", iremos observar que a inibição baseada no mecanis-
mo da sintase timidilato envolve uma adição conjugada (igual à adição de Michael, Seções 17.98 e 19'9), à
reação de um enolato com um imino (igual à reação de Mannich, Seção 19.10) e uma reação de eliminação do
tipo E2, que é bloqueada pela presença de um átomo de flúor'
Os impostores químicos também são úteis como os chamados equivalentes sintéticos. Um equivalente sinté-
tico é um reagente cuja estrutura, quando incorporada a um produto, parece ter vindo de um tipo de precursor,
quando na verdade ele tem uma origem estrutural diferente. Dois exemplos de equivalentes sintéticos um pouco
velados são os ânions do acetoacetato de etila e o malonato de dietila, os equivalentes sintéticos dos nucleófilos
enolato das cetonas e o ácido acético, respectivamente. As enaminas são um outro tipo de equivalente sintéti-
co. As enaminas são aminas de alquenila, que também se manifestam nas reações como se fossem enolatos.
Enffetanto, outros equivalentes sintéticos fazem a intriga crescer, ao fomecet umpolung ou"polaridade reversa".
Carbânions dos ditioacetais são exemplos dos equivalentes sintéticos usados patao umpolang. Um carbânion
ditioacetal fornece o disfarce químico para o átomo de carbono carbonílico nucleofílico (em vez de eletrofflico).
Iremos desvendar os disfarces de todos esses equivalentes sintéticos neste capítulo, observando ao mesmo
tempo como o impostor químico S-fluorouracila inibe a sintase timidilato.
19.1 Introdução
t9,2 A Condensação de Claisen: A Síntese dos
B-Cetoésteres ,
19.3 A Síntese com Ester Acetoacético: Uma Síntese das Metil
Cetonas (Acetonas Substituídas)
19.4 A Síntese com Ester Malônico: Sínteses dos Acidos
Acéticos Substituídos
19.5 Mais Reações de Compostos com Hidrogênio Ativo
19.6 Alquilação Direta dos Ésteres e das Nitrilas
19.7 Alquilação dos l,3-Ditianos
19.8 Condensação de Knoevenagel
19.9 Adições de Michael
19.10 Reação de Mannich
19.11 Síntese das Enaminas: Reações de Enamina de Stork
19.12 Barbituratos
síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato L43
19. I lNrnoDuçÃo
os compostos que possuem dois grupos carbonila;'separados por um átomo de carbono in-
termediáriã, são ciramados de compost-os B'dicarbonílicos, e estes compostos são reagentes
altamente versáteis puiu u tint"te oigânica. Iremos explorar, neste capítulo, alguns dos méto-
dos para a preparação Je compostosãe B-dicarbonílicos e algumas de suas reações importan-
tes.
oo
--ü-l-ü-o*'pl"
oo
Ro-A-J-ü-o*pl
o sistema p-dicarbonila um B-cetoéster (seção 19.2) um éster malônico (seção 19'4)
O mais importante paÍa aquímica dos compostos B--dicarhonílicos é a acidez dos prótons
localizados no carbono entre os dois grupos Élcarbonila' o pKa para tal próton está na faixa
de 9-11, acídico suficiente para ser faúmènte removido por uma base alcóxido para formar 
um
enolato.
oooo
ï | ì Í oR l l I l l --
-ò-ç-c- --=-+ -c-Ç_ c- + HoR
H F-PK' = 9- l l
Logo no início do capítulo iremos ver como aacídezdesses prótons pelmlte a síntese dos compostos
B-ãi.-ú"rnicos, atiavés de reações chamadas de síntese de Claisen 
(Seção 19'2)'
\-, ll
r t l
I l l ( l ) NaoR, R'-c-oR
H-C-C-OR -;. :- ;- + HOR
Mais adiante no capítulo, iremos estudar a síntese do éster acetoacético (Seção 19'3) e a síntese do
éster malônico (Seção 19.4). Essas sínteses envolvem reações de alquilação e a acilação de enolatos
dos compostos B-dicarbonílicos.
ooi l r l lt ' ' *= 
"= , , c-è-c-c-ontou âcrEçao, I
R
oo
l l l l l
_C_C-C_
Bl"
síntese de éster acetoacético G = CH:
síntese de éster malônico G = RO
Química semelhante é a base de sínteses que usam uma variedade de outras reações 
úteis (Seção 19'5)'
iìcluindo a condensação de Knoevenagel (Seção 19'8)'
uma outra característica que sempre aparece nas sínteses que estudamos aqui é a descarboxilação
de um ácido B-cetoácido:
oo
l l l l l
R,_C_C-C-OR
I
H
H.o*(2)
o
tl
I
H
oooo
I f [ ^^ (r) NaoR, 
"- [ - l -È-o*G-C_C-C_OR'I
H
o o l - o"-q I ç,
l l I l l I r r I l_*._J_ò-"+co2c-c-ç -c-oH j15 I .-ò-.-.-co,À t / \1 À
(Seção 18.11)
Na Seção 18.11 havíamos estudado que essas descarboxilações ocorrem sob condições brandas
e é esta facilidade de descarboxilação que torna úteis muitãs das sínteses deste capítulo' 
Se G'
na reação acima, é um grupo de metila, temos uma síntese de acetonas substituídas 
(metil ceto'
nas). Se G, na reação ;;ü", é o grupo hidroxila de um ácido carboxílico (que seria um grupo
alcoxila de um éster uni"r ãã"iaí Oá niatOUt"), teremos uma síntese de dcido acético substitu-
ído.
l4 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
| 9.2 A CoNoensAçÃo DE CLAISEN: A SÍNrese oos
B-CetoÉsrEREs
euando o acetato de etila reage com o etóxido de sódio, ele sofre uma reação de condensação
Depois da.acidificação, o produto é um B-cetoéster, acetoacetato de etila (normalmente chamado de
éster acetoacético\.
+ c2H5oH
Éster (removido
sódio-acetoacético por destlla@o)
I scr
v
oo
i l i l
cH3ccH2coc2Hs
Acetoacetato de etila
(éster acetoacético)
Q60/o)
Condensações deste tipo ocorrem com muitos outros ésteres e são normalmente conhecidas coÍncì
condensaçõei de Claisen Assim como a condensação aldólica (Seção I7 .4), as condensações de Clai-
sen envolv-em um carbono a de uma molécula e o grupo carbonila de uma outra molécula. O pentanoato
de etila, por exemplo, reage com o etóxido de sódio para fornecer um B-cetoéster que se segue:
o
l l Nuocrucn..
2 CH3CH2CH2CH2COC2H5 ----#
Pentanoato de etila
Na*
oo
l l=l l
cH3cH2cH2cH2c -c - coc2H5
I
+ c2H5oH
CH,
t -
CH,
t -
CH,
Icn,cornü
oo
l l l l
cH3cH2cH2cH2c-cH- coc2H5
ÇH,
ÇH."
I
CH,
(77%)
Se observarmos estes exemplos com atenção, poderemos verificar que, de maneiÍa geral, ambai
as reações envolvem uma çondensação, na qual um éster perde um halogênio d e o outro perde um
íon etóxido; isto é,
oo
ll .-- -- -- . ll - ^ (1) Naoc,H. 
-R - C H2C-_O_ 
_Çz!li __+_ _s.t- c Hc - oc2H5 (,) Hp' - >
n
(R também pode ser H) 
ï 3
R-CH2C-CHCOC2H5 + c2HsoH
I
R
Um P-cetoéster
kemos entender como isto acontece se examinarmos o mecanismo da reação.
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonflicos: Mais Química dos Ânions Enolato 1,45
A primeira etapa de uma condensação de Claisen se parece com aquela de uma adição aldólica. O
ânion etóxido abstrai um próton a de um éster. Apesar de os prótons a de um éster não serem tão
ácidos como os dos aldeídos e as cetonas, o ânion enolato que se forma é estabilizado pela ressonân-
cia de modo semelhante.
o ;9'
"1, 
-e l lEtapa I BCH-COC,H. +;OC2H{ 5-- RCH ACOC2H5 + C2H{OH' 7,1 ' 'r/ 
"J'1H <....-_-___---- |
Y
' ,ô,
RCH:COC,H,
Na segunda etapa, o ânion enolato alacao átomo de carbono carbonflico de uma segunda molécu-
la do éster. É neste ponto que acondensação de Claisen e a adição aldólicadíferem entre si, e diferem
de modo compreensível. No ataque nucleofflico aldólico, areaçãolevaà adiçõo; na condensação de
Claisen a reação leva à adição-eliminação.
'o-. to'
/5 
--- +>,""-[o",". oEtapa2 RCHzC\<.- 
| --
OC2H{ R
t ô,r 'o '
l< ll
RCH2C-CH-COC2H5
lo l
crH.Q' R
ìlI'
ro. ro.
l l l l
RCHrC-CH-COC2H5
- l
R
+ -,ticruu
Apesar de os produtos desta segunda etapa serem um B-cetoéster e íon etóxido, o equilíbrio global,
até este ponto, tem sido desfavorável. Muito pouco produto se formaria se esta fosse a última etapa
na reação.
A etapa final da condensação de Claisen é uma reação de ácido-base que ocorre entre o íon etóxi-
do e o B-cetoéster. A posição de equilíbrio para esta etapa é favorável e podemos torrui-lo até mais
favordvel, destilando o etanol da mistura da reação à medida que se forma.
Etapa 3
z^..
oHo\
l l lo, l l \ .
RcH2ò-c:cocrH, + ì9crH, F+
- l
R
B-Cetoéster Íon etóxido
(ácido mais forte) (base mais forte)
tor ro.
l l - l l
RCH2C-Ç-COC2H5 + C2H5OH
R
Ânion de B-cetoéster Etanol
(base mais fraca) (ácido mais fraco)
B-Cetoésteres são ticidos mais fortes do que o etanol. Eles reagem com o íon etóxido quase quan-
titativamente para produzir etanol e ânions de B-cetoésteres. (Esta é areaçáo que puxa o equilíbrio
para a direita.) B-Cetoésteres são muito mais ácidos que os ésteres comuns, pois seus ânions enolatos
iao mais estabilizados pela ressonância. Sua carga negativaé deslocalizada em dois grupos carboni-
la:
146 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
:O3-
I
I
RCH2 - C -i- C - COC2H5 <.-+ RCH2 - C - C - COC2H5 <+ RCH2 - C - C : COCTH,
l t , '
RCH2-C:ôC-:COCzHs
R
Híbrido de ressonância
Depois de as etapas 1-3 de uma condensação de Claisen terem ocorrido, adicionamos um ácido à
mistura da reação. Esta adição provoca uma protonação rápida do ânion e produz o B-cetoéster corn€,
uma mistura de equilíbrio de suas formas cetônica e enólica.
õ'ooo
r i r l l l l
Etapa 4 RCHr-ë:b:ëocru, 
*o*h RCHr-c-cH -coc2H5
RR
Forma cetônica
^lIJ
oHo
t t l
RCH2-C:C-COC2H5
R
Forma enólica
Quando planejamos uma reação com um éster e um ânion alcóxido, é importante usar um alcóxi-
do que possui o mesmo grupo alquila, como o grupo alcóxila do éster. Isto serve para evitar a possi-
bilidade de transesterificação (que ocorre com alcóxidos pelo mesmo mecanismo como a hidrólise
do éster promovida por base, Seção 18.7B). Aparentemente, ésteres de etila e ésteres de metila são o*
reagentes de éster mais comuns nestes tipos de sínteses. Usamos, portanto, o etóxido de sódio quan-
do ésteres de etila são envolvidos, e o metóxido de sódio quando ésteres de metila são envolvidos
(Há ocasiões em que outras bases são escolhidas, mas isto será discutido mais adiante.)
