Aula 10 Antidislipidemicos

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Aula de Antidislipidêmicos 
Fatores de risco pra formação da placa de ateroma: obesidade, hipertensão, diabetes, tabagismo. Todas essas 4 doenças geram no endotélio, uma lesão endotelial que vai expor receptores específicos pra LDL e pra macrófagos, mastócitos e fatores relacionados a inflamação no endotélio. Esses fatores são importantes pra adesão de células inflamatórias e LDL. Com isso, o vaso sanguíneo fica como se fosse um velcro e as células vão se grudando nesse velcro, diminuindo o calibre desse vaso sanguíneo. 
Então com acumulo de gordura no vaso sanguíneo, ocorre b-oxidaçao que vai levar a formação de mais IL e chamar mais células inflamatórias e essa placa fica ainda maior. Formação de placa de ateroma não tem sintoma, por isso, deve ser feito o acompanhamento regular do paciente, dosagem de HDL e LDL, pra avaliar o risco e tratar o paciente antes dele apresentar sintoma. 
O organismo transporta colesterol, ácido graxos, TG e alguns fosfolipídios. Essa gordura que o organismo transporta é importante pra armazenar energia, produção de membrana celular, produção de bainha de mielina, produção de hormônios, isolamento térmico. Numa criança que tem LDL elevado não pode fazer tratamento farmacológico. Só pode acontecer pra criança acima de 10 anos de idade porque pode afetar formação de hormônio sexuais e formação da bainha de mielina. Tem que tomar cuidado com o ajuste da dose e tem algumas restrições. 
A gordura é formada no organismo pelo fígado e também temos a gordura que vem da dieta. O processo de formação de gordura é dado pela via exógena (absorção da dieta) e pela via endógena (que a via que forma gordura pelo fígado). Farmacologicamente, a gente pode agir nas duas vias. 
Quando a gordura é absorvida é pelo intestino, ela é lipofílica e não se mistura no sangue, sendo transportada pelas lipoproteínas. A lipoproteína tem uma característica anfipática. Ela tem um arcabouço hidrofílico, formado por fosfolipídios, a parte do fosfato fica voltada pra fora, como se fosse uma micela. A gente vai ter proteínas inseridas nesses fosfolipídios ou então associada do lado de fora, são chamadas de apolipoproteinas. Os receptores endoteliais e teciduais reconhecem essas apolipoproteinas, com isso essas micelas se grudam no endotelio e dentro dessas micelas temos ácidos graxos e colesterol. 
Os fosfolipios tem uma cabeça polar ligada ao grupamento fosfato. O glicerol é o arcabouço com 3oh. Uma das OH é substituída pelo grupamento fosfato, que vai se ligar numa cabeça polar. E as outras duas OH vão formar as pernas do ácidos graxos que tem as pernas apolares. Esses ácidos graxos podem ser hidrolizados, formando os ácidos graxos livres, em que ocorre a b-oxidação pra armazenamento de energia, ou podem formar TG que carregam três pernas de acido graxos e são armazenados no tecido adiposo. 
O colesterol é o arcabouço principal pra formação dos hormônios esteroides. A forma livre é componente estrutural de membrana que diminui a fluidez de membrana, na forma esterificada ele é armazenado no interior das lipoproteínas, 70% é sintetizado pelo organismo e outros 30% vem da dieta, forma sais biliares, hormônios esteroides e vitamina D. 
As lipoproteínas transportam a gordura no sangue. Nessa formação da lipoproteína temos uma parte exterior que é formada pelos fosfolipídios, então como se fosse um membrana de célula, inseridas ou associadas nessa membrana, temos as apoliproteinas que conseguem diferenciar LDL, HDL, existem receptores específicos pra ela. Podem funcionar como cofatores da lipoproteína lipase, vão ter funções importantes no transporte dessas lipoproteínas. Do lado de fora, podemos ter colesterol não esterificado e dentro dessa micela temos os TG e o colesterol esterificado. Isso vai caracterizar os tipos de lipoproteínas que temos no sangue. 
As principais lipoproteínas são VLDL, HDL e LDL, mas também temos os quilomícrons. Os quilomicrons são as primeiras lipoproteínas que recebem gordura do sangue. O que diferencia essas lipoproteínas é a densidade. Quanto maior a densidade de gordura dessas lipoproteínas, mais leves elas vão ficar. Os quilomicrons, como recebem toda a gordura da dieta, são extremamente leves, de raio grande e de baixíssima densidade. Os quilomicrons perdem gordura e vai aumentando a densidade porque as proteínas não são perdidas (quilomícron < VLDL < IDL < LDL <HDL) e a proporção que isso vai acontecendo o raio também vai diminuindo, algumas apolipoproteinas vão se perdendo ou vão se inserindo também, então o HDL tem pouquíssima gordura e grande quantidade de proteína, tem um raio menor e pouquíssima gordura. O que realmente caracteriza a diferença entre elas é a quantidade de gordura que elas vão perdendo do quilomicron em direção ao HDL. 
Lipoproteina a – vai formar a lipoproteína. Alguns médicos pedem dosagem de lipoproteína a porque o aumento dela no sangue está relacionado com aumento da formação da placa de ateroma. Ela está associada por uma ponte dissulfeto, ela é como se fosse uma ancora no endotelio pra inicio da formação da placa de ateroma. 
Diversas funções no metabolismo das lipoproteínas
Apolipoproteínas B (Apo B): 
	B100: Sintetizadas no fígado e atua como ligante a receptores membranares
	B48: Formadas no intestino
Apo A-I: co-fator para a lecitina colesterol acetil transferase (LCAT) – Enzima importante pra formação do HDL. 
