AULA 1 Estrutura geral do rim

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Estrutura geral do rim normal
> Introdução
 Os rins são órgãos pares grandes e avermelhados, em formato de feijão, localizados lateralmente à coluna vertebral, no espaço retroperitoneal da cavidade posterior do abdome. Cada um deles estende-se da 12a vértebra torácica até a 3a vértebra lombar; o rim direito ocupa uma posição ligeiramente mais inferior. No polo superior de cada rim, inserida na fáscia renal e em uma camada protetora espessa de tecido adiposo perirrenal, encontra-se uma glândula suprarrenal. A borda medial do rim é côncava e contém uma fissura vertical profunda, denominada hilo, através do qual os vasos e os nervos renais passam. Do hilo também emerge a pelve renal, que é a porção expandida em formato de funil do ureter. Um corte realizado através do rim mostra a relação anatômica dessas estruturas, que se localizam imediatamente no hilo do rim, em um espaço denominado seio renal. Embora não mostrado nessa ilustração, o espaço entre e ao redor dessas estruturas é preenchido, em grande parte, com tecido conjuntivo frouxo e tecido adiposo.
+Cápsula
 A superfície do rim é recoberta por uma cápsula de tecido conjuntivo. A cápsula consiste em duas camadas distintas: uma camada externa composta de fibroblastos e fibras colágenas e uma camada interna que contém miofibroblastos. A contratilidade dos miofibroblastos pode ajudar na resistência do órgão às variações de volume e de pressão que podem ocorrer durante as variações da função renal.  A cápsula do rim penetra no hilo, no qual forma a cobertura de tecido conjuntivo do seio. A cápsula torna-se contínua com o tecido conjuntivo, formando as paredes dos cálices e da pelve renal.
+Córtex e medula
 O exame a olho nu da face de corte de um rim fresco hemisseccionado mostra que ele é formado por duas regiões distintas:
*O córtex, a parte externa castanho-avermelhada;
*A medula, a parte interna de coloração muito clara.
 A coloração observada na porção mais externa do corte do rim não fixado reflete a distribuição do sangue no órgão. Aproximadamente 90 a 95% do sangue que passa pelos rins encontram-se no córtex, enquanto apenas 5 a 10% estão na medula.
-O córtex caracteriza-se pela existência dos corpúsculos renais e seus túbulos associados
 O córtex consiste em corpúsculos renais, juntamente com os túbulos contorcidos e túbulos retos do néfron, túbulos conectores, ductos coletores e um extenso suprimento vascular. O néfron é a unidade funcional básica do rim e será descrito na seção a seguir. Os corpúsculos renais consistem em estruturas esféricas pouco visíveis a olho nu. Constituem o segmento inicial do néfron e contêm uma rede singular de capilares, denominada glomérulo.
-A medula caracteriza-se por túbulos retos, ductos coletores e uma rede especial de capilares, os vasos retos
 Os túbulos retos dos néfrons e os ductos coletores partem do córtex para dentro da medula. Ambos são acompanhados de uma rede de capilares, os vasos retos, que seguem um percurso paralelo aos vários túbulos. Esses vasos representam a parte vascular do sistema de troca por contracorrente que regula a concentração da urina.
 Os túbulos na medula, em virtude de sua disposição e das diferenças de comprimento, formam, em conjunto, estruturas cônicas, denominadas pirâmides. O rim humano pode apresentar, em geral, 8 a 12 pirâmides, mas podem ser observadas até 18 pirâmides. As bases das pirâmides estão voltadas para o córtex, enquanto os ápices estão voltados para o seio renal. A porção apical de cada pirâmide, que é conhecida como papila, projeta-se dentro de um cálice menor, uma estrutura em formato de taça que representa uma extensão da pelve renal. A extremidade da papila, também conhecida como área cribriforme, é perfurada pelas aberturas dos ductos coletores. Os cálices menores são ramos de dois ou três cálices maiores, os quais, por sua vez, são divisões principais da pelve renal.
 Cada pirâmide é dividida em uma medula externa (adjacente ao córtex) e em uma medula interna. A medula externa é ainda subdividida em uma faixa interna e uma faixa externa.
+Lobos e lóbulos renais
-O número de lobos em um rim é igual ao número de pirâmides medulares
 Cada pirâmide medular e o tecido cortical associado à sua base e lados (metade de cada coluna renal adjacente) constituem um lobo do rim. A organização lobar do rim é evidente no rim fetal em desenvolvimento. Cada lobo é visto como uma convexidade na superfície externa do órgão; no entanto, esses lobos geralmente desaparecem depois do nascimento.
-Um lóbulo consiste em um ducto coletor e no conjunto de néfrons drenados por ele.
Os lobos do rim são ainda subdivididos em lóbulos, que consistem em um raio medular central e a córtex circundante. Embora o centro ou eixo de um lóbulo seja prontamente identificável, os limites entre lóbulos adjacentes não são nitidamente demarcados uns dos outros por septos de tecido conjuntivo.