Esteres que possuem apenas um hidrogênio a normalmente não sofrem a condensação de Clai-
sen. Um exemplo de um éster que não reage em uma condensação de Claisen normal é o 2-
metilpropanoato de etila.
Apenas um hidrogênio a -*-\ \o\
cr"àlocr,cH"
' | ' - Este éster não sofre uma
CH: condensação de Claisen'
2.Metilpropanoato de etila
A inspeção do mecanismo que acabÍÌmos de ver irá esclarecer o motivo disto. Um éster com apenÍr$
um hidrogênio o não terá um hidrogênio acídico quando aetapa 3 é alcançada, e a etapa 3 fornece c,
equilíbrio favorável que assegura o sucesso da reação. (Na Seção 19.24 iremos ver como os ésteres
com apenas um hidrogênio a podem ser convertidos em um B-cetoéster, através do uso de bases muito
fortes.)
(a) Escreva o mecanismo para todas as etapas da condensação de Claisen que ocolïem quando o
propanoato de etila reage com o íon etóxido. (b) Que produtos se formam quando a mistura da
reação é acidificada?
Quando o hexanodioato de dietila é aquecido com etóxido de sódio, a acidificação subseqüente d,a
mistura da reação fornece o 2-oxociclopentanocarboxilato de etila.
;Ot 'o'cll'no ll- 'õ'.- 
;o"
l<,-s(lJ
tot
tl
àoô-o
Problema l9. l >
Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais QuÍmica dos Ânions Enolato 147
? ? i?
cruroë(cH,.1,éoc"u. 1,1) Naoc,Hs 
- 
ftëocru,
- , (2)Eõ--) I I
""ï#;1ïïï:ïï,,ï5,'" i;3;li,,ïljËï?,ïf;
(74_8r%)
Esta reação' chamada condensação de Dieckman^1, 
i!1na condensação de claisen intramolecular. oátomo de carbono a e o grupo ésterpara u 
"ánã"nruçao procedem da mtcondensação de Dieckmann só é útit'pãa-a-ffiaração de anéis a" 
"in"ot*ïrïilÍiïiï;it 
getat, a
Ëmrdhrna lg.2>
o
/r-:\, ll
v-.o.,e
Benzoato de etila
(sem hidrogênio c)
oÌ Í -9a
+ CH,é.C.H. (r) Naoc2H. 
- 
,Zf-\ ll ll
- - -rv vL2,'s 121 s,6ì+ \!/_a. 
HròoCrH,
BenzoilacetaÍo de etila
(60%\
lJm Mecanismo pa?aa Reação
(a) Que produto você esper:a d:. 
-Íãi::i'3ïJ:'"ffi:**;::;n*líll d o pentanodioato áe aietira (grutarato de âietira)
19.2A Condensações de Ctaisen Cruzadas
condensações de claisen cruzadas (assim como as condensações atdólic^as cruzadas)são possí-veis quando um ésúer não p"rdúid;;;ffi", 
" 
e, pottanto,não consegue Ìormar um íon enolaro e;íïï:x?iiï:ï:ï,x;ffif#;?rfíffi ì"tiíi,õ;;;;ï";;ïá""ucomoaceraroã"ãtla
t,Y A-------..Áo__f o \ u,r,y
t ")è'{ *'ou, d íY."1 .}brt t-
o ânion eróxido remove ír â-r^- = 
bpt
um hidrogênio o o':ïffiï::ï:ïfffïïffi*ï'"
EIO.(O O
,u\Z-H o ìÍ 
"%\( Yl 
-, 
(\ê<" *\or, 
_t-J b', t_/ oEt
umânionetóxidoéexperido. 
"_ï::ffi:t:;;:ïil:.fiïïïl;:acídico
Este equilíbrio favorávãl nãrteia 
";ró.? 
-----------r,.- 
o)\ /' ,9 )"?., 
^ 
,o( )-< + HoËr------+ ( Ht_/ be, t_/ tr,
A adição de IICI protona o ânion rapidamente,
fornecendo o produto finai.
1.48 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
O fenilacetato de etila condensa com o carbonato de dietila para fornecer o fenilmalonato de dietfu
oo
l l l l
cH2ôoc2H5 + c2Hsoiocr", #r#4
o.
\ -*"" .
CH
C-OC"H.
/
o
Fenilacetato de etila Carbonato de dietila
(sem carbono a)
Fenihnalonato de dietila
(650/o\
Problema 19.3 >
Probfema lg.4>
Escreva os mecanismos que explicam os produtos que são firmados nas duas condensações de
Claisen cruzadas que acabamos de ilustrar.
Que produtos você espera obter de cada uma das seguintes condensações de Claisen cruzadas?
(a) propanoato de etla * oxararo de dietila iir"---ry5
(b) Acetato de etila * formato o..,itufiffI4b
Como havíamos aprendido anteriormente nesta seção, os ésteres que possuem apenas um hidn-
gênio a, não podem ser conveÍidos em B-cetoésteres pelo etóxido de sódio. Eles podem, contu&r.
ier convertidõs em B-cetoésteres por reações que usÍìm bases muito fortes. A base forte converte ü
éster em seu ânion enolato emrendimentos quase quantitativos. Isto nos permite acilar o ânion enolat'r.
tratando-o com um cloreto de acila ou um éster. Um exemplo dessa técnica, que utiliza uma ba-v
muito poderosa do trifenilmetaneto de sódio, é mostrado a seguir.
z<-----.----.r
HO \ o
lz l l N. \g"H!:+curô-Ëoc2H5+H:c1cuH,),
cHsc-c-oc2Hs- b,ru - l
CH, CH:@r-.1
ï ï " ,?
c-c-coc2H5 + ct-
CH:
2,2-dimetil-3-oxo-3-fenilpropanoato de etila
19.28 Acilação de Outros Carbânions
Os ânions enolatos que derivam das cetonas também reagem com os ésteres nas reações de subs-
tituição nucleofflica que se paÍecem com as condensações de Claisen. Nos primeiros exemplos a se-
guir, mesmo que seja possível obter dois ânions da reação da cetona com amida de sódio, o produtc
principal é derivado do carbânion primário. Os hidrogênios a primiírios são mais acídicos do que or
hidrogênios a secundários.
Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais euímica dos Ânions Enorato 149
OO
cH,ütcuryrcH, ff:+ Nu. -,cHré(cu,)rcH,
2-pentanona '': 
,p I
curlcnr;rc( |
oc,H. I
- '+
oo
l l r l
cH3(cH2)2CC H2c(CH2)2C Hl
416-Nonanodiona(76%)
9o
í\ Naoc,H.(r-__+(, Na'
OO ? ??
,,,.,".oË-éo..r. a-'-a(J-coc2Hsff'(,
(67%)
Problema 19.5 > Mostre como você pode sintetizar cada um dos seguintes compostos, usando como matéria-ffiésteres, cetonas, haletos de acila e assim por diante.
??
a'-....-a"'
o,(, (b)
co2c2Hs
oo-^ çH.(c) lX
ozj Yu,
c02c2H5
CH,
o
Problema | 9'ó > cetoésteres são capazes de sofrer reações de ciclização semelhantes à condensação de Dieckmann.Escreva um mecanismo que explique a formação do produto na ,e!u|nt" ,"uçao,
og
? ? 
-.'llt'- -,é.n,cH,crcurroëocrH,{*9U* L_l
2-Acetilciclopentanona
| 9.3 A síNrese coM Ésren AceroacÉrrco: uua sÍnrese oasMert Ceroxas (AceroNAs SuBsrtruíDAs)
Como havíamos visto (Seção 19.?), os prótons de metileno de acetoacetato de etila (éster acetoacético),
sa9.mai9 aci$cos que o próton de - OH dõ etanol, pois são localizados ente dois grupos de carbonila. Esta
acidez significa que podemos converter o acetoaceáto de etila em um ânion enolato altamente estabilizado,
usando o eóxido de sódio como- base. Depois, podemos executar uma reação de alquilação, hatando o ânion
enolato nucleofilico com um haleto de alqúa. Este processo é chamado de síntese com éster aceúoacético.EÉ de
nplos a
LO
sdo
tot to'
i l t l
cH3c-cH2-coc2Hs +
Éster acetoacético
,o. *u* ,o..
i l . . t |
crHro-Na+ F-) CH3Õ-CH-C-OC2H5 + c2H5oH
Eróxido 
- Ébte.
de sódio sodioacetoacético
l * -*Y
,o. to.
i l t l
CH3C-CH-C-OC2H5 + NaX
il
Éster monoalquilacetoacético
150 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
Como a alquilação na reação acima é uma reação SN2, os melhores rendimentos são obtidos do uso dil:
haletos de alquila primários (incluindo haletos úlicos e benzflicos primários) ou haletos de metila- Gi
rendimentos dos haletos secundiários não são tilo bons e os haletos terciiários só resultam em eliminaçà
O éster monoalquilacetoacético mostrado acima possui ainda um hidrogênio bastante acídic,;
podendo, se assim o desejarmos, executaÍ uma segunda alquilação. Como um éster monoalquilace-
toacético é um pouco menos acídico do que o éster acetoacético propriamente dito (por quê?), nu"
malmente, para a segunda alquilação, é melhor usar uma base mais forte que o íon etóxido. O uso,t
terc-butóxido de potássio é comum, pois é uma base mais forte do que o etóxido de sódio. O te.:-
butóxido de potássio, devido ao seu volume estérico, causará a transesterificação.
i l t l
cH3c-cH-c-oc2H5 + (cH3)3co-K+
I
R
Éster ?brc-butóxido
monoalquilacetoacético de potrássio
(cHJ3COH
l* '-*
Y
oR'o
i l t i l
cH3c-c-c-oc2H5 + Kx
I
R
Éster dialquilacetoacético
Para sintetizar uma metil cetona mono-substituída (acetona mono-substituída), realizamos ape-
nas uma alquilação. Depois hidrolisamos o éster monoalquilacetoacétiço, usando um sódio diluíú
ou hidróxido de potássio. A acidificação subseqüente da mistura dá um ácido alquilacetoacético: I
aquecendo este B-cetoácido, a 100' C, provoca a descarboxilação (Seção 18.11).
oooo
i l i l i l i l
cHró-çH-cocrH, r# cHrô-cH-c-o Na'
- lLaor l
RR
Hidrólise hísica do grupo de éster
ooo
i l i l t l
H.O' l l l l Cetor r l
'1 ' - > CH,C-CH-C-OH ËCH3C-CH2-R + CO2
R
Acidificação Descarboxilação do B-cetoácido
K+
oo
l l=l l
F+ CH3C_C_COC2H5 +
I
R
Um exemplo específico é a seguinte síntese da 2-heptanona.
oooo
ll ll í1) Nâoc.H./c^H.oH ll ll (r) NaoHd'údo
CH3C-CH2-COC2H5 
,r,, cr{Éi+frrF} CH3C-CH-COC2H5 Zt 
"p. 
-+
o
il
CH-C_OH
I
cH,
I
ÇH'
I
cH"
I
CH,
Acetoacetato de etila
(éster ac€toacético)
cH,
I
CH"
I
ÇH'I
CH,
Butilacetoacetato de etila
(69-72%\
o
il
cH3c-
o
I
rornr l l
-r- ' cHlc-cH'cH2cH2cH2cH3
_L(J.