Apo C-II: co-fator para a lipoproteína lipase – vai formar acido graxo livre, ajuda na b-oxidaçao. 
Apo C – III: Inibidor da lipoproteína lipase
As lipoproteínas carregam gordura, formando micelas. As apoliproteinas estão associadas nessas micelas e funcionam como ligantes de receptor de membrana ou como cofatores enzimáticos de enzimas importantes. Quanto maior a densidade dessas lipoproteínas, mais leves elas vão ser: quilomicron menor densidade possível, muita gordura; HDL maior densidade, menos gorduras e mais proteínas. 
Como essas lipoproteínas vão transportar a gordura no sangue? 
Existem duas vias: endógena e exógena. 
Via exógena 
Temos o intestino grosso. Existem nos enterocitos transportadores específicos pra algumas gorduras e vão encontrar o mesentério que é rico em vasos sanguíneos, caindo na corrente sanguínea. Quando a gordura cai nos vasos sanguíneos vão cair no quilomicron (que foi sintetizado pelo fígado). Esse quilomicron sai do fígado vazio, só com o arcabouço montado, ele cai pela via porta, entra lá no mesentério e recebe toda a gordura, ficando cheio de gordura. Esse mesentério passa pela veia porta e volta pro fígado. Esse caminho pra chegar até o fígado, ele encontra alguns tecidos, órgãos e a medida que ele vai percorrendo o vaso sanguíneo e vai encontrando esses tecidos e órgãos e se essas células tiverem o receptor pra esse quilomicron, ele perde um pouco dessa gordura pra eles de acordo com a necessidade do organismo, aos poucos. Quando ele perde essa gordura, a nomenclatura muda pra quilomicron remanescente. Ele é chamado de remanescente porque ele não tá tão lotado de gordura como anteriormente porque ele perdeu gordura no meio do caminho, tendo menos gordura do que o quilomicron cheio. Esse quilomicron reconhece o receptor especifico pra ele lá no fígado, abre, joga o resto de gordura que ele tem principalmente colesterol que é o que mais fica, entrgra pro fígado, esse quilomicron é todo desmontado, algumas apoliproteinas e fosfolipídios são aproveitados e ele então retorna pra circulação como quilomicron vazio. 
Via Endógena 
Principalmente, o colesterol que a gente não sabe se ele veio da via exógena ou se foi sintetizado no fígado, ele vai ser montado como VLDL. Enche de colesterol, TG e de gordura, ele sai do fígado, e ele vai atingir todo a via sistêmica, então vai atingir todo o organismo. Se o organismo tiver com a necessidade energética ok, esse vldl vai acumular no tecido adiposo. O caminho do VLDL é ir perdendo gordura ao longo do caminho pros tecidos, da mesma forma que o quilomicron. Quando ele doa gordura, ele fica mais pesado e algumas apolipoproteinas vão seassociar a ele e ele vai virar um IDL. Esse VLDL que perdeu gordura, mas a apoliproteina não se associou se chama agora VLDL remanescente. Esse VLDL remanescente volta pro fígado é desmontado no fígado e depois volta pra corrente sanguínea de novo. O IDL continua percorrendo e continua doando gordura pros tecidos, aumentando a densidade porque ele perdeu gordura, mais apolipoproteinas se associam e o IDL vira LDL. Se nenhuma apoliproteina se associar ele vira IDL remanescente e volta pro fígado como todos os outros. Quando ele vira LDL ele entrega tudo que tem pro tecido adiposo porque os outros tecidos já estão com necessidade energética garantida. Então temos o tecido adiposo cheio de gordura, esse LDL vazio é chamado de LDL remanescente, volta pro fígado. Todos os remanescentes voltam pro fígado, vão ser desmontados pra formação de outras proteínas ou pra remontar o VLDL pra ele sair do fígado na forma de VLDL. O HDL sai pegando todo mundo. O HDL vai retirar o excesso de gordura dos tecidos. Ele também é sintetizado no fígado. 
Se a pessoa é sedentária e tem diabetes ou consumo elevado de açúcar esse metabolismo vai começar a diminuir porque o açúcar é facilmente metabolizado em energia, então a tendência é que o LDL fique cada vez mais cheio de gordura e cada vez mais jovem vá pro tecido adiposo. E se essa pessoa tem tabagismo e hipertensão, o vaso sanguíneo vai ter receptores que aprisionam esse LDL, iniciando a placa de ateroma. 
O HDL sai do fígado bem pequeno, é o que tem maior densidade, ou seja zero de gordura com muita apoliproteina. Esse HDL vai percorrer os tecidos, vendo se esses tecidos têm excesso de gordura e retira esse excesso. Com isso, ele aumenta um pouco de tamanho, mas continua de alta densidade. Ele também vai pro tecido adiposo e leva pro fígado. Essa gordura que é entregue ao fígado é utilizada no metabolismo ou vai cair no sistema biliar, formam-se os sais biliares que vão pro intestino pra emulsificar as fezes. 
Um paciente obeso tem muita diarreia porque o fígado tá lotado de gordura que não usa, forma muito sais biliares e esse paciente tem diarreia por conta da gordura que não usa. 
O paciente dislipidêmico tem muito LDL porque o sistema tá saturado e o nível de HDL tá baixo. As vezes o LDL nem tá tão alto, mas o HDL tá muito baixo. 
Exercício físico, corrida, caminhada, aumenta em torno de 60% o HDL. O que se faz com criança: põe pra fazer natação, futebol que aumenta o nível de HDL e não precisa entrar com uma farmacoterapia. 