+Néfron
 O néfron é a unidade estrutural e funcional fundamental do rim. Ambos os rins humanos contêm aproximadamente 2 milhões de néfrons. Estes são responsáveis pela produção de urina e correspondem à porção secretora de outras glândulas. Os ductos coletores são responsáveis pela concentração final da urina e são análogos aos ductos das glândulas exócrinas, que também modificam a concentração do produto secretor.
+Organização geral do néfron
-O néfron consiste no corpúsculo renal e em um sistema de túbulos.
 Conforme assinalado anteriormente, o corpúsculo renal representa o início do néfron. É formado pelo glomérulo, um tufo de capilares composto de 10 a 20 alças capilares, circundado por um capuz epitelial de dupla camada, a cápsula renal ou de Bowman. A cápsula de Bowman é a porção inicial do néfron, em que o sangue que flui através dos capilares glomerulares sofre filtração, produzindo o ultrafiltrado glomerular. Os capilares glomerulares são supridos por uma arteríola aferente e drenados por uma arteríola eferente. Por sua vez, a arteríola aferente se ramifica, formando uma nova rede de capilares que irão suprir os túbulos renais. O local de entrada e saída das arteríolas aferente e eferente na camada parietal da cápsula de Bowman é denominado polo vascular. Em posição oposta ao polo vascular está o polo urinário do corpúsculo renal, local em que se inicia o túbulo contorcido proximal. 
 Continuando a partir da cápsula de Bowman, as porções remanescentes do néfron (as porções tubulares) são as seguintes:
*O segmento espesso proximal, que consiste no túbulo contorcido proximal (pars convoluta) e no túbulo reto proximal (pars recta);
*O segmento delgado, que constitui a parte delgada da alça de Henle;
*O segmento espesso distal, que consiste no túbulo reto distal (pars recta) e no túbulo contorcido distal (pars convoluta).
 O túbulo contorcido distal conecta-se com o ducto coletor cortical, frequentemente por meio de um túbulo conector, formando o túbulo urinífero (i. e., o néfron mais o ducto coletor). O ducto coletor cortical continua dentro da medula como ducto coletor medular e desemboca na papila da pirâmide renal. Na nomenclatura clínica, o ducto coletor cortical, o ducto coletor medular e, por vezes, o túbulo conector são coletivamente designados como túbulo coletor, ressaltando o fato de que esse segmento emerge da confluência de muitos néfrons. 
+Ductos coletores
 Os ductos coletores corticais começam no córtex a partir da fusão dos túbulos conectores ou túbulos conectores arqueados de muitos néfrons e prosseguem nos raios medulares em direção à medula. Quando os ductos coletores corticais alcançam a medula, são denominados ductos coletores medulares externos ou internos. Esses ductos seguem até o ápice da pirâmide, onde se fundem formando ductos coletores maiores (até 200 μm), os ductos papilares (ductos de Bellini), que desembocam no cálice menor . A área da papila que contém as aberturas desses ductos coletores é denominada área cribriforme.
+Aparelho de filtração do rim
 O corpúsculo renalcontém o aparelho de filtração do rim, que consiste no endotélio glomerular, na membrana basal glomerular subjacente e na camada visceral da cápsula de Bowman.
 O corpúsculo renal é esférico e tem diâmetro médio de 200 μm. Consiste no tufo capilar glomerular e nas camadas epiteliais visceral e parietal circundantes da cápsula de Bowman. O aparelho de filtração, também denominado barreira de filtração glomerular, envolvido pela camada parietal da cápsula de Bowman, consiste em três componentes:
*O endotélio dos capilares glomerulares, com numerosas fenestrações. Tais fenestrações são maiores (70 a 90 nm de diâmetro), mais numerosas e de contorno mais irregular que as fenestrações presentes em outros capilares. Além disso, o diafragma presente nas fenestrações em outros capilares está ausente nos capilares glomerulares. As células endoteliais dos capilares glomerulares contêm um grande número de canais de água de aquaporina-1 (AQP-1), que possibilitam o movimento rápido da água através do epitélio. Os produtos secretores das células endoteliais, como o óxido nítrico (NO) ou as prostaglandinas (PGE2), desempenham importante papel na gênese de várias doenças glomerulares trombóticas.
*A membrana basal glomerular (MBG) é uma lâmina basal espessa (300 a 370 nm), que resulta da fusão das membranas basais do endotélio e dos podócitos – as células da camada visceral da cápsula de Bowman. Em virtude de sua espessura, a membrana basal glomerular é vista como uma estrutura proeminente em cortes histológicos corados com o ácido periódico-Schiff (PAS). A MBG é composta de uma rede que consiste em colágeno do tipo IV (principalmente cadeias α3, α4 e α5), laminina, nidogênio e entactina, juntamente com proteoglicanos de heparam sulfato, como a agrina e o perlecam, e glicoproteínas multiadesivas.
*A camada visceral da cápsula de Bowman contém células especializadas, denominadas podócitos ou células epiteliais viscerais. Essas células emitem prolongamentos ao redor dos capilares glomerulares. Os podócitos formam uma capuz epitelial de dupla camada. A camada celular interna (i. e., a camada celular visceral) é aposta a uma rede de capilares, o glomérulo, que se forma nesse local. A camada externa dessas células, a camada parietal, forma as células pavimentosas da cápsula de Bowman. Por fim, o capuz se fecha, dando origem à estrutura esférica que contém o glomérulo. À medida que se diferenciam, os podócitos emitem prolongamentos ao redor dos capilares e desenvolvem numerosos prolongamentos secundários, denominados pedicelos ou prolongamentos do podócito.