2-Heptanona
(52-6lVo global do
acetoacetato de etila)
p,ümi
h. fuìi
lSr
ilbu,',
Nruü-
.lturs-
m.tu'
friql-
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 151
Se nosso objetivo é apteparação de uma acetona dissubstituída, executamos duas alquilações su-
cessivas, hidrolisamos o éster dialquilacetoacético produzido e depois descarboxilamo, t á"iOo
dialquilacetoacético. Um exemplo desse procedimento é a síntese ao :-Uutit-Z-treptanona.
oo
i l t l
cH,ëcH"ëo".t- 
(l) Naoc,H'/c,H,oH 
t
, . (2) CH,CHTCHTCHTBT'
(primeira alquilação)
oo
l l l l !1
CH,CCHCOC.H. . .) (CHi)rCoK/(CHì)ìCoH >
' I (2) cHrcH,CH,cH,Br
(ÇttJ, (segunda alquilação)
I
CH,
Butilacetoâcetato de etila
(69-720 )
ï",
? ,ï"),
cH3c-c-co2c2Hs
(ÏH')'
CH.
Dibutilacetoacetâto de etila
(77%)
r",
O (ÇHJ,
( l ) NaoH di luÍdo l l I ^^,^-
,r) Hpì----+ CHrC -C -CorH ---ff-----+
(hidrólise) (ïHr), (descarboxiiação)
CH,
o
tl
cH3c-ÏH(CHJ3CH3
(ïH,)3
CH.
3-Butil-2-heptanona
Apesardas duas alquilações, do exemplo que acabamos de dar, terem sido executadas com o mesmohaleto de alquila, poderíamos ter usado haletos de alquila diferentes, se nossa síntese assim o exigis-
se.
Como havíamos visto, o acetoacetato de etila é um reagente útil para a preparação de acetonas
substituídas (metil cetonas) do tipo mostrado aqui:
OR'
i l t
H3C-C-CH
I
R
o
é um equivatente sintético de ff,C - J -Cff,
Umaacetonâmonossubstiúuída Urnaacetonadissutrstituída
O açetoacetato de etila serve, portanto, como o equivalente sintético (Seção 8.17) do enolato da
acetona mostrado adiante. Mesmo sendo possível formar o enolato da acetona, o uso do acetoacetato
de etila como um equivalente sintético é muitas vezes mais conveniente, pois seus hidrogênios a sãobem mais ácidos (pK" 9- 11) do que aqueles da própria acetona (pK^ lg-tcD. Se quiséssJmos formar
este ânion diretamente, teríamos que usar uma base muito maiJ forte e outras õondições especiais(veja Seção 19.6).
o
il
H3C-C-CH2
I
R
oo
i l - t l
H3C-C-CH-C-OC2H5
Ânion de acetoacetato de etila
Probfema a9.7 > Ocasionalmente produtos secundários das alquilações de ésteres sódio-acetoacéticos são
compostos com a seguinte estrutura geral:
RO, 'O'
t t l
CH,C:CHCOC2H5
Explique como eles são formados.
Problema 19.8 >
Problema 19.9 >
Mostre como você iria usar a síntese çom éster acetoacético para preparar o que é pedido a seguir:(a) 2-pentanona, (b) 3-propil-2-hexanona e (c) 4-fenil-2-butanona.
A síntese com éster acetoacético fornece geralmente os melhores rendimentos quando os haletosprimários são usados na etapa da alquilação. Haletos secundários fornecem rendimentos meno-
res e haletos terciiírios, praticamente, não fornecem nenhum produto de alquilação. (a) Explique.
152 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Qúmica dos Ânions Enolato
(b) Que produtos você espera da reação do éster sódio-acetoacético e o brometo terc-butila? (c) O
bromobenzeno não pode ser usado com um agente de arilação em uma síntese com éster acetoacética
da maneira que acabamos de descrever. Por que não?
Problema 19. l0 > Como os produtos obtidos das condensações de Claisen são B-cetoésteres, a hidrólise subseqüente
e a descarboxilação desses produtos fornece um método geral para a síntese de çetonas. Mostre
como você iria empregar esta técnica em uma síntese de 4-heptanona.
A síntese com éster acetoacético pode também ser realizada usaÍrdo haloésteres e halocetonas. O
uso de um a-haloéster fornece uma síntese conveniente dos 7-cetoácidos:
Na*
ooooo
ll ll c.H.oNa ll .. ll s, '
cH3c-cH2-c-oc2H5 -) ' cH3c-cH-c-oc2H5'cH2c-oc2Hs >
oooo
l l l l { i} NaoH ll l lcH,ë-cH -ë-oc,H, #t5 cu,ë-cu-ë-oH +
cH2c-oc2Hs cH"c-oH
r r ' l l
oo
oo
l l l l
cH3c-cH2cH2-c-oH
Ácido 4-oxopentanóico
Problema 19. I | > Na síntese com cetoácido que acabamos de dar, o ácido dicarboxflico desçarboxila de um modo
específico; ele fornece
oo
i l l l
CH3CCH2CH2COH em vez de
Explique.
O uso de uma a-halocetona em uma síntese de ésteracetoacético fornece um método geral para pre-
parar 7-dicetonas:
Na*
oooo
ll = ll ll ll (r) NaoHd'údo
CH3C - CH -C - OC2H5 
"."rü.,," 
t CH3C -CH- C - OC2H5 CI) Hp;--+
ò ÇH,
c:o
R
oooo
i l i l i l t |
cH.Ò-cH-ë -on l5 cH.ô-cH,cttr-c-n
' | -Co,
CH, Uma 7'dicetona
c:o
R
oo
i l t l
cH3ccHcoH
CH,
I
I
II
lr
IiiÍ , {
i
i
i
i ,
i
Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais euímica dos Ânions Enolato 153
Froblema 19. l2 > Como você usaria a síntese de éster acetoacético para preparar o seguinte?
oo
2-\ ll ll( ( ) FCCH.CH.CCH
V 
"""2""2--" ì
Os ânions obtidos dos ésteres acetoacéticos sofrem acilação quando são tratados com cloretos de
acila ou aniidretos de ácido. Como esses agentes de acilação reagem com álcoois, as reações de aci-
lação não podem ser realizadas em etanol e devem ser preparadas em solventes apróticos como os
DMF ou DMSO (Seção 6.14C). (Se as reações fossem realizadas em etanol, usando etóxido de só-
dio, por exemplo, então o cloreto de acila seria convertido rapidamente em um éster de etila e o íon
etóxido seria neutralizado.) O hidreto de sódio pode ser usado pa.ra geraÍ o ânion enolato em um sol-
vente aprótico.
oo
i l t l
cH.-i -cH.-ô - oc,H, :#-::Ì
- 
' sorvenE aprouco(_Ht
Na*
oo
l l . l l
cH3-c-cH-c-oc2H5
o
tl
RCCI
(--*il cH3-c-
o
l l , l) NaoH diruídoH-C-OC"H.*:Ê
, , (2) Hro.
:o
o
tl
CH,
oo
,|l ^-- -ll ^-- 
"u'o._C-CH_C-OH| -co'
c:o
I
R
oo
i l t l
cH3-c-cH2-c-R
Uma B-dicetona
hoblema 19. l3 > Como você usaria a síntese com éster acetoacético para preparar o seguinte?
As acilações dos ésteres acetoacéticos seguidas pela hidrólise e a descarboxilação fornecem um outro
método, além da condensação de claisen, parâ preparar os compostos B-dicarbónilicos.
O éster acetoacético não pode ser fenilado de modo análogo às reações de alquilação que havíamos
estudado, pois o bromobenzeno não é suscetível às reações S*2 [Seção 6.154 e Problema 19.9(c)].
Se, entretanto, o éster acetoacético é tratado com bromobenzeno e dois equivalentes molares da amida
de sódio, então a fenilação ocorrerápor um mecanismo de benzino (Seção 2l.ll). A reação geralé
como segue:
oooo
I ll *.,,o. ll il
cH3ccH2coc2H5 + cuHrBr* 2NaNH, - --i- ' ' ') CHscCHcOC2Hs
I
CuH,
/oo\
I i l ì Í )Ésteres malônicos \nOCCffrCOR,/ podem ser fenilados de modo análogo.
oo
i l t l
ccH2ccH3
C
I
C
I
R
154 Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
Problema | 9. l4 > (a) Esquematize um mecanismo etapa a etapa para a fenilação do éster acetoacético pelo
bromobenzeno e dois equivalentes molares da amida de sódio. (Por que são necessários dois
equivalentes molares do NaNHr?) (b) Que produtos você obteria pela hidrólise e a descarboxilaç-
dó éster acetoacético fenilado? (c) Como você prepararia o ácido fenilacético do éster malônicol
Uma outra variação da síntese do éster acetoacético envolve a conversão de um éster acetoacét;.
em um diânion estabilizado por ressonância, pelo uso de uma base muito forte do tipo amida de p'
tássio em amônia líquida.
,o' ,o' t ;o. 'o.o 1
cu,-l-cn,-l-o.,', {fr}* l- ,6n}-u[-tPl1a.,rJ 2K
ÌV
[.",
V
etc.
Quando este diânion é tratado com 1 mol de um haleto primário (ou metila), ele sofre alquilação
seu carbono terminal emvez do carbono interior. Essa orientação da reação de alquilação resulta ap.
rentemente da maior basicidade (e portanto de sua nucleofilicidade) do carbânion terminal. E.
carbânion é mais básico, pois é estabilizado apenas por um grupo carbonila adjacente. Depois ;
ocorrida a monoalquilação, o ânion que sobra pode ser protonado através da adição de çloreto ;
amônio.
l -ool
I l l 
" 
l l l * -"
2 K | - :CH"-C-CH-C-OC,H1 11l . r '++L 
(-KX.)
l l l l
-"- ïr-c-oc2Hs
H
Problema 19. | 5 > Mostre como você usaria o acetoacetato de etila em uma síntese de
,õ, ,ô, I
:c-CH:c-ôcrnl 2K*
oo
ll .. ll r.u.c'
R-CH2-C-CH -C-OCrH, -----9 R-CH2
o
o
tl
o
tl
c6H5cH2cH2ccH2coc2H5
| 9.4 A SíNrese coM Ésren MnlÔNtco: SíNTEsES Dos Acloos
AcÉrrcos SuBsrtruíDos
Um complemento útil da síntese do éster acetoacético - um que permite a síntese dos rÍcidos acétit
mono- e dissubstituídos - é chamado de síntese de éster malônico. O composto iniciante é o diéster.,
um ácido B-dicarboxílico, chamado de éster malônico. O éster malônico mais usado é o malonato de dieti,
'ot to'
i l , ,
c2Hso-c-cH2-c-oc2Hs
Malonato de dietila
(um éster B-dicarboxílico)
A síntese com éster malônico se parece com a síntese do éster acetoacético, em muitos aspectc'
Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 155
lJm Mecanismo para a Reação
Uma Síntese dos Ácidos Acéticos Substituídos, a paltir do ÉsterMatônico
Etapa 1. O malonato de dietila, o composto iniciante, forma um ânion enolato relativarnente
estável.
,o. ,o.
ll il
CrHrO-C;CH-C-OC2Hs
A/l
IJ
"\--,oc2H5
+
;ç' '9' ,rgr- 
-'e' 'o' r(i,-
^.. ^ 
an i l 9l v' l l ì i ìCrHrO-C 
^-CH-C 
-OC2H' e CrH'O-C1CH 
^ 
C-OC2H5 1-ç CrHsO-ë -CH :è -OCrH,
\-.i 
\_/.