O transporte de colesterol é chamado de transporte reverso de colesterol. É reverso porque ele faz o caminho inverso das lipoproteínas. 
A definição de dislipidemia é concentração anormal de lipoproteínas e/ou lipídios no sangue, principalmente aumento de LDL e diminuição de HDL. É considerado um fator de risco para a Doença Arterial Coronariana (DAC). O HDL <40mg/dl é fator de risco e histórico familiar de aterosclerose também. 
A incidência é maior em homens porque não tem aquela via de circulação colateral. 
O tabagismo causa descolamento do endotélio. O sangue passa de forma laminar. Quando o sangue passa dessa forma, ele não altera o endotélio. O tabagismo, diabetes, hipertensão faz com que o fluxo sanguíneo passe a ser turbulento e então o sangue vai em todas as direções e começa a bater na parede do endotelio, descamando o endotelio, e com isso o endotelio começa a apresentar os receptores pra células inflamatórias e LDL que colam essas células ai o LDL abre, começa a b-oxidaçao que gera mais IL, levando a um processo inflamatório. A gente não sabe porque o tabagismo fique turbulento, mas é uma característica de fumante. As vezes temos um sangue laminar, antes da placa de ateroma e depois que passa pela placa, ele fica turbulento, aumentado ainda mais a lesão, expondo ainda mais receptores. 
Como a gente pode caracterizar as dislipidemias? Pelo fenótipo do paciente. 
Então a gente pode ter as dislipidemia secundaria associado principalmente alguns fármacos como tiazidicos e b-bloqueador, retirando o tratamento o paciente responde normalmente. Quando não pode retirar o tratamento farmacológico pode se associar um antidislipidemico e além disso o paciente deve alterar a dieta e fazer exercício físico. 
Dislipidemia idiopática – é poligênica e o risco de doença coronariana é muito alto porque você tem muito genes funcionando de forma errada ou porque formou muita apolipoproteina ou porque o metabolismo tá mais lento e com isso gera um aumento de LDL e uma diminuição de HDL. É mais difícil de tratar. 
Dislipidemia imunogênica – acontece por conta de um só gene, fácil diagnostico, também pode ser resistente e está relacionada a uma hipercolesterolemia familiar que está associada a deficiência de ApoB. O tratamento farmacológico é mais complicado
E tem aqueles casos de dislipidemia que a pessoa se alimenta extremamente mal. Come um excesso de gordura e ai vai ter alteração de níveis de LDL e basta ter uma mudança na dieta e fazer exercícios físicos que fica normal. 
O gráfico ao lado mostra o risco da doença e o aumento no sangue de LDL. Quanto maior o aumento de LDL maior o risco de doença coronariana. Pro HDL é o contrário. 
Classificação simplificada 
Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-C (≥ 160 mg/dl); 
Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TGs (≥ 150 mg/dl) 
Hiperlipidemia mista: valores aumentados de LDL-C (≥ 160 mg/dl) e TG (≥ 150 mg/dl). 
HDL-C baixo: redução do HDL-C (homens < 40 mg/ dl e mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em associação a aumento de LDL-C ou de TG. 
Essa classificação é importante pra direcionar a melhor terapia que a gente pode usar. 
Hipercolestorolemia primária ou sem causa aparente: 
Monogênicas: causadas por mutações em um só gene (hipercolesterolemia familiar: HF)
Poligênicas: causadas por associações de múltiplas mutações que isoladamente não seriam de grande repercussão e associadas a causas ambientais.
Tipo I: Síndrome de hiperquilomicronemia familiar grave
Tipo II: Hipercolesterolemia Familiar
	IIa: LDL
	IIb: VLDL e LDL
Tipo III: Hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia por IDL
Tipo IV: Hiperlipemia endógena
Tipo V: Hiperlipemia mista (endógena e exógena)
É extremamente importante conhecer os pacientes II-a e II-b porque são pacientes extremamente resistentes e só as estatinas não funcionam. Tem que associar com uma segunda ou terceira classe de fármaco. Quando o paciente é classe II ou classe III, hipertenso ou diabético e não tem como tratar, só melhora a qualidade de vida. 
Secundárias:
Relacionadas ao estilo de vida, a doenças associadas ou medicamentosa
Exemplos: 
Diabetes;
Alcoolismo;
Síndrome nefrótica;
Hipotireoidismo;
Hepatopatias
Fármacos (beta-bloqueadores, ác. retinóico, anticoncepcionais, diuréticos tiazidas)
Complicações das dislipidemias 
Inicialmente não tem sintomas e os sintomas são simples. 
Xantomas: Acumulo subcutânea de lipídios nos tendões ou pálpebras (xantelasma), 45% das pessoas que tem esse sintoma já tiveram ou vão ter infarto agudo do miocárdio. Acumulo de gordura na pálpebra, cotovelo e joelho. A pessoa ia no dermatologista e tirava. Hoje em dia tem que fazer uma investigação cardiovascular porque a pessoa pode ter infarto. 
Arco corneano (arco senil): Anel opaco esbranquiçado na região periférica da córnea
Lipemia retiniana: Hiperlipidemia Mista. Arcos em volta da íris que vai formando em relação ao acumulo de gordura. O vaso sanguíneo fica mais alargado devido ao acumulo de gordura.
Hepatoesplenomegalia: Hipertrigliceridemia grave. Fígado e baço grande causado por hipertrigliceridemia grave. 
Pancreatite Aguda: Hipertrigliceridemia
Os dois últimos são evitáveis se você controla o paciente já há um tempo. 
Exame laboratorial, xantoma e lipemia retiniana pra diagnosticar o paciente. 