-A camada endotelial superficial dos capilares glomerulares e o espaço abaixo dos podócitos também proporcionam importante contribuição para a função glomerular geral
 O aparelho de filtração é uma barreira semipermeável muito complexa, com propriedades que possibilitam alta taxa de filtração de água, passagem irrestrita de moléculas de tamanho pequeno e médio e exclusão quase total das albuminas séricas e de outras proteínas maiores. Por conseguinte, o aparelho de filtração pode ser descrito como uma barreira com duas camadas celulares descontínuas, o endotélio dos capilares glomerulares e a camada visceral da cápsula de Bowman aplicada a cada lado de uma camada extracelular contínua da membrana basal glomerular. Essas três camadas foram tradicionalmente consideradas como barreira de filtração glomerular.
-A membrana basal glomerular (MBG) atua como barreira física e como filtro seletivo de íons
 A MBG contém colágenos dos tipos IV e XVIII, sialoglicoproteínas e outras glicoproteínas não colágenas (p. ex., laminina, fibronectina, entactina), bem como proteoglicanos (p. ex., perlecan, agrina) e glicosaminoglicanos, particularmente heparam sulfato. Esses componentes estão localizados em determinadas partes da MBG:
*A lâmina rara externa – adjacente aos prolongamentos dos podócitos. É particularmente rica em poliânions, como heparam sulfato, que impedem especificamente a passagem de moléculas com carga negativa;
*A lâmina rara interna – adjacente ao endotélio capilar. Suas características moleculares assemelham-se àquelas da lâmina rara externa;
*A lâmina densa – a porção sobreposta de duas lâminas basais, intercalada entre as lâminas raras. Contém colágeno do tipo IV, que está organizado em uma rede que atua como filtro físico.
 A MBG restringe o movimento das partículas, geralmente proteínas, com mais de aproximadamente 70.000 Da ou raio de 3,6 nm (p. ex., albumina ou hemoglobina). Embora a albumina não seja um constituinte habitual, ela pode ser eventualmente encontrada na urina, indicando que o tamanho da albumina está próximo do tamanho efetivo do poro da barreira de filtração. Os glicosaminoglicanos polianiônicos das lâminas raras apresentam cargas negativas fortes e restringem o movimento das partículas aniônicas e moléculas através da MBG, mesmo aquelas com menos de 70.000 Da. Apesar da capacidade da barreira de filtração de restringir a proteína, vários gramas de proteína atravessam efetivamente a barreira a cada dia. Essa proteína é reabsorvida por endocitose no túbulo contorcido proximal.
-O diafragma em fenda de filtração atua como filtro seletivo de tamanho
 As fendas de filtração estreitas formadas pelos prolongamentos dos podócitos e os diafragmas em fenda de filtração atuam como barreiras físicas para restringir o movimento de solutos e solventes através da barreira de filtração. A descoberta de proteínas específicas que formam o diafragma em fenda levou a uma nova compreensão da função do aparelho de filtração no rim. As proteínas encontradas no diafragma são, em sua maioria, cruciais para o desenvolvimento e a função normais do rim. A arquitetura do diafragma em fenda é responsável pelas verdadeiras propriedades de filtração seletivas de tamanho, que determinam as características de filtração molecular do glomérulo.
-A camada parietal da cápsula de Bowman é constituída de epitélio simples pavimentoso
 A camada parietal da cápsula de Bowman contém células epiteliais parietais e forma um epitélio simples pavimentoso. No polo urinário do corpúsculo renal, a camada parietal é contínua com o epitélio cuboide do túbulo contorcido proximal. A proliferação das células epiteliais parietais constitui uma característica diagnóstica típica em certos tipos de glomerulonefrite (inflamação do glomérulo). O espaço entre as camadas visceral e parietal da cápsula de Bowman é denominado espaço urinário ou espaço de Bowman. É o receptáculo do ultrafiltrado glomerular (urina primária) produzido pelo aparelho de filtração do corpúsculo renal. No polo urinário do corpúsculo renal, o espaço urinário é contínuo com o lúmen do túbulo contorcido proximal.
+Mesângio
 No corpúsculo renal, a MBG é compartilhada por vários capilares, criando um espaço contendo um grupo adicional de células, denominadas células mesangiais. Por conseguinte, as células mesangiais estão envolvidas pela MBG. Essas células e sua matriz extracelular constituem o mesângio. As células mesangiais não estão totalmente confinadas ao corpúsculo renal; algumas estão localizadas fora do corpúsculo, ao longo do polo vascular, em que também são designadas como células reticuladas e fazem parte do denominado aparelho justaglomerular.