+ HOC2H5 Anion estabilizado por ressonância
Etapa2. Este ânion enolato pode ser alquitado em uma reação Sn2,
Aooo
ll =__ ll |l ìÍc2Hso-c-cH-c-oqH, $ C2H5O-C_CH_d_OqH5 + X-
\c\ ì l
r \ \ n \ r t I+\>nSx R
líster rnonoalquilmalônico
e o produto pode ser alquitado novamente, se nossa síntese assim o requer:
R
Éster dialquilmalônico
Etapa 3. 0 éster mono' ou diatquitmalônico pode entÉio ser hidrolisado para um ácido mono-
ou dialquilmalônico e ácidos matônicos substituídos descarbõxilam prontamente.
A descarboxilação fornece um ácido acético mono- ou dissubstituído.
oooo
c,H,o-J-crr-[-oc,", #.ï$' Ho-è-*r-X-o" "'"',I
i lR
Éster monoalquilmalônico
Ion enolato
["-ui.lotl-:+ H"C-C-OH_CU,-t RÁcido monoalquilacético
156 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
oR'o
i l t t l
c2H5o-c-c-c-oc2H5
I
R
Éster dialquilmalônico
( l ) Ho . H,o>
(2) HlO*
o R'o
I I ll .uLo,Ho-C-C-C-oH+
I
R
,i! R,Or t lHC-C-OHRAcido dialquilacético
Dois exemplos específicos da síntese com éster malônico são as sínteses de ácido hexanóico e
ácido 2-etilpentanóico que se seguem:
IJma Síntese com Éstur Malônico do Ácido Hexanóico
!"-u--------ì-co,\C,RI
oo
i l t l
c2Hso-c-cH2-c-oc2Hs
( l ) NaOC.H.
(2) CH.CHTCHTCHTBT
i l i l
c2Hso-c-cH-c-oc2Hs
I
cH3cH2cH2cH2
Butilmalonato de dietila (80-90%)
HO
t t l
cH1cH2cH2cH2-cH-c-oH
Ácido hexanóico (7 5o/o\
oo
( t ) 50%KOH, reÍ ' luxo
(2) HrSO4 diluído, refluxo (-COr)
Uma Síntese com Ester Malônico do Ácido 2-Etilpentanóico
o o
tl
c2H5o-c-cH2-c-oc2Hs
oo
i l t l
c2Hso-c-cH-c-oc2H5
I
cH2cHl
Etilmalonato de dietila
oo
i l l l
HO-C-C-C-OH -----)
, / \
cH3cH2cH2 cH2cH3
Ácido etilpropilmalônico
( l ) NaOC.H.
(2) ClrlcH2r
ü) KOC(CH.).
-€
(2) CH1CH2CH2I
If
o --\o
i l l
,o-c'.r"-c\o
/ \
cH3cH2cH2 cH2cH3
oo
i l t l
c,H.o-c-.c.-c-oc2Hs
,/ \
cHlcH2cH2 cH2cHì
Etilpropilmalonato de dietila
1 80"C
-}
-co,
o
CH.CH.CH.-CH-C-OH
zl
I
cH2cH-l
Ácido 2-etilpentanóico
( l) Ho . H.o
---+(2) HrO+
Problema 19. ló > Esquematize todas as etapas em uma síntese com éster malônico de cada um dos seguintes itens:
(a) ácido pentanóico, (b) ácido 2-metilpentanóico e (c) ácido 4-metilpentanóico.
Duas variações da síntese com éster malônico fazem uso dos dialoalcanos. Na primeira de:
sas variações, dois equivalentes molares do éster sódio-malônico reagem com um dialoalcan,
Ocorrem duas alquilações consecutivas, fornecendo um tetraéster; a hidrólise e a descarbor:
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions EnoÌato 157
lação do tetraéster produzemum ácido dicarboxílico. Um exemplo é a síntese do ácido glutá-
rico.
oï_ ? ïcoc2H5 c2Hsoó\ 
,òocrru,
cH2I2 + zNu*- ' ïH * 
^, . ^^/"" t t "q^^^, ,
fioc,rt, 
t,"'ï 
Jo"'"'o
í1) ao. HCI
-----a--------- 
,
(2) evaporação, calor
oo
l l l l
HOaCH|CH2CH2COH + 2 CO2 + 4 C2HsoH
*fii'.'"ïïlïuii.,,
Na segunda variação, um equivalente molar do éster sódio-malônico pode reagir com um equiva-
lente molar de um dialoalcano.'Esta reação fomece um éster haloalquilmalônico, que' quando tratado
com etóxido de sódio, sofre uma reação ãe alquilação interna' Este método tem sido usado para prepa-
rar anéis de três, quatro, cinco e seis Áembros. Um óxemplo é a síntese do ácido ciclobutanocafboxflico'
o
tl
c2H5oc.
\_ /z
HC: Na+ * Br=cHrcHrcHrBr 
(-NaBr) t
7_ FJ
C"H.OC
tl
o
o
tl
C,H.OC.
\ C,H.o Na' 
-HçC H rC H 2C [I2 B r ----=---------r
,/
C"H.OC
ll
o
OO
i l . - -N- [ ___
c,Hsoc. /-,=zÇHr-Br c2H5oa. .cH,\ . ' | " \ , / ' \ - -'i' CH, ----) ,C. .CH'
, / \ / - "2 / \ 
- - - 
/
c.H.oc' 'cH,' c2H5oç cH,
l l l l
OO
llilïïli""n'"
V
ç cH.L/ ' \
Hoc-c{ /cH,
CH,
Ácido ciclobutanocarboxílico
como havíamos visto, a síntese com éster malônico é um método útil para preparar ácidos mono-
e dialquilacéticos.
o
ll
H2C-C-OH
I
R
R,O
r t l
HC_C_OH
R
Um ácido monoalquilacético Um ácido dialquilacético
Assim, a síntese com éster malônico fornece um equivalente sintético de um enolato de éster do áci-
do acético ou o diânion do ácido acético. A formição direta de tais ânions é possível (Seção 19.6)'
158 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Qúmica dos Ânions Enolato
mas freqüentemente é mais conveniente usar o malonato de dietila como um equivalente sintéticc
pois seus hidrogênios a podem ser removidos mais facilmente.
o
i l . .O O -:CH2-C-9C,H,
i l_ l l
C2H5O-C-CH-C-OC2H5 é o equivalente sintético de e
ânion malonato de dietila 
O
i l . .3cH2_c_g:
No Tópico Especial D, veremos os equivalentes biossintéticos desses ânions.
19.5 Mars RrnçÕEs DE Cot'tposros coM HlonocÊNlo Arlvo
Devido à acidez de seus hidrogênios metilênicos, os ésteres malônicos, os ésteres acetoacéticos r
compostos similares são freqüentemente chamados de compostos com hidrogênio ativo ou colrF
postos metilênicos ativos. De modo geral, compostos com hidrogênio ativo possuem dois grupoi
retirantes de elétron ligados ao mesmo átomo de carbono.
z-cH2-z'
Composto com hidrogênio ativo
(Z e Z' sáo grupos retirantes de elétron)
Os grupos retirantes de elétron podem ser uma variedade de substituintes, inçluindo:
oooo
i l l l l l l l
-cR -cH -coR -cN& -c-N -No,
oooo
l l l l l l l l
-S-R -S-R -S-OR ou -S-NR,
i l l t l looo
A faixa de valores de pK" para tais compostos metilênicos ativos é 3-13.
O cianoacetato de etila, por exemplo, reage com a base fomecendo um ânion estabilizado por res-
sonância.
tot to'
l l^ ,""^úì l l
r N:C-cH2-CoEt f ' N+C-CH-coEt
cianoacetato de etila
Os ânions cianoacetato de etila também
dialquilados com o iodeto de isopropila.
tt"a.
/cIJrH.C
tY
;Q.
.Ar 
--\ 
(-ll
- :x\6-rat\óOet
tt 
'ô ' -
:N:C-CH:COEI
sofrem alquilações. Por exemplo, eles podem
co2c2H5 H"c co2c2H5 (r) c,H.oNa/c"H.oH.I rrr c.H.oNa/c.g - .c"è"
* 
ï", a, ríf;;- 
- 
__ ^/"--\" rüc..
cN Hrc cN Q) )cnt
(63%) Irlc
CO,C"H.
t " 'H.c\ | zt''
/cH-Í-c{
H,C CN CH,
(es%)
Frnoblema 19. l7 >
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 159
Outro modo de preparar cetonas é usar um B-cetossulfóxido como um composto com hidrogênio
ativo.
ooooo
l l l l í r )base l l u r l
nc-cH.-5R' ;ff i-> nô-cn-3R' 
or-Hg 
> në-cH.-n"
Um P-cetossulfóxido " il"
O B-cetossulfóxido é convertido primeiro a um ânion e depois o ânion é alquilatado. Tratando o pro-
duto destas etapas com amálgama de alumínio (Al-Hg), causa a clivagem na ligação carbono-enxo-
fre e fornece a cetona com bom rendimento.
O ácido valpróico, a droga antiepiléptica, é o ácido 2-propilpentanóico (administrado como sal de
sódio). Uma síntese comercial do ácido valpróico começa com o cianoacetato de etila. A
penúltima etapa dessa síntese envolve a descarboxilação e a última etapa envolve a hidrólise de
uma nitrila. Esquematize esta síntese.
19.ó Aleurl.AçÃo Drnerl Dos EsrEREs E DAs Nlrnlus
Havíamos visto nas Seções 19.3-19.5 que é fácil alquilar os B-cetoésteres e outros compostos com
hidrogênio ativo. Os hidrogênios situados no átomo de carbono entre os dois grupos retirantes de
elétron são extraordinariamente acídicos e são facilmente removidos por bases do tipo íon etóxido.
Contudo, é possível também alquilar ésteres e nitrilas que não possuem um grupo B-ceto.Parafazer
isto precisamos usÍÌr uma base mais forte, aquela que irá converter o éster ou a nitrila em seu ânion
enolato rapidamente, de tal modo que todo o éster ou a nitrila é convertido em seu enolato antes que
possa sofrer a condensação de Claisen. Devemos usar também uma base que é suficientemente volu-
mosa para que não reaja no carbono carbonílico do éster ou no çarbono do grupo nitrila. Tal base é a
diisopropilamida de lítio (LDA, sigla em inglês).
A diisopropilamida de lítio é uma base muito forte pois ela é a base conjugada de um ácido muito
fraco, a diisopropilamina (pK" : 38). A diisopropilamida de lítio é preparada tratando a
diisopropilamina com butilítio. Os solventes normalmente usados para as reações na qual o LDA é a
base são os éteres, tais como o tetraidrofurano (THF) e o l,2-dimetoxietano (DME). (O uso do LDA
em outras sínteses foi descrito na Seção 17.7.)
H
.lo
Li*
THF
------)CoHn: 1i* 1
Butilítio
-\--N\.'-t l
t l
Diisopropilamina
P1(, = 38
*["5+*
Ynì- 
+ coH'n
Diisopropilamida de lítio Butano
[LDA ou(Í-C.Hr)rNLi] p/(, = 50
Exemplos da alquilação direta dos ésteres são mostrados adiante. No segundo exemplo o éster é
uma lactona (Seção 18.7C).
r i
o [,-,. /.".---ì\ c{tl
cHrcH2cH2 -ô -ocu, jfl| l_c n,cH,õn -ë -ocn,l cHlcH::T >
Butânoato de metila
o
L,H
o' ì (
\J -H
Butirolactona
o
tl
cH3cH2cH-c-ocH3
I
cH2cH3
2-Etilbutanoato de metila(e6%)
o
,Jl. p",
o 'x
\-J 'H
2-Metilbutirolactona
(88%)
160 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
19.7 AleurlAçÃo Dos 1,3-Dlt laNos
Dois átomos de enxofre ligados ao mesmo carbono de l,3-ditiano fazem com que os átomos dt
hidrogênio daquele carbono sejam mais acídicos (pK" : 32) do que aqueles da maioria dos átornsi
de carbono alquílicos.
qq
"-c-"
, / \
HH
1,3-Ditiano
PKo= 32
Átomos de enxofre, por serem mais facilmente polarizados, podem ajudar na estabilização da cargn
negativa do ânion. Bases fortes, como o butilítio, podem ser normalmente usadas paÍa converter um
ditiano em seu ânion.