Aterosclerose 
Da placa de ateroma pra baixo que o paciente começa a ter sintoma e é desse estágio que não se consegue mais reverter. O paciente só tem sintoma na lesão complicada e ai o médico pode colocarum stent, uma ponte de safena, cateterismo mas não vai resolver. Da lesão intermediaria pra cima pode retardar e no estado inicial pode ate reverter alguma coisa. 
Nos exames laboratoriais nós vemos o perfil lipídico, TG, 	Colesterol total (CT), Colesterol HDL (HDL-c) e Colesterol LDL (LDL-c). E em alguns casos a lipoproteína a. Na clínica tem uma formula utilizada pra contar LDL. 
Coleta de sangue, extremamente importante: 
A coleta de sangue: 
Jejum de 12 horas TG e LDL (LDL-C) 
Colesterol total (CT) e HDL (HDL-C) não precisa de jejum prévio.
Não pode fazer atividade física porque o HDL vai aumentar, evitar bebida alcoolica. 
Dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por pelo menos duas semanas antes da realização do exame. Tem que comer o que come normalmente pra ver o que tá acontecendo. 
Evitar: ingestão de álcool (72 horas) e atividade física vigorosa (24 horas)
Condições laboratoriais
Na interpretação dos resultados, levar em conta fatores como:
Condições que diminuem seus valores (ex: fase aguda do infarto agudo do miocárdio, câncer, pós-operatório de cirurgias de grande porte); - pode dar alterações
Variações metodológicas (5% variação para CT), recomenda-se o uso do mesmo laboratório; Os laboratórios utilizam métodos diferentes de analise. Fazer sempre no mesmo laboratório ou laboratório que utilizem a mesma metodologia.
Não é recomendável na infância ou adolescência, entretanto deve ser determinada em situações especiais: fatores genéticos, presença de pancreatite aguda. Muita criança já faz porque tem HDL diminuído e LDL aumentado. O pediatra tem que orientar os pais a fazer uma alimentação saudável desde pequeno. 
A sociedade brasileira de cardiologia a classificação de limítrofe: pra dizer pro paciente, não tá normal, tá limítrofe, mais um pouco você vai virar dislipidêmico e ai o paciente fica com medo e atende. No limítrofe vai recomendar dieta e exercício físico ou vai recomendar dieta, exercício físico e fármacos em dose baixa porque se o paciente não tiver um remedinho pra tomar ele não vai se assustar (dose homeopática). 
Os valores recomendados muitas vezes não são alcançados e os médicos traçam metas pra poder melhorar a condição do paciente. Voltar ao normal, raramente vai voltar se o paciente tiver com uma lesão muito grave. 
Dosagem de apolipoproteinas 
Casos específicos porque a metodologia é muito cara.
Dosagem de apo B: Principal apoproteína das lipoproteínas VLDL, IDL e LDL. 
Dosagem de apo A-I: Principal apoproteína da HDL.
Relações apo B/apo A-I: Fornece informações semelhantes as relações CT/HDL-C e colesterol não-HDL/HDL-C.
Dosagem de Lp(a): é um marcador de risco adicional de doença arterial coronariana (DAC). 
Tamanho das partículas de lipoproteínas e Genotipagem
Dislipidemia tá associada com doença coronariana, doença encefálica, perda de função de alguns órgãos por isquemia do órgão. 
A gente trata com dieta, exercício físico e farmacoterapia. 
Os objetivos dessa farmacoterapia é estabelecer metas, alcançou a meta, estabelece outra meta até conseguir chegar o paciente onde quer, avalia a função e avalia se tá conseguindo alcançar.
 E formação de aterosclerose, pancreatite e verificar fígado, função hepática é extremamente importante. 
A terapêutica:
Previne as sequelas da aterosclerose: infarto, angina, doença arterial periférica, AVC;
Reduze a mortalidade em doentes com história de doença cardiovascular e hiperlipidemia;
Embora sejam, de um modo geral, seguros e eficazes podem causar problemas, incluindo interações e reações tóxicas nos músculos esqueléticos e fígado.
A aterosclerose está fortemente associada a níveis elevados de algumas lipoproteínas plasmáticas, em especial as de baixa densidade (LDL) que participam no transporte do colesterol. Mas um nível reduzido de HDL (alta densidade) também está associado ao aumento do risco.
Farmacoterapia 
Os fármacos utilizados são 
Inibidores de HMG-CoA (Estatinas) - HMG-CoA redutase está na via endógena, na formação do colesterol. Então aqui a gente tem várias etapas e a HMG-CoA redutase é a etapa limitante
Resinas ou sequestradores de ácidos biliares - A resina ou sequestradores de ácidos biliares está na via exógena porque eles não são absorvidos, não tem ação sistêmica. São polímeros, são extremamente grandes, vão agir no intestino, vão captar esses sais biliares e vão diminuir a absorção de gordura. Posso usar pra criança porque não tem ação sistêmica. A partir dos 10 anos com restrição. Vão ter consequências na via endógena porque vai deslocar cada vez mais sal biliar e dessa forma essa via de formação de sal biliar vai ficar acentuada. 
Niacina (Ácido Nicotínico) - é inibido de lipoproteína lipase. Uma das consequências é que essa inibição aumenta muito a formação de HDL e esse aumento de formação de HDL é importante pra aqueles casos de baixa de HDL isoladamente.
Fibratos - agonistas do fator de proliferação de peroxissomos (PPAR- gama). Ele acelera metabolismo, ele faz com que essa cinética toda seja acelerada. 