 As funções importantes das células mesangiais são as seguintes:
*Fagocitose e endocitose: as células mesangiais removem os resíduos aprisionados e as proteínas agregadas da MBG e do diafragma da fenda de filtração, mantendo, assim, o filtrado glomerular desprovido de resíduos. Além disso, realizam a endocitose e processam uma variedade de proteínas plasmáticas, incluindo imunocomplexos. A manutenção da estrutura e da função da barreira glomerular constitui a principal função das células mesangiais;
*Suporte estrutural: as células mesangiais produzem componentes da matriz mesangial extracelular, que proporcionam suporte aos podócitos nas áreas em que a membrana basal epitelial está ausente ou incompleta;
*Secreção: as células mesangiaissintetizam e secretam uma variedade de moléculas, como a interleucina-1 (IL-1), a PGE2 e o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), que desempenham papel central na resposta à lesão glomerular;
*Modulação da distensão glomerular: as células mesangiais exibem propriedades contráteis. A contribuição mesangial para a taxa de filtração glomerular é mínima, e as células mesangiais podem atuar na regulação da distensão glomerular em resposta a um aumento da pressão arterial.
+Aparelho justaglomerular
 
-O aparelho justaglomerular inclui a mácula densa, as células justaglomerulares e as células mesangiais extraglomerulares
 A porção terminal da parte reta do túbulo distal do néfron situa-se diretamente adjacente às arteríolas aferentes e eferentes e adjacente a algumas células mesangiais extraglomerulares, no polo vascular do corpúsculo renal. Nesse local, a parede do túbulo contém células designadas coletivamente como mácula densa. Quando observadas ao microscópio óptico, as células da mácula densa são distintas, visto que são mais estreitas e geralmente mais altas que as outras células do túbulo distal. Os núcleos dessas células formam aglomerados, ao ponto de aparecerem parcialmente sobrepostos uns aos outros. Dessa organização deriva a denominação mácula densa.
 Nessa mesma região, as células musculares lisas da arteríola aferente adjacente (e, algumas vezes, da arteríola eferente) são modificadas. Essas células contêm grânulos secretores e seus núcleos são esféricos, ao contrário do núcleo alongado típico da célula muscular lisa. Essas células justaglomerulares necessitam ser coradas de modo especial para que as vesículas secretoras sejam evidenciadas ao microscópio óptico.
-O aparelho justaglomerular regula a pressão arterial por meio da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
 Em determinadas condições fisiológicas (baixa ingestão de sódio) ou patológicas (diminuição do volume de sangue circulante devido à ocorrência de hemorragia ou redução da perfusão renal em consequência de compressão das artérias renais), as células justaglomerulares são responsáveis pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esse sistema desempenha importante papel na manutenção da homeostasia do sódio e da hemodinâmica renal. Os grânulos das células justaglomerulares contêm uma aspartil protease, denominada renina, que é sintetizada, armazenada e liberada na corrente sanguínea pelas células musculares lisas modificadas. No sangue, a renina catalisa a hidrólise de uma α2-globulina circulante, o angiotensinogênio, produzindo o decapeptídio angiotensina I. Em seguida:
*A angiotensina I é convertida no octapeptídio ativo, a angiotensina II, pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente nas células endoteliais dos capilares pulmonares;
*A angiotensina II estimula a síntese e a liberação do hormônio aldosterona pela zona glomerulosa da glândula suprarrenal;
*A aldosterona, por sua vez, atua sobre as células principais dos túbulos conectores e ductos coletores, aumentando a reabsorção de Na+ e de água, bem como a secreção de K+, com consequente elevação do volume sanguíneo e da pressão arterial;
*A angiotensina II também é um poderoso vasoconstritor, que desempenha papel regulador no controle da resistência vascular renal e sistêmica.
 O aparelho justaglomerular funciona não apenas como órgão endócrino que secreta a renina, mas também como sensor do volume sanguíneo e da composição do líquido tubular. As células da mácula densa monitoram a concentração de Na+ no líquido tubular e regulam tanto a taxa de filtração glomerular quanto a liberação de renina pelas células justaglomerulares. 
+Função dos túbulos renais
 À medida que o ultrafiltrado glomerular passa pelo túbulo urinífero e ductos coletores do rim, ele sofre alterações que incluem absorção ativa e passiva, bem como secreção
*Certas substâncias contidas no ultrafiltrado são reabsorvidas, algumas parcialmente (p. ex., água, sódio e bicarbonato) e outras inteiramente (p. ex., glicose);
*Outras substâncias (p. ex., creatinina e ácidos e bases orgânicos) são adicionadas ao ultrafiltrado (i. e., urina primária) pela atividade secretora das células tubulares.
 Por conseguinte, o volume do ultrafiltrado é substancialmente reduzido, e a urina torna-se hiperosmótica. A alça de Henle longa e os túbulos conectores e ductos coletores trafegam paralelamente aos vasos sanguíneos, enquanto os vasos retos servem de base para o mecanismo multiplicador por contracorrente, que é fundamental na concentração da urina, tornando-a, assim, hiperosmótica.
-Túbulo contorcido proximal
 O túbulo contorcido proximal constitui o local inicial e principal de reabsorção. O túbulo contorcido proximal recebe o ultrafiltrado do espaço urinário da cápsula de Bowman. As células cuboides do túbulo contorcido proximal exibem especializações elaboradas de superfície celular que caracterizam as células envolvidas na absorção e no transporte de líquidos.