ôô+
+ c4Heli + + c4H1o
Os l,3-ditianos são tioacetais (veja Seção 16.7D); eles podem ser preparados tratando um aldeídn
com l,3-propanoditiol na presença de um traço de ácido.
HSCH2CH2CHTSU J15 + H2O
Um 1,3-ditiano
Alquilando o 1,3-ditiano com um haleto primário por uma reação S,o2 e depois hidrolisando o produ-
to (um tioacetal), obtém-se um método para converter um aldeído em uma cetona. A hidrólise nor-
malmente érealizadausando HgClr, seja em metanol ou em acetonitrila aquosa, CH3CN.
aì
S----S
R^H
o
tl
RCH +
Tioacetal Cetona
Observe que nestas sínteses do l,3-ditiano, o modo normal da reação de um aldeído é invertido
Normalmente o átomo de carbono carbonflico de um aldeído é parcialmente positivo; ele é eletrofí-
lico e, conseqüentemente, reage com nucleófilos. Quando o aldeído é çonvertido em um 1,3-ditianç
e é tratado com butilítio, este mesmo carbono se torna negativamente carregado e reage com eletrófiIo,:'
Esta inversão de polaridade do átomo de carbono carbonflico é chamadaumpolung (do alemão in-
versão de potaridade). O ânion l,3-ditiano se torna, portanto, um equivalente sintético de um car-
bono carbonflico aniônico.
aì
t).t-t
R
O uso sintético dos 1,3-ditianos foi desenvolvido por E.J. Corey e D. Seebach e é muitas vezes cha-
mado de método Corey-Seebach.
(a) Que aldeído você usaria para preparar a própria 1,3-ditina? (b) Como voçê sintetiza o
C6H'CH2CHO, usando um l,3-ditiano como intermediário? (c) Como você converte o benzaldeído
em acetofenona?
íì
l-i
aì
l--i,.
o
"ï!:,f191,,',:3, n-J-cu,n'(- HSCHTCH2CH2SI{)
oô-
ll
-ctRH
Aldeído
I | ( t ) c4l l4 l i ( -c4Hl!)+ 
l . - t - , . {t_x , r ) R.Hl,-1" 
R/-CH,R'
r l ) HSCH,CH,CH,SH.HA
-:-4(2) C4HqLi
Problema 19.18 >
Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 161
19. | 9 > O método Corey-Seebach pode ser usado também para sintetizar moléculas com a estrutura
RCH2CH2R'. Como Pode ser feito?
lF'roMema 19.20 > (a) O método Corey-Seebach tem sido usado paÍa prepalar a seguinte molécula' altamente
ìensionada, chamaáa de metaparaciclofano. Quais são as estruturas dos intermediários A-D?
2HSCHrcH2cH2sH 
> A(c14HrRs4) %
ácido ' t4^'t8"4' 
tzr ercH,{}cnra,
B (c22H24s4) hidrórise , c (cr6ur2o2) NaBH4 > D (cr6H16o; fi;#*rf
í^.r
t ( ) l
-r-AV\cs
ll
,JO
Um metaparaciclofano
(b) Que compostos seriam obtidos, tratando o B com excesso de Raney Ni?
19.8 CoNDENsAçÃo DE KnoeveNAGEL
Compostos com hidrogênio ativo condensam com aldeídos e cetonas. Conhecidas por condensa-
ções de knoevenagel, estãs condensações do tipo aldólico são catalisadas por bases fracas. Um 
exem-
plo é o seguinte:
o
tl
ït ,ëoc"u,
(860/0\
| 9.9 AotçÕes oe MlcHRel
Compostos com hidrogênio ativo também sofrem adições conjugadas-aos compostos çarbonilados
a,B-insáturados. Essas rJações são conhecidas por adições de Michael, uma reação que havíamos
esiudado na S eçáo I7 .98 .Ìriucleófilos do tipo enòlato tendem a sofrer adição conjugada (S eção l7 .9).
lJm Mecanismo Para a Reação
Adição de Michael de um Gomposto com Hidrogênio Ativo
Reação Global 
O
ll
ït, 3 ,coc,n,
CH]C:CHCOC2H5 + C{z
coc2Hs
o
oo
^ 
l l l l {c,H.),NH
cr<( )f cuo + cH.ccH2coc2H5 -ËË:+- 
\ \ - - l / 
L2n'v"
,^\ | /-"-'
CI-<()FCH-CH\\_-// \
ÇcH'
t l
o
^.Ì ^ ,r Ì + ft ' ï
-A!,o 
-N\ 
çH,è -cHrcoc,u.
C2H5OH ' I
2s"c cH(co2c2Hs)2
(70%)
Etapa 2 ÇH. à?'
cn. - ò <a-È-ë - oc2H5 F-) cH3
-rt
Etapa 3 ÇH, '?'
' -ën-ë-oc'u' Elt
"r,-ï-
C
o:c
I
o
CrHu
H
C:
I
o
C^H
o
tl
/-s 
^\ /coctH'c2Hso'+ H-c( c+ crH.oH +
coc2Hs
tl
o
tl
/,coc2Hs
-:CH
\aoa"".
i l - "
oo
Um ânion alcóxido remove um próton para formar o ânion de um
comPosto metilênico ativo.
CH. /O,| 'z- . .s |
-C-CH:C-OC.H. <+Ì -z:
I
CH
A adição conjugada do ânion a um éster a'B'insaturado leva a
um novo ânion enolato
Ï"' '?'
cH?-c-cH2-c-oc2H5
CH
,/ \
C C:O
t l
oo
t l
c2Hs c2H5
o
o cH"o
i l l ' l l
Problema | 9.2 | > Como você iria preparar HOCCHTCCH2ÕOH a partir do produto da adição de Michael, dada
ét.
acima?
o:c
I
o
CrHu
o
162 Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarboníicos: Mais Química dos Ânions Enolato
Mecanismo
Etapa I
CH-
,/ \
O:C C:O
t l
oo
l l
c2H. c2Hs
O:C C:O
t l
oo
l l
C,H. C,H,
CH" ,O.
l ' . l l
cH3-c-cH-c-oc2H.
I
CH
,/ \ c:o
I
o
C,H,
,H,
O ânion enolato é protonado por um ácido durante
a evolução da reação.
Adições de Michael ocoffem com uma variedade de outros reagentes; estes incluem éstere:
acetilênicos e nitrilas a,Ê-insaturadas:
o
tl
HC:CH-C_OC"FI.
I
CH
,/\
cHr-Ç c-oc2ÍI .
" i l l l
oo
I
lI
\
ì
1
o
I
T
I
d
I
G
ooo
ll ll ll c.H.o
H-C-C-C-OC2H5 + CH3C-CH2-C-OC,Hs ffiE}
Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais euímica dos Ânions Enolato 163
o
aòocrn,
CHr:çg-C-N + C(,
coc2H5
il
o
C.H.O
c2H5oH 2-cH2-c:N
C:O
I
o
I
CrH,
CH
CH
O:C
I
o
I
CrH.
19. l0 ReaçÃo DE MANNIcH
Compostos capazes de formar um enol reagem com o formaldeído e uma amina primária ou se-
cundária, para produzir compostos chamados de bases de Mannich. Um exemplo é a ieguinte reação
da acetona, formaldeído e dietilamina.
oo
I l t l
cH.-i-cH. + H-ó-H + (C2HJ2NH ttt >
?
cHl-c-cH2-cH2-N(C2Hju + H2O
Uma base de Mannich
A reação de Mannich prossegue, aparentemente, através de uma variedade de mecanismos, de-pendendo dos reagentes e das condições empregadas. Um mecanismo que parece funcionar tanto em
meios neutros ou acídicos é mostrado em "Um Mecanismo para a Reaçâo - A Reação de Mannich".
Química
O S-fluorouracila é um impostor químico para ura- Ç
cila elma úoga anticâncer clinicamente potente. O re- H \ Á 
-Fsultado desse efeito é que o 5-fluorouracila destrói, ir- -lI- Y
reversivelmente, a habilidade da sintase timidilato (uma I ll
enzima) de catalisar uma transformação-chave, neces- O4N/
siíria para a síntese do DNA. O S-fluorouracila age como I
um inibidor com base no mecanismo (ou substrato do H
suicídio). pois ele ocupa a sintase timidilato como se S-Fluorouracila
fbsse o substrato normal, mas depois leva à autodestruição de uma ativida-
de da enzima pelo seu próprio camiúo mecanístico. o eneano inicial é pos-
sível. pois o átomo do flúor, no inibidor, ocupa praticamãnt" o *"r''ó 
"r-
:: rnofosfato de 5-
or.r,+ r rndeoxiuracila,
ur*,lo de modo covalen-
* r. tetraidrofolato na
u;n,r,rq.e timidilata.
:rr ,queando a atividade
*aiLlitica da enzima.
paço do átomo de hidrogênio no substrato natural. O esffago do mecanis_
mo da enzima ocoÍre. pois um átomo de flúor não pode ser removido por uma 6ase do mesmo
modo que é possível remover um átomo de hidrogênio
o mecanismo da sintase timidilato, em ambos os seus modos normais e quando ele está oara
ser bloqueado por um inibidor. envolve o ataque de um ânion enolato sobre um cátion de lmiïio.
Este processo é análogo à reação de Mannich, discutida na Seção 19.t0. O ânion enolato resull"a.
neste ataque. da adição conjugada de um grupo de tiol da sintaie timidilato a um sruDo carbonila
a.B-insaturado do substrato. Este processo é análogo à maneira que um intermediríriã enolato ocone
em urïa adição de-Michael. O íon imínio que é atacado neste processo deriva da coenzima M. Nr0-
metilenotetraidrofolato (M. Nr0-metileno-THF). O ataque pelo enolato nesta etapa forma a lisa_
ção que liga de modo covalente o substrato à enzima. É esta ligação que não poà" t., quebrãda
quando o inibidor fluorado é usado. O mecanismo de inibição é mostràdo na página de face.
1,64 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Muis Químicr dos Ànions Enolato
1ys,,ryÌrr-Metileno -TH F
4l
lh-n'
H
:B -----t
E A adição conjugada de
um grupo de tiol da
sintase timidilato a um
carbono P de um grupo
carbonila o,Ê insaturado,
no inibidor, leva a um
enolato intermediário.
fl O ataque do ânion enolato
sobre o cátion imínio do
ÀË, Nlo-metileno-THF forma
uma ligação covalente entre
oinibidoreacoenzima.
ffi A próxima etapa no mecanismo normal
seria uma reação de eliminação enYolvendo
a perda do próton no carbono a Para o
grupo carbonilâ do substrato, liberando
coenzima tetraidrofolato como um grupo
retirante. No caso do inibidor fluorado,
esta etapa não é possível, pois um átomo
de flúor ocupa o lugar do átomo de
hidrogênio. necessário para a remoção
na el imina$o, A enzima não consegue
sofrer a reação de eliminação necessária
para livrá-la da coenzima tetraidrofolato.