Inibidores de fitoesteróis vegetais e colesterol (Ezetimiba) – são inibidores desse transporte no enterócito no colesterol. Ou seja, não deixa o colesterol ser absorvido. Associação com estatina, melhora demais o paciente. 
Novos Tratamentos: estão em estudos clínicos 
Inibidores da Proteina de Transferencia de Esteres de Coleterol (CETP)
Inibidor da Proteina de Transferencia Microsomal (MTP)
Inibidores do Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) 
Inibidores da síntese de apolipoproteína B 
Independente da terapia na maioria dos casos a gente tem: 
 Não aumenta o risco de câncer é importante porque afeta principalmente fígado. Todos eles tem alterações no fígado e no intestino. 
Estatinas 
São sempre de primeira escolha. 
Análogos estruturais da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) – temos uma serie de fármacos relacionados a eles. 
Os fármacos mais efetivos na redução de LDL
De uma maneira geral inicia-se os tratamentos com essa classe terapêutica
Mecanismo de ação: se inserem no HMG-CoA e fazem a inibição da HMG CoA redutase, impedindo a formação do mevalonato. Essa reação é uma etapa limitante pra síntese do colesterol e não forma colesterol. 
Consequências: o fígado sente como se tivesse baixa de colesterol, então ele vai ficar ávido pelo colesterol. Então todos os receptores remanescentes vão estar lá no fígado esperando alguma coisa de gordura pra captar porque o fígado não tá sintetizando colesterol. Não somente os remanescentes vão voltar muito mais rápido pro fígado como também o próprio LDL e o HDL porque tem as mesmas apolipoproteinas. Como esse fígado também tá ávido por colesterol, ele começa a sintetizar mais HDL pra ele varrer o excesso de gordura nos tecidos, inclusive no tecido adiposo pra poder dar colesterol pro fígado. 
O fígado não sintetiza colesterol, ele precisa do colesterol pra poder realizar as atividades dele e começa acelerar a produção de receptores de VLDL e LDL, acelerando a receptação deles e além disso, produz mais HDL pra recompor a quantidade de gordura no fígado e com isso ocorre: 
Diminuição do CT (~30%) e do LDL-c (20-40%), dos TG e das VLDL (~20%)
Possível elevação do HDL-c (até 10%).
A estatina tem um outro efeito adicional, não é do mecanismo de ação hepático, vem de observações clinicas. A estatina melhora a função vascular. De alguma forma, elas recuperam a função vascular e diminuem a placa de ateroma. Então se a placa tiver no início você pode bloquear ou até mesmo reverter essa placa. Aumenta função plaquetária, diminui coagulação, diminui inflamação, diminui formação de radicais livres, aumenta síntese do colágeno bom pra tentar recuperar essas feridas, diminui macrófago, diminui produção de metaloprotease que come matriz extracelular. Por isso as estatinas são tão queridinhas dos médicos, você tem a diminuição de LDL e VLDL, aumento de HDL e tem um efeito extra-hepático que é a proteção vascular contra a placa de ateroma, por isso elas são primeiraescolha. 
A gente tem as estatinas de 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração, os preços devem tá aumentado, tempo de meia vida, potência de inibição e solubilidade. A sinvastatina é a mais utilizada, tem uma potência extremamente elevada e o preço não é tão caro assim quando comparada de primeira geração. A atorvastina tem uma potência extremamente elevada, tem um tempo de meia vida grande, então você pode começar com uma dose extremamente baixa e você pode utilizar por mais tempo pra paciente resistente, mas é muito mais cara que a sinvastatina. Se o paciente não é resistente, tá no início do tratamento, você não vai começar com a atorvastatina, vai dar a sinvastatina que é mais barata e funciona muito bem pra esse paciente.
Quais são as características farmacocinéticas mais importantes das estatinas 
Ingeridas por via oral à noite ao deitar porque a biossíntese noturna do colesterol por conta do ciclo circadiano, não adianta tomar a tarde ou de manhã que não vai fazer efeito. 
Doses mais elevadas podem ser repartidas em duas tomadas pela manhã, mas sempre tem que ser feita à noite antes de deitar. Sofre extenso metabolismo sistêmico, mas a potência elevada funciona bem. São bem absorvidos, exceto e distribuem-se seletivamente para o fígado (local de ação). 
Sofrem extenso metabolismo pré-sistêmico e são excretadas principalmente pelas fezes (83%) e urina (10%).
Absorção aumentada com os alimentos (exceto pravastatina), pode recomendar a noite antes de deitar e que pessoa tome um leite coma uma biscoito antes de tomar. 
A rosuvastatina é prima da atorvastina e é mais indicada pro caso de resistência, é o agente mais eficaz na hipercolesterolemia grave (2x mais potente que a artovastatina e a sinvastatina. Outra característica das estatinas é que elas levam um tempo de 4-6 semanas pra começar a observar a redução do LDL e aumento do HDL. Então não adianta fazer o exame de sangue em duas semanas, então se faz a estatina e de 3-4 meses refaz a avaliação pra poder usar a dose. O ajuste da dose pode levar de um ano a um ano e meio. Pro paciente que já tem histórico de infarto um ano, um ano e meio pode demorar muito até ajustar a dose. As vezes a estatina não é a primeira escolha por conta do tempo pra ajustar a dose. Então as vezes é melhor usar um outro fármaco com uma ação mais rápida, controlar o paciente e depois entrar na estatina. 
Usos clínicos: 
Prevenção do infarto e do AVC em pacientes com doença aterosclerótica sintomática;
Prevenção primária da DAC (+ outros fatores de risco);
Atorvastatina: hipercolestorolemia homozigótica; só atua no gene.