 O túbulo contorcido proximal recupera a maior parte do líquido do ultrafiltrado. Dos 180 ℓ/dia de ultrafiltrado que entram nos néfrons, aproximadamente 120 ℓ/dia ou 65% do ultrafiltrado é reabsorvido pelo túbulo contorcido proximal. Duas proteínas principais são responsáveis pela reabsorção de líquido nos túbulos contorcidos proximais:
*As bombas de Na+/K+-ATPase são proteínas transmembrana localizadas nas pregas laterais da membrana plasmática. São responsáveis pela reabsorção de Na+, que constitui a principal força de impulsão para a reabsorção de água no túbulo contorcido proximal. À semelhança dos epitélios do intestino e da vesícula biliar, esse processo é impulsionado pelo transporte ativo de Na+ para dentro do espaço intercelular lateral. O transporte ativo de Na+ é seguido pela difusão passiva de Cl– que promove a manutenção da neutralidade eletroquímica. O acúmulo de NaCl nos espaços intercelulares laterais cria um gradiente osmótico, que atrai a água do lúmen para dentro do compartimento intercelular. Esse compartimento se distende à medida que aumenta o volume de líquido dentro dele; concomitantemente, as pregas laterais da membrana se afastam, possibilitando essa distensão;
*A aquaporina-1 (AQP-1) é uma pequena proteína (cerca de 30 kDa) transmembrana que atua como canal molecular de água na membrana celular dos túbulos contorcidos proximais. O movimento de água através desses canais de membrana não necessita da alta energia das bombas de Na+/K+-ATPase.
1. O túbulo contorcido proximal também reabsorve quase toda a glicose, aminoácidos e pequenos polipeptídios
 À semelhança do intestino, as microvilosidades das células dos túbulos contorcidos proximais são revestidas por um glicocálice bem desenvolvido, que contém diversas ATPases, peptidases e altas concentrações de dissacaridases. O túbulo contorcido proximal recupera quase 100% da glicose, utilizando cotransportadores de Na+ e glicose (SGLT2), que absorvem simultaneamente o Na+ e a glicose do lúmen do túbulo. A captação de glicose pelas células epiteliais gera alta concentração intracelular de glicose, que ativa a família dos transportadores de glicose (GLUT2). O GLUT2 transporta a glicose através da membrana basolateral para dentro do tecido conjuntivo, no qual entra no lúmen dos vasos sanguíneos. O túbulo contorcido proximal também recupera aproximadamente 98% dos aminoácidos filtrados.
2. As proteínas e os peptídios grandes são endocitados por células do túbulo contorcido proximal
 Existem invaginações tubulares profundas entre as microvilosidades das células dos túbulos contorcidos proximais. No lúmen do túbulo, as proteínas presentes no ultrafiltrado ligam-se a receptores endocíticos expressos na membrana plasmática. Quando as proteínas se ligam a receptores, o processo de endocitose é iniciado, e vesículas endocitóticas contendo a proteína ligada formam grandes endossomos jovens contendo proteína.
-Ramo delgado da alça de Henle
 O comprimento do ramo delgado varia de acordocom a localização do néfron no córtex. Os néfrons justamedulares apresentam ramos mais longos, enquanto os néfrons corticais têm os ramos mais curtos. Além disso, são encontrados vários tipos de células no segmento delgado. Ao microscópio óptico, é possível identificar pelo menos dois tipos de túbulos do ramo delgado, um dos quais contém epitélio mais pavimentoso que o outro. O exame ao microscópio eletrônico dos ramos delgados de vários néfrons revela a existência de quatro tipos de células epiteliais:
*O epitélio tipo I é encontrado nos ramos descendente e ascendente delgados da alça de Henle dos néfrons de alça curta. Consiste em um epitélio simples e fino. As células quase não fazem interdigitações com as células vizinhas e apresentam poucas organelas;
*O epitélio do tipo II é encontrado no ramo descendente delgado dos néfrons de alça longa no labirinto cortical. As células desse epitélio são mais altas e contêm abundantes organelas e numerosas microvilosidades pequenas e rombas. A extensão da interdigitação lateral com as células vizinhas varia de acordo com a espécie do animal;
*O epitélio do tipo III é encontrado no ramo descendente delgado na medula interna. É um epitélio mais delgado, cujas células apresentam estrutura mais simples e menor quantidade de microvilosidades que as células epiteliais do tipo II. Não há interdigitações laterais;
*O epitélio do tipo IV é encontrado na curva dos néfrons de alça longa e por todo o ramo ascendente delgado. Trata-se de um epitélio baixo e plano, sem microvilosidades, cujas células apresentam poucas organelas.
 Os papéis funcionais específicos dos quatro tipos de células estão relacionados com suas funções no sistema de troca por contracorrente, que atua na concentração do líquido tubular. Diferenças morfológicas, como as microvilosidades, as mitocôndrias e o grau de interdigitação celular, provavelmente refletem os papéis ativos ou passivos específicos nesse processo.