Essas etapas bloqueadas são marcadas
por cruzes. Tampouco ocorre a
transferência do hidreto subseqüente'
da coenzima para o substrato, que iria
completar a formação do grupo metila e
permitir a liberação do Produto
do grupo de tiol da enzima. Essas
etapas bloqueâdassão mostradas na
área sombreada. A atividade da enzima é
destruída, pois ela é irreversivelmente
lisada ao inibidor.
"-ú
oA*
Enzima alquilada
H
tr*'rl*-r-*-çn,
,-il--A*4.n,
"Àr
L/ HN -R
DHF
(Diidrofolato)
l , :e
)+,s 
-nní + H,
I
"-n\t",
oÀry4"
dRiüose-@
dTMP
ois
Fr l l l * l3 l' :*zffr<--x--r-
o/--*-kN- uní'o
onifose-@
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 165
ff m Mecanismo paía a Reação
Problema 19.22 > Esquematize mecanismos razoâveis que explicam os produtos das seguintes reações de Mannich:
oo
/-'n"'N(CH3)2(a) I l+ CH,o + (CH?),NH ----) | I\z- \-,,/
(cHj)2NCH2 cH2N(CHJ2
+ 2CH2O + 2 (CH3)2NH --+
19. I I SíNreses DAs ENAMINAs: ReeçÕes DE ENAMINA DE
Sronr
Os aldeídos e as cetonas reagem com aminas secundiárias para formar compostos chamados
enaminas. A reação geral para a formação da enamina pode ser escrita como segue:
o,9HR
, ll u"- .--'-. | | ..,/
,!.,-C.r. + HN-R i---- ' -C-C-N.
- Ï ' - I 
' ! | ' *
R
..,/
:\ 
zN.. 
+ H2o
,rc:ct 
R
Aldeído Amina Enamina
ou cetona secundária
Como a formação da enamina requer a perda de uma molécula de água, as preparações da enamina
são normalmente realizadas de tal modo que se permite que a água seja removida como um azeótropo
ou mediante agente dessecante. Essa remoção da água leva a reação reversível para ser completada.
CH, CH,
Reação da amina secundária corn o
aldeído forma um hemiaminal.
HII
.A, ls l . -H.o +
RrN-Ç=9LH r-+ R,N:CH,
| 6átion imínio
H
O hemiaminal perde uma molécula de
água para formar um cátion imínio.
OO;HO
l l naIai l . .
CH3-C-CH, é CH,-C7CH, ---) CH3-C-CH2-CH2-NR2 + HA
Enol \ C{+ Base de Mannich
cIr2-NR'
Cátion imínio
A forma enol do composto com hidrogênio ativo reage
com o cátion imínio para formar um composto
B-aminocarbonílico (uma base de Mannich).
L66 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
A formação da enamina é também catalisada pela presença de um traço de um ácido. As aminas .,
cundárias, norÍnalmente usadas para preparar enaminas, são aminas çíclicas, tais como a pirrolid:. "
a piperidina e a morfolina.
-t9-.-t lt t
\N/
H
Morfolina
A cicloexanona, por exemplo, reage com a pirrolidina da seguinte manerra:
N
I
H
Pirrolidina
íì
t l
\l,J/
H
Piperidina
I
p-TsOH, -H,O
o
N
a\
t l
\---
N-(1 
-Cicloexenil)pirrolidina
(uma enamina)
As enaminas são bons nucleófilos e uma análise das estruturas de ressonância que se s€gue ÍrÌc:
tra que devemos esperrìr que as enaminas tenham tanto um nitrogênio nucleofflico como tm carbori
nucleofílico.
n
\ +,, '
N
-*( ,
A contribuição desta
estrutura ao híbrido,
conferenucleofilicidade conferenucleoÍilicidade
ao nitrogênio. ao carbono e diminui
a nucleofilicidade
do nitrogênio.
A nucleofilicidade do carbono das enaminas as torna reagentes particularmente úteis nas sínteses or-
gânicas, pois podem ser aciladas, alquiladas e usadas nas adições de Michael. O desenvolvimentc,
dessas técnicas se originou com o trabalho de Gilben Stork da Universidade de Colúmbia, e em sua
homenagem vieram a ser conhecidas como reações de enamina de Stork.
Quando uma enamina reage com um haleto de acila ou um anidreto de ácido, o produto é o com-
posto C-acilado. O íon imínio que se forma se hidrolisa quando água é adicionada e a reação globaÌ
fornece uma síntese de B-dicetonas.
+ cl- 
H.O 
>
o
N
fi c-cH, + \ * ,2NCH. + ct-
Sal imínio 2-Acetilcicloexanona
(Uma B-dicetona)
Apesar de nesta síntese poder ocorrer aN-acilação, o produto N-acilado é instável e pode agir como
o próprio agente de acilação.
a;
)/í^s
l l
\-,,-
A contribuição desta
estrutura ao híbrido
cH3c-cl ----f
Ç
ã
9/ cr
l-1Aci
o
t-a",
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonflicos: Mais Química dos Ânions Enolato 167
o
N
-\t l
Enamina
f-l cr- fl cl
*
Ç
.\t l
EnamlnaEnamina
N-acilada
Sal irnínio
C.acilado
Como conseqüência, os rendimentos dos produtos C-acilados são geralmente altos.
As enaminas podem ser tanto alquiladas como aciladas. Apesar de a alquilação poder levar à for-
mação de uma quantidade rczoâvel do produto N-alquilado, o aquecimento do produto N-alquilado
muitas vezes o converte em um composto C-alquilado. Este rearranjo é favorecido particularmente
quando o haleto de alquila é um haleto alílico, haleto benzfliço ou um éster a-haloacético.
R = CHz:CH- ou CuHr-
f-l
\ +,2
^N( Y' -.t,R + x-
\-/
Produto N-alquilado
I
üu'o'
N
Jt cH.R + x-a-í
(,
Produto C-alquilado
l',o
o
Jt cH.R(Y' t - )
(, - \n.
H
Alquilações da enamina são reações S*2; portanto, quando escolhemos nossos agentes de alquila-
ção, somos normalmente restritos ao uso de haletos de metila, primiários, alflicos e benzflicos. Os a-
haloésteres tambóm podem ser usados como agêntes de alquilação e essa reação fornece uma síntese
conveniente de 7-cetoésteres:
-f' 3
a-,y.r,coc,H, 
* Br-
\-/
lH,ot "
?Ï
/r,(CHrCoC2Hs
(,
Um 7-cetoéster
(75%)
168 Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions EnoÌato
Problema 19.23 > Mostre como você empregaria as enaminas nas sínteses dos seguintes componentes:
o
cH2ccHr
o
CH,CH:CHCH.
Um conjunto especialmente interessante de alquilações de enaminas é mostrado nas reações !:
guintes (desenvolvido por J.K Whitesell da Universidade de Texas em Austin.). A enamina (prep.
iada a partir de um enantiômero simples da amina secundária) é quiral. A alquilação da parte r,
baixo da enamina é severamente bloqueada por um grupo de metila. (Observe que este bloquer
existe mesmo quando ocoÍre a rotação dos grupos sobre a ligação que conecta os dois anéis.) Con..
qüentemente, a alquilação acontece muito mais rapidamente a partir do topo. Essa reação prod-
(depois da hidrólise) cicloexanonas 2-substituídas, consistindo quase integralmente em u.
enantiômero simples.
H,C CH. H,C
I ]A
___+
( -Hro)
CH.
RCH"-X
CH,CN, refluxo
/-l
H.CÂfr/ ""'cl/.s
,,./-t--rrCH:R
I l"' 'n
\z-
u^ I
"r" ) 
-.1-r-,,anr*I l ' "
\z-
As enaminas também podem ser usadas nas adições de Michael. Um exemplo é o seguinte:
o
N
a-Y
t l
Grupo R
H-
cH3cH2-
CH2:CH-
Rendimento
Químico (7o)
50
) t
80
Excesso
Enantíomérico (Vo)
83
93
82
cH2cHrcN -!€->
?i
a2\í,C(lCH2)1CH3(u) l I
\-.,-
7"\ ./ or,
N
I
H
+
o
t l
t l
cH2coc'H5
Ç,
^
cH2cH2cN
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 169
,9.42 BansrruRATos
Na presença do etóxido de sódio, o malonato de dietila reage com a uréia para produzir um com-
posto chamado ácido barbitúrico.
o
tl
.ëocru, HrN
CH,
--cocrH. H,Ni l - "
o
o
\ -^
\ c-H-r^ì Ne' /
/c:offic{z
c-N
{
:O ou
o
Lr ll
"'\"/\.crHs
I | -Cun,
oÂNÂo
H
Fenobarbital
(ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico)
,/H
C
H
Acido barbitúrico
O ácido barbitúrico é um derivado da pirimidina (veja Seção 20.1) e existe em diversas for-
mas tautomóricas, incluindo uma com um anel aromático.
o
l r l l
"\N''^'\
| | 
----)t l
oÂNÂo
OH
I
NZ\
I I i----->
oÂNÂo
I
NZ\ NZ\
l l ï - - - - ) l l l
HoANAo HoAwAoH
OHOH
H
I
H
Fenobarbital Como seu nome indica, o ácido barbitúrico é um ácido moderadamente forte, até mais forte
do que o ácido acético. Seu ânion é bastante estabilizado pela ressonância.
Os derivados do ácido barbitúrico são barbituralos. Os barbituratos têm sido usados na medicina
como sopoíficos (induzem ao sono), desde 1903. Um dos primeiros barbituratos introduzidos no
uso medicinal é o composto veronal (ácido 5,5-dietilbarbitrírico). O veronal é normalmente usado
como seu sal de sódio. Outros barbituratos são o seconal e o fenobarbital.o
H\ A 
-c"H.N-X
I I 'crn,
oâNÂo
H
Veronal
(ácido 5,5-dietilbarbitúrico)
o ÇH,
Lr l l I
"-n /-<cH(cHr2cH3
| | -cH,cH:cH,
oANAo
H
Seconal
(ácido 5-alil-5-(1 
-rnetilbutil)
barbitúúco)
Apesar de os barbituratos serem soporíficos muito eficientes, seu uso é também perigoso. Eles
viciam e é comum o resultado da overdose ser fatal.
Frobfema 19.24 > Esquematizado aqui está a síntese do fenobarbital.
(a) Que são os compostos A-F? (b) Proponha uma síntese alternativa de E, a partir do malonato
de dietila.
c6H5-cH3..*i A (c,H,Br) Zì#tr'-t B (c8H8o2) 
socl2 
>
o
c (c8H7clo) EtoH > D (c10Hr2o2) # E (c13Hr6o, ffi
F (c15H20o, HtÌ{cNHt' NaoEt , fenobarbitar
Fnoblema 19.25 > Começando com o malonato de dietila, uréia e quaisquer outros reagentes necessários, esquemati-
zeuma síntese de veronal e seconal.
170 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
Química
Em uma maravilhosa confluência da química e da biologia, os químicos combinaram aspectcr
da imunologia e da enzimologia para criaÍ anticoÍpos que podem catalisar reações químicas (ve' .
a vinheta dJabertura do Cap. 24). O relevante para nossos estudos atuais é o anticorpo 38C2 (A:
31c}),que catalisa as reações aldólicas entre uma variedade de substratos de aldeído e da ceton;
Um exemplo de tal reação catalisada por anticotpo é a adição aldólica de cetona ao (E)-3-t:
nitrofenil;-2-propenal. O produto é formado com um rendimento de 67Va e excesso enantioméric
(ee) de 99Vo, quando o anticorpo 38C2 está presente.
rendimento 677o (99'/o ee)
O mecanismo das condensações aldólicas catalisadas por anticorpo envolve intermediários i.
imina e enamina (Seção 19.11), formados de um grupo de aminas do anticorpo e o reagen:.
carbonilado aldólico que se torna o nucleófilo. Depois que a enamina do anticorpo e o reagenli
aldólico atacam o componente aldólico eletrofílico, a imina resultante é hidrolisada. Esta etap,
libera o produto do aldol e lança o grupo amina do anticorpo para um outro ciclo de reação.