Associadas com resinas em dislipidemias resistentes e graves; 
Primeira escolha para a terapêutica da hipercolesterolemia isolada, poligênica ou familiar heterozigótica;
Efeitos benéficos nos tipos IIb (hiperlipidemia familiar combinada) e III
Emprego em crianças e adolescentes ainda não está esclarecido. A sociedade brasileira de cardiologia não recomenda pra crianças, mas já viu ser prescrita estatina pra crianças menores que 10 anos. Isso na atenção farmacêutica tem que se tomar muito cuidado.
Podem ser usados em doentes renais crônicos. 
Apresentação e posologia máxima
Lovastatina – comprimidos de 20 mg (80 mg)
Sinvastatina – comprimidos de 5 e 10 mg (40 mg)
Pravastatina – comprimidos de 10 mg (40 mg)
Fluvastatina – cápsulas de 20 e 40 mg (80 mg)
Os ajustes das doses devem ser feitos, se necessário, a cada quatro semanas. Faz-se o perfil lipídico tem que se fazer 3 a 4 meses depois. 
Não foi descrita taquifilaxia.
Contraindicação: 
Doença hepática e elevações persistentes das transaminases hepáticas e bilirrubina (isso deve-se pesquisar periodicamente); Por isso que tem que controlar a função hepática do paciente. 
Gravidez e lactação – mulher gravida precisa de gordura pro leite e o feto precisa de gordura pra bainha de mielina, membranas... 
Efeitos adversos:
São bem seguras e toleradas (por isso são prescritas logo de primeira), mas podem apresentar: 
Sintomas gastrointestinais, inclusive dor abdominal – intestino e fígado são os mais afetados
Fraqueza muscular e dores musculares (mialgia): idosos, pacientes coronarianos e diabéticos – diminui a entrega de gordura pro musculo se exercitar. 
Elevação das enzimas hepáticas
Exantema
Distúrbio do sono
Raros:
Rabdomiólise – inflamação muscular grave (miosite grave) – em associação com immunossupressores, fibratos, 	ácido nicotínico 	
Angioedema 
Interação medicamentosa: 
Lovastatina, sinvastatina e atorvastatina são metabolizadas pela CYP3A4 portanto evitar medicamento metabolizados pela mesma (macrolídios, ciclosporina, ctoconazol, verapamil, ritonavir)
Fenitoína, griseoflavina, barbitúricos, rifampicina: aumentam a expressão de CYP3A4, reduzindo a sua concentração;
Fibratos 
Os mais utilizados são o genfibrozil e o clofibrato eles são agonistas no receptor ativado pelo proliferador do peroxissoma α (PPA-Rα) que é um regulador de metabolismo celular. Com isso o metabolismo celular aumenta. 
O fibrato se liga no fator ativador, ativa a transcrição de várias enzimas relacionadas com o aumento de metabolismo. Então ocorre a diminuição da inflamação, aumento do metabolismo com a utilização da glicose como forma de energia, aumento de HDL, diminuição de TG porque você aumenta o consumo de acido graxo livre, diminuição de alguns fatores inflamatórios.
Como consequência disso: 
Diminuem a síntese hepática da apo-B e das VLDL, pela menor disponibilidade de ácidos graxos livres porque esses tecidos tão com o metabolismo muito acelerado, então eles estão pegando toda gordura de VLDL, LDL e IDL que estão chegando. 
Aumentam a lipólise das VLDL e a remoção de seus remanescentes devido à maior atividade da lipoproteína lipase; Ou seja, quando o metabolismo tá lento, isso aqui tá indo pra corrente sanguínea de uma forma muito lenta. A probabilidade de se encontrar o receptor e formar a placa de ateroma é muito alta. Se o metabolismo tá acelerado, eles começam a ir pra corrente sanguínea muito rápido e esse tecido começa a sugar essa gordura de qualquer forma. 
Aumentam a atividade dos receptores hepáticos para as LDL e elevam o HDL-c
Diminuem principalmente os níveis dos TG e das VLDL (até 70%) e também do CT e do LDL-c (até 20%). Elevam as taxas do HDL-c (até 25%). Se eu comparar com a estatina esse valor é muito melhor do que a estatina. Então pra pacientes com hipertrigliceridemia isolada, o fibrato é a primeira indicação por conta dessa diminuição. Então primeiro você pode tratar esse paciente com o fibrato, controla a dislipidemia desse paciente e depois pode substituir pelas estatinas por conta da ação extra-hepática delas. Conhecer o paciente é importante por conta disso. 
Diminuem Lp(a), fibrinogenemia e a atividade do fator VII – lipoproteína a (fator de risco pra placa de ateroma) 
Aumentam a capacidade fibrinolítica do plasma, potencializam as ações de coagulantes orais.
Possuem efeito hipoglicemiante – se o paciente é dislipidêmico e diabético por que eu vou dar estatina? Eu dou o fibrato pra auxiliar como hipoglicemiante (tem que ajustar a dose com os outro hipoglicemiantes porque pode causar hipoglicemia no paciente), mas esse fármaco controla a dislipidemia e auxilia no controle da glicemia. 
Sofrem ciclo entero-hepático – metabolismo hepático 
Fibratos: benzafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato
Usos Clínicos:
Dislipidemia mista (elevação de TG e C), em alguns casos em associação com a estatina
Pacientes com baixo nível de HDL-c e alto risco de doença aterosclerótica
Hipertrigliceridemia – primeira escolha
São de uso alternativo nas hipercolesterolemias grave, combinado a outros agentes. Se a estatina não tiver fazendo tanto efeito ou você troca por fibrato ou associa a estatina com o fibrato. 