1. Os ramos descendente e ascendente delgados da alça de Henle diferem nas suas propriedades estruturais e funcionais
 O ultrafiltrado que entra no ramo descendente delgado é isosmótico, enquanto o ultrafiltrado que deixa o ramo ascendente delgado é hiposmótico em relação ao plasma. Essa modificação é obtida pela maior reabsorção de sais do que de água. Os dois ramos da alça de Henle apresentam diferentes permeabilidades e, portanto, diferentes funções:
*O ramo descendente delgado da alça de Henle é altamente permeável à água, devido à existência de aquaporinas (AQPs) que possibilitam a passagem livre de água. Embora esse ramo seja muito menos permeável ao Na+ e à ureia, ele viabiliza a entrada de pequenas quantidades dessas substâncias no néfron;
*O ramo ascendente delgado da alça de Henle é altamente permeável ao Na+ e ao Cl–, devido à existência de cotransportadores de Na+/K+/2Cl– nas membranas plasmáticas apicais. Em seguida, o Na+ é bombeado para fora das células pela Na+/K+-ATPase, enquanto o K+ e o Cl– sofrem difusão passiva através de seus respectivos canais para dentro da medula, de acordo com seus gradientes de concentração. Embora a energia do ATP seja necessária para abrir esses canais, o movimento de Cl– não é um exemplo de transporte ativo e não exige a atividade da ATPase estimulada por Cl–. Nesse caso, contraíons, como o Na+ (a maioria) e o K+, acompanham passivamente o movimento do Cl–, mantendo a neutralidade eletroquímica. A hiperosmolaridade do interstício está diretamente relacionada com a atividade de transporte das células nesse segmento do néfron. 
-Túbulo contorcido distal
 A estrutura e a função do túbulo contorcido distal dependem da liberação e da captação de Na+. Assim como a parte reta do túbulo distal, o epitélio no túbulo contorcido distal é também relativamente impermeável à água. A parte inicial do túbulo contorcido distal constitui o principal local de reabsorção de Ca2+ regulada pelo paratormônio. As células no túbulo contorcido distal exibem a maior atividade de Na+/K+-ATPase nas membranas basolaterais, em comparação com qualquer outro segmento do néfron, proporcionando a força propulsora para o transporte de íons. Esse túbulo curto é responsável por:
*Reabsorção de Na+ e secreção de K+ no ultrafiltrado para conservar o Na+;
*Reabsorção de íons bicarbonato, com secreção concomitante de íons H+, resultando em maior acidificação da urina;
*Reabsorção de cloreto (Cl–), mediada por transportadores de Na+/Cl– sensíveis aos tiazídicos;
*Secreção de amônia em resposta à necessidade dos rins de excretar ácido e gerar bicarbonato.
-Túbulo conector
 O túbulo conector representa uma região de transição entre o túbulo contorcido distal e o ducto coletor cortical. Os túbulos conectores dos néfrons subcapsulares unem-se diretamente ao ducto coletor cortical, enquanto os túbulos conectores dos néfrons mesocorticais e justamedulares unem-se inicialmente com outros túbulos conectores para formar um túbulo conector arqueado antes de se unir com o ducto coletor cortical. Estudos morfológicos e fisiológicos demonstraram que os túbulos conectores desempenham importante papel na secreção de K+ (mais provavelmente atribuída à existência das células principais), que é regulada, em parte, pelos mineralocorticoides secretados pelo córtex da suprarrenal.
-Ductos coletores corticais e medulares
 Os ductos coletores corticais e medulares determinam a osmolalidade final da urina pela sua atividade na reabsorção de água. O ducto coletor medular externo também é o local de reabsorção da ureia por transporte facilitado, utilizando o transportador de ureia A1 (UT-A1). Os ductos coletores são compostos de epitélio simples. Os ductos coletores corticais apresentam células planas, que variam de formato pavimentoso a cuboide. Os ductos coletores medulares apresentam células cuboides, com transição para células colunares conforme os ductos aumentam de tamanho. Os ductos coletores são prontamente distinguidos dos túbulos proximais e distais em virtude da nitidez dos limites celulares que podem ser vistos ao microscópio óptico.
Existem dois tipos distintos de células nos ductos coletores:
*As células claras, também denominadas células principais ou células dos ductos coletores (DC), constituem o tipo celular predominante dos ductos coletores. Trata-se de células de coloração pálida com pregas basais verdadeiras, em lugar de interdigitações com células adjacentes. Apresentam um único cílio primário e uma quantidade relativamente pequena de microvilosidades curtas.Contém mitocôndrias pequenas e esféricas. Essas células apresentam quantidade abundante de canais de água regulados pelo hormônio antidiurético (ADH), a aquaporina-2 (AQP-2), que são responsáveis pela permeabilidade dos ductos coletores de água;
*As células escuras, também denominadas células intercaladas (CI), são consideravelmente menos numerosas. Apresentam muitas mitocôndrias e o seu citoplasma é mais denso. Observam-se micropregas, pregas citoplasmáticas e microvilosidades em sua superfície apical. 
 As células dos ductos coletores tornam-se gradualmente mais altas à medida que os ductos passam da medula externa para a medula interna, tornando-se colunares na região da papila renal. Conforme se aproximam da papila, o número de células escuras diminui gradualmente até não haver nenhuma delas nos ductos.
!!Observação!! 