Umaãutra aplicação notável das catálises por anticotpos envolve a anulação de Robinson, t-
fechamento do anel aldólico e as etapas de desidratação mostradas aqui, que constituem a segur.'
da etapa de uma anulação de Robinson, resultam em um excesso enantiomérico maior que 95:
do produto, quando catalisados pelo Ab 38C2.
..\-'---|.,,\ Ab38c2> a*\l r r r - ì
or''-.,r/ or'*
>95o/o ee
O Ab 38C2 facilita também a reação entre a 2-metil- 1,3-cicloexanodiona e a 3-buten-2-ona (metr
vinil cetona), conseguindo, desta forma, ambos, a adição de Michael inicial e as etapas ü-
ciclodesidratação de uma anulação de Robinson completa.
Devido à sua habilidade de agir sobre uma larga faixa de substratos aldólicos, o anticorpo 38C-
é um reagente anticorpo catalítico, disponível comercialmente. Como iremos observar no Ca:
24, anticorpos catalíticos estão sendo desenvolvidos para poder catalisar também uma variedac;
de outras rèações, incluindo processos bem conhecidos como a reação de Diels-Alder.
oo
ooo
Resumo das Reações lmPortantes
1. Condensação de Claisen (Seção 19.2).
o
tl
2 R-CH2-C-OEt +:H#I R-CH,
oo
l l l l
-C-CH-C-OEI
I
R
Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato l7l
Condensação de Claison cruzada (Seção lg.ZA).
o
tl
R-CHr-C-OEr
o
il
R_CH-C_OEt
C_OEt
tl
o
(2) H3O+
o
tl
R_CH-C-OEt
I
C_H
tl
o
(2) H3O*
3. Síntese com éster acetoacético (Seção 19.3).
o
tl
R_CH-C_OEt
r-f-oEt
oo
o( , rUOO
,!l ^-. ll - . ) NaoEt ìÍ ilCH3-C-CHr-c-oe, Z#5 CHr-C-CH-ë-oet ffffl5ô\ : , 
- - - - .(3) calor (-CO2)
o
tl
cH3-C*CHr-R
oo
i l t l
CH"-C-CH-C-OEr
" l
R
R'O
tt l
è_ë_Of, 
( l ) oH-.calor 
,
| (2) H3o+
R (3) calor (-CO)
o
tl
cH3-c-cH-R
I
R'4. Síntese com éster malônico (Seção 19.4).
Aooo
ll ll 
- 
, NaoEt ìi ilEto -c -cr,-c -oE, e#b Eto -ë -cr -ë - oet ##g+
R (3) caior (-COr)
o
tl
HO-C-CH2-R
oo
Jt ^. ll .) Koc(cH,),Eto-c-cH-c-oEt ìffiI
R
oo
/r-.,\ ll ll\( l)_-c-cH-c-oEt
v I
R
a R'o o
I L [ ,,, Ho-. caror ÌEro-c-ï-c-oEr ó 
" 
Ho_ô_iH_R
R (3) calor(-Coz) il.,
172 Síntese e Reações dos Compostos p-Dicarbonílicos: Mais Quírnica dos Ânions Enolato
R'O
r t l
R-C:CH-C-R', + C
Composto carbonilado Outros compostos
a,B-insaturado com metileno ativo
5. Alquilação direta de ésteres (Seção 19.6).
O ,, ,'-ó--.-\. (-)
r rn^ 
t t . / l l o FJ
R-cH2-c-oft #I R-cH-ë-ou, 
R'cHz:Br, 
n-cn-ë-oBt
I
ÇHz
ó. Alquitação dos ditianos (Seção 19.7). 
R'
o
n- l -n 
HSCH,.H2.H. 'H> 
í ì , l ,u!r , > í ì Hscr, .cH,oH,HA S:_-s (2) R'clr2x s-._-S H,o
R^H R^CH.R'
o
n-ë-cu,n'
7. Condensação de Knoevenagel (Seção 19.8).
,^ /co2R base ,^ /co2R(( JFCHO + CH, - ;ã(( )FCH:C
\'7 \- ( r_r2u) \___u/ \
co2R co2R
8. Adição de Michael (Seção 19.9).
R,O
r t l
c-cH2-c-R'
cH-co2R
co2R
/co2R
H.
co2R
out" t p-
9.
10.
Reação de Mannich (Seção 19.10).
oçR'o
ìi t ,/ ìí /R'R-C-CHr + H-C-H + H-N\ ----+ R-C-CH2-CH,-N.
R' t*"
Reação da enamina de Stork (Seção 19.11).
o NRi
ncn,-é-cH,R + R;NH ----+ RCHz-è:""* ###*r>
Enamina (3) H.O
?
RCH2-C-CHR
cH2R"
,.,,p $ ih.i*â...!l,.6*ià.i i
Compostos B-dicarbonilados
Reação de Condensação
' Condensação de Claisen
Síntese com éster acetoacético
Síntese com éster malônico
Equivalente sintético
Compostos com hidrogênio (metileno) ativo
Alquilação dirigida
Umpolung (inversão de polaridade)
CondensaÇão de Knoevenagel
Adição de Michael
Reação de Mannich
Enaminas
Seção L9.1
Seção 19.2
Seção 19.2
Seção 19.3
Seção 1.9.4
Seções 8.6, 19.3 e 19.4
Seção 19.5
Seção 19.6
Seção 19.7
Seção 19.8
Seção 19.9
Seção 19.10
Seção 19.11
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 173
P R o B L E M A S 19.26 Mostretodas asetapasdas seguintes sínteses. Vocêpoderáusaroutrosreagentesnecessários,
ü u tc lo NAI Sx mas você deveráiniciar a síntese com o composto dado. Não hánecessidade de repetir as
etapas quejá tenham ocorrido neste exercício.
ooo
i l l l l l(a) CH.CHTCH2COC2H5 ----+ CH3CH2CH2CCHCOC2H5
ÇH,
I
CH,
oo
ll(b) cH3cHrcH2coc2H5 ----) cH3cH2cH2ccH2cH2cH,ì
o
tl ïr,(c) C.HTCHTCOC2H5 ----) C6H5CHCO2H
oo
i l l l(d) cH3cHrcH2coc2H5 ---+ CHiCH2çHCOC2H5
I
c-coc2H5
AA
o oo
l l l l l l(e) CH.,CHTCH2COC2H5 ----+ CH3CH2CH2C-COC2H5
oo
i l l l(f) c6H5cHrcoc2H5 ----+ c6H5cHCoc2Hs
i
CH
A
ooo
ì Í ì Í [
a\ í\-ccHr(e) l l - l I
oo
ll l l ÇH,
í^]-ccH'(h)L____l----*l I a
?? o
a)'-,í.COCrH5 a)",(CHrCHl( i) l | ----->l I
\-" \-'-
19.27 Esqtemaiize as sínteses de cada item a seguir a partir do éster acetoacético e quaisquer outros
reagentes necessiários.
h\ terc-Butil metil cetona
(b) 2-Hexanona
(c) 2,5-Hexanodiona
(d) Acido 4-hidroxipentanóico
(e) 2-Etil-1.3-butanodiol
(f) 1-Fenil-1,3-butanodiol
19.28 Esquematize as sínteses de cada item a seguir, a partir do malonato de dietila e quaisquer ou-
tros reagentes necessiírios.
(a) Acido2-metilbutanóico
(b) 4-Metil-1-pentanoÌ
.. 
-*Jcados com asteris-
rfl r r r:: de desafio",
L74 Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonflicos: Mais Química dos Ânions Enolato
(c) CHTCHTCHCH2OH
" ' l
I
cHroH(d) HocHrcH2cH2cH2oH
19.29 A síntese do ácido ciclobutanocarboxflico, dada na Seção 19.4, foi desenvolvida pela primer
ra vez por William Perkin Jr., em 1883, e representa uma das primeiras sínteses de um corrr.
posto orgânico com um anel menor que seis átomos de carbono. (Havia um sentimento gerar.
naquela época de que tais compostos seriam instáveis demais para existir.) No iníçio de l88j
Perkin reportou que, por engano, ele acreditou tratar-se de um derivado de ciclobutano obm-
do da reação do éster acetoacético e o 1,3-dibromopropano. A reação que Perkinesperava fcr
a seguinte:
o
tl
/ccH3
cH, coc2H5
o
A fórmula molecular para este produto combinava com a formulação dada na reação prece-
dente, e a hidrólise por alcalina e a acidificação forneceram um ácido lindamente cristali-n':
(também com a fórmula molecular esperada). O ácido, contudo, era bastante estável ao calcrr
e resistia à descarboxilação. Perkin descobriu mais tarde que ambos, o éster e o ácido, conu*
nham anéis de seis membros (cinco átomos de carbono e um átomo de oxigênio). Lembre-se
da distribuição de carga no íon enolato obtido do éster acetoacético e propoúa estruturas pÍìft.
o éster e o ácido de Perkin.
19.30 (a) Em 1884, Perkin sintetizou o ácido ciclopropanocarboxílico a partir do éster sódio-malônic,:
e o 1,2-dibromoetano. Esquematize as reações envolvidas nesta síntese. (b) Em 1885, Perkrn
sintetizou os compostos carboxflicos de cinco membros D e E, da seguinte maneira:
2 Na*: cH(co 
,crLr)z * BrcHrcHrcHrBr -+ A (cr7H2so8) 2 c'H'o-Na+ t -$rt
B (cr7H2óos) 
+i#F!8t c (cenr.o8) carorr o (c7Hr0o4) + E (c?H10q)
D e E são diastereômeros; D pode ser resolvido em um forma enantiomérica, enquanto o L
não. Quais são as estruturas de A-E? (c) Dez anos mais tarde, Perkin foi capaz de sintetizar c
1,4-dibromobutano; que ele usou mais tarde junto com o malonato de dietila para preparar c
ácido ciclopentanocarboxílico. Mostre as reações envolvidas.
19.31 Escreva os mecanismos que explicam os produtos das seguintes reações:
??çH"
BrCH2CH2CHrer + curëcurëocru, !9 Hrc(
o
tl(a) C.HTCH:CHCOC2H' +
oo
cHrlJoc,trrl, -JI&S$-> cóHscH - cHrloarn,
""1
CH
(b)
cH. o cH. o
l- l l^-^ l ' l l(c) Cnr-!-cH2òoc2Hs 
.ïË"? cHrc:cHCoc2H5 + -:cH(co:czH:)z
I
cH(c02c2HJ2
L9.32 As condensações de Knoevenagel, nas quais o composto com hidrogênio ativo é um g
cetoéster ou uma B-dicetona, freqüentemente produzem produtos provenientes de uma mo
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato 17 5
lécula do aldeído ou da cetona e duas moléculas do componente com metileno ativo. Por
exemplo,
R\ /cH(cocH3)2
!:o+cHj(cocH,L5R-ç:/ - l \^ . .^^
d/ Ë, cH(cocH3),
Sugira um mecanismo razoáryel que explique as formações destes produtos.