Farmacocinética:
São absorvidos rapidamente pelo intestino e excretados pela urina; ação no 5º dia do tratamento. Isso faz com que eu comece a prescrição com fibrato e no máximo em 2 meses eu já posso ver se o paciente tá se adequandoao tratamento e, dessa forma, o ajuste da dose é mais rápido. 
Apresentação e posologia máxima:
Benzafibrato – drágeas de 200 mg e comprimidos de liberação lenta de 400 mg (600 mg)
Gemfibrozil – capsulas de 300 mg e comprimidos revestidos de 600 mg e 900 mg (1500 mg)
Fenofibrato – cápsulas de 250 mg (250 mg)
Etofibrato – cápsulas de 500 mg (500 mg)
Todos os fibratos devem ser ingeridos durante as refeições porque melhora a absorção deles. O fibrato é necessário. 
Efeitos adversos:
São bem tolerados:
Sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, dores abdominais, diarreias, cálculos biliares). Se o paciente tem propensão a cálculos biliares e for tomar esses medicamentos tem que tomar cuidado, pra não ter que fazer uma remoção cirúrgica. 
Exantema, 
Urticária,
Queda dos cabelos, 
Mialgia, 
Fadiga, 
Cefaleia, 
Impotência 
Anemia
Em geral, esses efeitos, principalmente os gastrointestinais, aparecem nos primeiros meses de uso e desaparecem mesmo sem interrupção ou mudança de posologia. 
Contra-indicação:
Dependentes de Álcool porque gera intolerância ao álcool. 
Pacientes com alteração da função hepática ou renal, litíase biliar e em mulheres grávidas ou em fase de aleitamento
Exigem controle mais freqüente do tempo de protrombina (controle rigoroso) e da glicemia, respectivamente, nos pacientes em uso de coagulantes e diabéticos (porque também tem ação hipoglicemiante) 
Quaisquer estatinas junto com genfibrozila, diminuem o clearance da genfibrozila aumentando o risco de rabdomiólise. Pode associar estatina com qualquer fibrato, menos com genfibrozila. 
Resinas de ligação
São primeira escolha pra criança porque não tem ação sistêmica, então você só vai auxiliar a dieta da criança a princípio. O principal efeito colateral pra quem usa resina de ligação é diarreia gordurosa. 
Mecanismo de ação:
Polímeros de carga positiva que ligam os ácidos biliares carregados negativamente e sais biliares no intestino delgado, reduzindo a absorção enteral de colesterol. Se eu entupir o meu intestino de resina, essa resina vai puxar mais sal biliar. Pra formar sal biliar eu preciso do colesterol. Então o colesterol é deslocado no sentido da bile e o fígado vai ficar ávido por gordura, então ele vai aumentar a síntese de receptor de LDL, VLDL ou seja, vai captar todo o VLDL e LDL na tentativa de jogar mais colesterol pra essa via do sal biliar. O HDL auxilia nesse processo, mas ele não é tão elevado assim. Causando: 
Diminuição da absorção do colesterol exógeno e aumento do metabolismo de colesterol endógeno em ácidos biliares no fígado (pra aumentar sais biliares que estão sendo consumidos pelo polímero). 
Aumenta o número de LDL-R. Reduzem o CT e o LDL-c (até 30%). Efeito colateral: Aumentam a síntese das VLDL que aumenta os TG (10-20%), então é contraindicado pra pacientes com hipertrigliceridemia. Então se o paciente tem hipercolesterolemia mista e uma das causas é o aumento de TG não vai poder usar. Se o paciente tem hipertrigliceridemia também é contraindicado. 
Então nós temos: colestipol, colesevelam, colestiramina que são os polímeros, cheios de cargas positivas, absorvem carga negativa, levam a eliminação dos sais biliares.
O grande problema deles é que eles são pó. Então tem que dissolver na água e no suco pra poder tomar. O paciente muitas vezes acha que é pra adoçar então coloca no suco vai fazer um sanduiche e quando volta o pó sedimenta e ele tá bebendo da forma que não é a certa. Então a forma certa é dissolver e beber imediatamente, principalmente quem mistura com suco porque acha que é açúcar. Então se isso acontece não tem efeito, então o médico ou aumenta a dose ou muda o medicamento sem necessidade. 
Usos clínicos:
1. Indicados como de primeira escolha no tratamento das diversas formas de hipercolesterolemia familiar (em associação a estatina ou sozinho quando a estatina for contraindicada), 
2. Em crianças e mulheres em idade fértil sem controle contraceptivo adequado (porque a mulher pode engravidar a qualquer momento e o uso da estatina pode afetar o desenvolvimento do feto) e em gestantes porque não tem efeito sistêmico (atenção para evitar perda de proteínas) 
Possui alguns efeitos não relacionados à aterosclerose: prurido em pacientes com obstrução biliar parcial, cálculos biliares e diarréia por ácidos biliares.
Apresentação e posologia: 
colestiramina é apresentada em forma de pó, em envelopes contendo 4g, ingerida diluída em água ou em sucos. Inicia-se a terapêutica com 4 g a 8 g em duas tomadas, podendo-se atingir a dose de até 24g/dia. 
Como ele diminui absorção de gordura, também diminui a absorção de outras coisas importantes. Então no caso de qualquer outro medicamento, ele deve ser ingerido 1 h antes ou 4 h após a ingestão da colestiramina porque se fizer junto o segundo fármaco não vai ser absorvido. Carencia de vitamina b12 pode estar associado com o uso da resina de ligação, então tem que parar um pouco a resina de ligação ou fazer vitamina b12 injetável pra recompor esse paciente porque enquanto ele tiver tomando a resina, não vai absorver a vitamina b12. 