 A aldosterona não atua no túbulo contorcido distal, e sim nos túbulos conectores e ductos coletores. Com base em experimentos mais antigos de micropunção, concluiu-se que o principal alvo da aldosterona consistia em células do túbulo contorcido distal. No entanto, novas pesquisas com metodologias moleculares mostram que a aldosterona atua principalmente sobre as células principais (claras) dos ductos coletores. Conforme assinalado anteriormente, as células principais não são encontradas no túbulo contorcido distal, mas estão presentes de modo esparso nos túbulos conectores. Por conseguinte, a aldosterona – à semelhança do ADH – atua sobre os ductos coletorescortical e medular, que são revestidos primariamente pelas células principais.
+Células intersticiais
 O tecido conjuntivo do parênquima renal, denominado tecido intersticial, circunda os néfrons, os ductos e os vasos sanguíneos e linfáticos. A quantidade desse tecido aumenta consideravelmente do córtex (em que constitui em torno de 7% do volume) para a região interna da medula e a papila (em que pode constituir mais de 20% do volume).
 No córtex, são identificados dois tipos de células intersticiais: as células que se assemelham a fibroblastos, encontradas entre a membrana basal dos túbulos e os capilares peritubulares adjacentes, e macrófagos ocasionais. Por sua estreita relação com a base das células epiteliais tubulares, os fibroblastos assemelham-se aos fibroblastos subepiteliais do intestino. Essas células sintetizam e secretam colágeno e glicosaminoglicanos da matriz extracelular do interstício.
 Na medula, as principais células intersticiais assemelham-se a miofibroblastos. 
+Histofisiologia do rim
 O sistema multiplicador por contracorrente cria uma urina hiperomóstica.
 O termo contracorrente indica um fluxo de líquido em estruturas adjacentes em sentidos opostos. A capacidade de excretar urina hiperosmótica depende do sistema multiplicador por contracorrente, que envolve três estruturas:
*A alça de Henle atua como multiplicador por contracorrente. O ultrafiltrado move-se no ramo descendente do segmento delgado da alça em direção à papila renal e move-se de volta para a junção corticomedular no ramo ascendente do segmento delgado. Os gradientes osmóticos da medula são estabelecidos ao longo do eixo da alça de Henle;
*Os vasos retos formam alças paralelas à alça de Henle. Atuam como trocadores por contracorrente de água e solutos entre a porção descendente (arteríolas retas) e a porção ascendente (vênulas retas) dos vasos retos. Os vasos retos ajudam a manter o gradiente osmótico da medula;
*O ducto coletor da medula atua como dispositivo de equilíbrio osmótico.
> Lâminas do rim normal
+Panorâmica da camada cortical: glomérulos e túbulos
+Glomérulos normais: notar o tamanho, celularidade, espessura dos capilares, largura do espaço de Bowman
+Vasos: aqui temos uma pequena artéria à esquerda e uma arteríola à direita. As arteríolas têm uma só camada de células musculares lisas e não têm membrana elástica interna. As pequenas artérias têm mais de uma camada de células musculares lisas e têm membrana elástica interna (esta só bem visível com colorações para elástico, como o Weigert). 
+Túbulos: nos “túbulos contornados proximais” as células são maiores, com citoplasma róseo e abundante. Isto se deve à grande quantidade de mitocôndrias, pois são células de metabolismo muito ativo, responsáveis pelo bombeamento de sais e outros solutos do filtrado glomerular. Possuem bordadura em escova, que, em microscopia eletrônica, corresponde a microvilosidades na superfície luminal (não mostrado aqui).  Nas “células dos túbulos contornados distais” o citoplasma é menos abundante e mais pálido. 
+Legendas >> CB: Cápsula de Bowman (camada parietal); CD, Túbulo contorcido distal; CP, Túbulo contorcido proximal; MD, Mácula densa; Pod, Podócito (camada visceral da cápsula de Bowman); Asterisco, Espaço urinário.
Síndrome Nefrótica
 Certas doenças glomerulares quase sempre produzem síndrome nefrótica. Além disso, muitas outras formas de glomerulopatias primárias e secundárias podem estar subjacentes à síndrome. Antes de serem apresentadas as principais doenças associadas à síndrome nefrótica, as causas e a fisiopatologia deste complexo clínico deverá ser discutido.
> Fisiopatologia
 A síndrome nefrótica é causada pelo desarranjo nas paredes capilares glomerulares, resultando em permeabilidade aumentada para proteínas plasmáticas. As manifestações da síndrome incluem:
*Proteinúria maçica, com perda proteica diária de 3,5g ou mais (menos em crianças);
*Hipoalbuminemia, com níveis plasmáticos de albumina menores que 3g/dL;
*Edema generalizado;
*Hiperlipidemia e lipidúria.