19.33 A timina é uma das bases heterocíclicas encontradas no DNA (veja a vinheta de abertura do
capítulo). Iniciando com o propanoato de etila e usando quaisquer outros reagentes necessá-
rios, mostre como você poderá sintetizar a timina.
o
HH-'-* , \ -cH,
I
Olt*/
I
H
Tirnina
19.34 As glândulas mandibulares das abelhas rainhas secretam um fluido que contém um composto
notável, conhecido como "substância da rainha". Quando mesmo uma pequeníssima quanti-
dade da substância da rainha é transferida para as abelhas operárias, ela inibe o desenvolvi-
mento de seus ovários e impede que as operárias dêem nascimento a novas rainhas. A subs-
tância da rainha, um ácido monoçarboxílico com a fórmula molecular C1.H16O3, foi sintetiza-
do através dos sesuintes caminhos:
( | t CH.Mpl HA, calor ( l ) O,
Cicìoepranona 
u* 
A (C8Hr6O)
C (CsHr4O2) 
+#!> Substância rainha (C,oH,uOr)
Na hidrogenação caÍalítica, a substância da rainha produz o composto D, que, quando tratado
com iodo no hidróxido de sódio e a subseqüente acidificação, produz um ácido dicarboxílico
E, isto é:
subsrância rainha fi+ D (cì.H,sor) ;i#,ïIA* E (CoHrooa)
Forneça as estruturas para a substância da rainha e os compostos A-E.
19.35 O linalool, um composto aromático que pode ser isolado de uma variedade de plantas, é o
3,7-dimetil-1,6-octadien-3-o1. O linalool é usado na confecção de perfumes e pode ser sinte-
tizado da sesuinte maneira:
CHr:g-"H:CH, + HBr + F (C,Hn Br) #*ãt
CH,
G (c ,H .o.) : ! .1]-!aoHc!luído í l) Lic-cH(2) H.o'. (3;;;l H (csHr+ot ã 
"d----*
I (CroHr60) 
.-*oo3 linalool
de Lindlm
Esquematize as reações envolvidas. (Dica: O composto F é um isômero mais estável, capaz
de ser produzido na primeira etapa.)
19.36 O composto J, um composto com dois anéis de quatro membros, tem sido sintetizado pela
seguinte rota. EsquemaÍize as etapas envolvidas.
176 Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais euímica dos Ânions Enolato
NaCH(COrCrHr), + BTCHTCHTCHTBT ----> (C10Hr7B.O.; I{5
croHr6o4 
-9#!> 
c6Hr2o2 HBr , cuH,oBr, cHr(corcrHs),2 NaOC.H,
í t ì oH' H o
CpH20o4 A CqHrzO4 'u 'o '> J (C8Hr2O2) + Co2
19.37 Quando um aldeído ou uma cetona é condensada com o a-cloroacetato de etila, na presen. i
do etóxido de sódio, o produto é um a,B-epoxiéster chamado éster glícídico. A sínteie é ch.-
mada de condensação de Darzens.
R'
I
R-C\-,CHCO2C2H, + NaCl + C2H'OH
R'
\^ 
. . 
( ' ,H.oNa
,C:O + ClCH2CO2C2H'ë
R
Um éster glicídico
(a) Esquematize um mecanismo razoável para a condensação de Darzens. (b) A hidrólise c
epoxiéster leva a um epoxiácido que, ao ser aquecidojunto com a piridina, fornece um alde:
do. O que está acontecendo aqui?
R'R'O
R-c.-tHCo,H #+ *-J"-é" * .o,
\O/ 
z caror
(c) Iniciando com a B-ionona (Problema 17.I3), mostre como você poderá sintetizar o sr
guinte aldeído. (Este aldeído é um intermedirário em uma síntese industrial da vitamina A
CH
tl
o
19.38 A condensação de Perkin é uma condensação do tipo aldóÌico, na qual um aldeído aromárr;(ATCHO) reage com um anidrido de ácido carboxflico (RCHTCO)rO, para fomecer um ácio
a,B-insaturado (AICH:CRCOTH). O catalisador que é normalmente empregado é o sal ;,:
potássio do ácido carboxílico (RCHTCOTK). (a) Esquematize a condensação de Perkin qu.r
ocorre quando o benzaldeído reage com o anidrido propanóico na presença do propanoato ú:
potássio. (b) Como você iria usar uma condensação de Perkin para prepaiar õ ácido .-
clorocinâmico, p-ClCuHoCH:CHCOTH?
19.39 A (*)-funchona é um terpenóide que pode ser isolado do óleo de funcho. A (-r-)-funchona te.
sido sintetizada através da seguinte rota. Forneça os intermediários e os reagentes que faltan
\-.'{o2cH3
CH,:611-CH:CH, + (a) -_-+U tÏp
\-..{o2cHl
I Jorar, 
(d) 
> mi*lura de (e) e (fl ì ']3]
-c02cHì
2<o't >{o'tt' \-/'{o2cH3| | - r5 l | ! ' l | "9 '
----\O ----\O 
=anrCO2CH, 
caro'
do't"' ,',r^í"-,r5íç"
*."rco2cH, \U \L(
G) uÌ_)
Ìjl) :
( -r )-Funchona
19.40 Esquematize uma síntese do aaalgésico Darvon (abaixo), iniciando com a etil fenil cetona.
^
r ( ì\r'| Çu,
,-\\ | |
\v-.r,-r -cH -cH2- N(cHr )2
o-c-cH2-cH'
Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais euímica dos Ânions Enolato 177
o*,3
19.41 Explique a variação no conteúdo do enol observado pÍìra as soluções da acetilacetona (2,4-
. 
pentanediona) nos diversos solventes indicados.
Solvente F;nol Vo
HrO 15
cH3cN 58
cuH,. 92
Fase gasosa 92
19.42 Quando uma condensação de Dieckmann é tentada com o succinato de dietila, o produto ob-
tido possui a fórmula molecular cr2H16o6. eual é a estrutura deste composto?
19.43 O crotonato de etila CH3CH:CHCOOCTHT, reage com o oxalato de dietila CrIIOOCCOOCTH5
para formar um produto de condensação do tipo de Claisen.
oo o
l l i l t l
CTH'OC -CCHTCH: CHCOC2H'
Escreva um mecanismo detalhado para a formação deste composto.
19.44 Mostre como esta dicetona poderia ser preparada por uma reação de condensação.
o
tl
C.
.CH,
*19.45 (a) Deduza a estrutura do produto A, que é altamente simétrica.
/ \o/ \ r rtr/ 
,)v
, \ . *""r+ 
A
\-.-
Os seguintes são dados espectrais selecionados para A:
MS (m/z): 220 (Mt)
IV (cm-r): 2930,2860, l7l5
lH RMN (ô): 1,25 (m), r,29 (m), 1,76 (m), r,77 (m),2,r4 (s) e 2,22 (r); (proporção da área
2: | :2: I :2:2, respectivamente)
13C RMN ( ô) : 23 (CHr), 26(CH), 2j (CH), 29 (C), 39 (CH), 4 1 (CHr), 46(CH2), 208(C)
(b) Escreva um mecanismo que explica a formação de A.
*19.46 Escreva as estruturas dos três produtos envolvidos nesta seqüência de reação:
HO-_--\-COOH
IJ . fon7"uff i ; , ,*7c*j]+oY
I
OH,/'-
178 Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais Qúmica dos Anions Enolato
Dados espectrais para B:
MS (m/z) 314,312,310 (abundância relativa 1:2:1)
lH RMN (ô): somente 6,30 (s) depois do tratamento com DrO
Dados para C:
MS (m/z): 37I,369,367 (abundância relativa 1:2:1)
rH RMN 6):2,48 (s) e 4,99 (s) na proporção da ârea 3:l; singletos largos a 5,5 e 11 desapa,-
receram depois do tratamento com DrO.
Dados para D:
MS (m/z): 369 (M1 - CHr) [quando estudado como seu derivado de tris(trimetilsilila)]
iú n\lf.l(a): Z,ìe (s) e 7.18'(s) ha proporção da ârea 3:2; singletos largos a 5,4 e ll desaçru"
receram depois do tratamento com DrO.
PnOELEMAS
PARA
TnagALHO EM
GnuPo
B-Caroteno, Licopodina e Ácido Deidroabiético
1. O B-caroteno é um hidrocarboneto altamente conjugado de cor vermelho-alaranjada. Sua biossÍu-
tese ocorre via as etapas do isopreno e pode ser encontrado, entre outras fontes, nas abóboras. Urnt
das sínteses químicás do B-caroteno ioi conseguida no início do século vinte por Ipatiew (Bc'
1901,34,594). As primeiras etapas dessa síntese envolvem a química que deve ser familiar paru
você. Escreva os mecanismos para as reações para todas as etapas nesta síntese, exceto entre ü,$
compostos 6 e 7.
B-Caroteno
co2Et
4
I rn uuou
|ìzi n,o*..uto.
Y
I I cì zrlBrcH"co"Et | |
I | L:-----: I I
-r\-,-\-/VCO2Et 
- (2) Ac,o 
.r'\.,.'---ÂO
6
Irtl ca(ou),
l(2) ca(orcH),
Y
8
,/',ro,
Àro-\" 2+^o(A .(z\
Síntese e Reações dos Compostos B-Dicarbonflicos: Mais Química dos Ânions Enolato 179
2' A licopodina ó uma amina natural. Como tal, ela pertence à família dos produtos naturais chama-dos alcalóides. Sua síntese (J.Am.chem.soc. 196$, g0,-l@7 -164s; roi réatizaau po, u- oo, !r*-des químicos da síntese orgânica de nossos tempos, Gilbert Storú luniversidadì de colúmiia;.Escreva um mecanismo detalhado para todas as etapas que ocorrem quando 2 reage com; ;;"-
acetato de etila na presença do íon etóxido. observe que uma parte necessária do mecanismo será
a isomerização catalisada por base (via um enolato conjugadoj oo J""no em 2 para formar o éster
a, B-insaturado correspondente.
MeËr'=Zïs &"*"
F 
\üâ" 
,,?,(.{:o''
I
Licopodina 3
3' O ácido deidroabiético é um produto natural, isolado do Pinus palusris. Ele é relacionado, em
sua estrutura, ao ácido_abiético, proveniente da rosina. A síntese do ácido deidroabrettio (i.'1,*.Chem' Soc' 1962, 84,284-292) também foi realizada por Gilbert stork. Foi durante essa sínteseque Stork descobriu sua famosa reação da enamina.(a) Escreva mecanismos detalhados para as reações de S a7.(b) Escreva mecanismos detalhados para todas ãs reações do composto 7 ao composto 9 na sín-tese de Stork do ácido deidroabiético. Inclua em séu mecanismo uma explicação para a con-
versão de um dos reagentes para o 1-penteno-3-ona como uma etapa prefiminar. Oàf é o nomepaÍa o processo que foi realizado na síntese de g a partir do 7?
-:-------}(l) NaOEt, EIOH(2) Ho(3) H.O+, calor
180 Síntese e Reações dos compostos B-Dicarbonílicos: Mais Química dos Ânions Enolato
Et,NCH'CH'COEtÀIAOEt
-:--------:---- ,
(1) CÍO,
-4
1
Estruturas de Fleming, I. Selected Organic Syntheses;V/iley: New York' 1973;p.76.
tr'ffi#*>{
4
| (l ) Hrsoo
l(2) KoH
v
Na,^JH1/EIOH
<+
( I ) terc-BuOKiC^H^
(2) BTCHTCO2Et
l ( t ) ct t ,N,
I izr rtrúgBr
l(3) AcoH/Ac2oY
CH:CPh,
2H