Efeitos Adversos:
Diarreia
Náuseas
Meteorismo
Dores abdominais 
Esteatorreia (raro)
Reduzem a absorção de ácido fólico (o ácido fólico é extremamente importante pra mulheres grávidas), vitaminas lipossolúveis e drogas, como tiroxina, digoxina, warfarina, probucol e fibratos
Evitar em pacientes com diverticulite porque vai aumentar o processo inflamatório porque você tá mexendo com bile e sal biliar.
Ácido nicotínico 
O próximo é a niciana que é o ácido nicotínico. Ele é um dos melhores tratamentos pra dislipidemia é o mais importante e tem ação, a gente não usa ele por conta do efeito colateral. Ele só vai ser utilizado em último caso porque o efeito adverso faz com que o paciente descontinue o tratamento. 
Mecanismo de ação: ela faz o aumento do metabolismo e ela age de diferentes formas. Ele diminui a mobilização de ácido graxo no tecido adiposo, diminui a síntese de ácido graxo livre, diminui a síntese TG, e diminui a síntese de LDL, VLDL e IDL, diminui a síntese de algumas apolipoproteínas então você não consegue montar a lipoproteína e o mais importante é que ele diminui a síntese do receptor de HDL, diminui a remoção do HDL pro fígado e com isso o HDL fica mais tempo no sangue varrendo aquela quantidade de gordura que tá no tecido sobrando. Como o endotélio não tem receptor pra HDL, não tem problema ele ter mais dificuldade de voltar pro fígado porque ele não ajuda na formação da placa de ateroma. Então com isso, você tem uma redução de colesterol total de LDL em até 30%, dos TG e das VLDL em torno de 80% que é maior que o fibrato, e o aumento HDL total em torno de 30-50%. 
De todas as classes, a niciana é que mais aumenta HDL e tem uma ação muito importante em TG. Se não fosse pelo efeito colateral ela ia ser o fármaco de escolha.
Usos clínicos:
Indicado como alternativa para o tratamento das dislipidemias mistas e da hipercolesterolemia isolada aquelas resistentes. Começa com uma dose extremamente baixa, mas pode associar. 
Farmacocinética:
São rapidamente absorvidos quando ingeridos por via oral, distribuem-se para todos os tecidos e são eliminados pela urina. 
Apresentação e posologia: 
Pode ser encontrado em farmácia de manipulação mas a dose é muito baixa 
Dose 2-6g/dia dividida em 3 a 4 tomadas que é impossível pro paciente acompanhar com tantas tomadas. 
Aconselha-se iniciar a terapêutica com doses pequenas (100-250 mg/dia), com aumento progressivo
Acipimox – comprimidos de 250 mg e a dose máxima diária 750 mg
Efeitos Adversos:
O principal efeito adverso da niacina é o rubor. É uma reação coceira, rubor, vermelhidão que o paciente não tolera. O que se pode fazer é administrar 100mg de aspirina antes da administração. Melhora um pouco, mas mesmo assim o paciente tem esse rubor. 
Intolerância é frequente: 
Rubor facial, dispepsia, prurido, eritema, arritmia (pro paciente cardiopata, gerar arritmia é um problema), dores abdominais e náuseas.
Aumentodas transaminases hepáticas e do ácido úrico 
Hiperglicemia – contraindicado pra diabéticos. 
Rubor cutâneo - liberação de prostaglandinas; minimizado pela ingestão de 100 mg de aspirina antes da administração. 
A niacina o paciente consegue comprar muito fácil na internet em sites americanos só que eles não sabem que tem esse efeito colateral. 
Ezetimiba 
Era pra ser melhor que a estatina porque ele age na via exógena, inibindo um transportador de colesterol no enterocito ele vai ter quase que os mesmos efeitos das resinas de ligação, mas sem causar aquela diarreia. 
Mecanismo de ação:
Inibição da proteína transportadora Niemann-Pick C1-like 1 (NCP1L1) que capta colesterol. Aumenta a expressão de LDL-R e a remoção de lipoproteínas do sangue; A consequência sistêmica é muito parecida com a resina, mas o paciente não tem a diarreia que teria com a resina. 
O problema dele é que o efeito clinico não é melhor que o da estatina e ele não tem o efeito extra-hepatico. 
Pró-farmaco que é convertido em glucoronídio ativo no fígado;
Inibe o transportador que medeia a captação gastrointestinal de colesterol e fitoesteróides.
Enterócitos do jejuno – inibição da proteína transportadora NCP1L1. Consequência: redução dacaptação de colesterol pelos quilomicrons;
Reduz fortemente o colesterol hepático: reduz a absorção pela dieta e aumenta a excreção da bilis;
Aumenta a expressão de receptores LDL e a remoção de lipoproteínas do sangue;
Em monoterapia, reduz apenas 18% do colestrol-LDL: eficácia aumenta em associação com a estatina (reduz LDLc em 60%) por isso que a associação é importante. É extremamente caro, por isso fica restrito a pacientes com dislipidemia resistente. 
Reações adversas: reações alérgicas raras, não foram observados efeitos adversos específicos; ele é novo no mercado.
Interações Medicamentosas: qualquer medicação exceto os sequestradores de ácidos biliares porque inibem sua absorção e o mecanismo de ação. 
Dependendo da classificação de dislipidemia a gente tem fármacos específicos pro tratamento do paciente. Existe uma farmacoterapia voltada pra idosos, pra crianças e mulheres.