 A síndrome nefrótica tem diversas causas que compartilham uma fisiopatologia comum. Em todas, há um desarranjo nas paredes dos capilares do glomérulo que resulta em aumento da permeabilidade a proteínas plasmáticas. Qualquer aumento na permeabilidade, resultante de alterações estruturais ou físico-químicas da MBG, permite que as proteínas 
escapem do plasma para o filtrado glomerular. Com a proteinúria de longa duração ou severa, a albumina sérica estará reduzida, resultando em hipoalbuminemia e em queda na pressão plasmática coloidosmótica. A diminuição no volume intravascular e no fluxo sanguíneo renal desencadeia aumento na liberação de renina pelas células justaglomerulares renais. A renina, por sua vez, estimula o eixo angiotensina-aldosterona, que promove a retenção de sal e água pelo rim. Essa tendência é exacerbada pela redução na secreção cardíaca de fatores natriuréticos. Em face da proteinúria contínua, essas alterações agravam ainda mais o edema e, se não corrigidas, podem levar ao desenvolvimento de edema generalizado (denominado anasarca). No início, há discreta ou nenhuma azotemia, hematúria ou hipertensão. 
 A origem da hiperlipidemia é mais obscura. Presumivelmente, a hipoalbuminemia desencadeia um aumento na síntese de lipoproteínas no fígado ou a proteinúria maciça provoca a perda de um inibidor da sua síntese. Há também transporte anormal de partículas lipídicas circulantes e diminuição no seu catabolismo. A lipidúria, por sua vez, reflete o aumento na permeabilidade da MBG para lipoproteínas. 
 
+Doença de lesão mínima
Desordem relativamente benigna e a mais frequente causa de síndrome nefrótica em crianças;
À microcopia óptica, o glomérulo tem aparência normal, mas evidencia obliteração difusa de pedicelos quando visto ao microscópio eletrônico;
Embora possa ocorrer em qualquer idade, essa condição é mais comum em crianças de 1-7 anos de idade;
A proteinúria tem sido atribuída a um fator circulante, possivelmente derivado de linfócitos T, que causa dano nos podócitos e obliteração de pedicelos;
Entretanto, nem a natureza de tal fator putativo nem um papel causal dos linfócitos T são estabelecidos na doença humana;
-Morfologia
Glomérulo parece normal – doença de lesão mínima;
As células dos túbulos contorcidos proximais frequentemente são carregadas de gotículas de proteína e lipídios, mas essa característica é secundária à reabsorção tubular de lipoproteínas que passam através do glomérulo doente;
Anormalidade óbvia – obliteração uniforme e difusa dos pedicelos;
Vacuolização de células epiteliais, formação de microvilos e destacamentos focais ocasionais, sugerindo alguma forma de lesão nos podócitos; 
Com reversão das alterações nos podócitos (p. ex., resposta a corticosteroides), a proteinúria cessa.
-Curso clínico
Perda de proteínas menores do plasma, principalmente albumina;
Mais de 90% das crianças respondem rapidamente à corticoterapia; entretanto, a proteinúria pode recorrer em mais de dois terços dos pacientes inicialmente tratados, e alguns podem se tornar dependentes de corticoides;
Menos de 5% desenvolvem doença renal crônica após os 25 anos; é provável que a maioria das pessoas desse subgrupo apresente síndrome nefrótica causada por glomeruloesclerose focal e segmentar não detectada por biópsia;
Adultos com essa doença também respondem ao tratamento, mas a resposta é mais lenta, e as recaídas são mais comuns;
+Glomeruloesclerose focal e segmentar
Esclerose afetando alguns mas não todos os glomérulos (distribuição focal) e envolvendo somente um segmento do glomérulo afetado (envolvimento segmentar);
A GFS pode ser primária (idiopática) ou secundária a uma das seguintes condições:
HIV ou uso de heroína
Evento secundário de outras formas de glomerulonefrite
Má adaptação à perda de néfrons 
Mutações nas proteínas do citoesqueleto e podocina, ambas necessáriaspara a integridade dos podócitos. Além disso, uma variante de sequência no gene da apolipoproteína L1 (APOL1) no cromossomo 22 parece estar fortemente associada ao aumento do risco de GFS, bem como de insuficiência renal.
-Patogenia
 A patogenia da glomeruloesclerose focal e segmentar primária é desconhecida. 
Alguns pesquisadores têm sugerido que a GFS seja uma fase na evolução da doença de lesão mínima. 
Outros defendem que sejam entidades clinicopatológicas distintas desde o início. 
Em todo caso, as lesões aos podócitos representam o evento inicial para a GFS primária. Tal como ocorre na doença de lesão mínima, fatores circulantes de permeabilidade produzidos por linfócitos têm sido propostos também como causa. 
A deposição de massas hialinas no glomérulo representa o acúmulo de proteínas plasmáticas e lipídios em focos de lesão onde se desenvolve a esclerose. igM e proteínas do complemento são comumente encontradas nas lesões e, por isso, são suspeitas de causar danos inespecíficos em glomérulos danificados. 
A recorrência de proteinúria e subsequente GFS em rim transplantado, em alguns pacientes que tiveram GFS, algumas vezes 24 horas após o transplante, suporta a ideia de que mediadores circulantes são a causa de lesões nos podócitos em alguns casos.
-Morfologia
Inicialmente é afetada apenas uma parte dos glomérulos, principalmente os glomérulos justamedulares. 
Com a progressão da doença, todos os localizados no córtex também são afetados. No exame histológico, a glomeruloesclerose focal e segmentar é caracterizada por lesão em alguns tufos glomerulares, enquanto outros não apresentam lesão (por isso, segmentar). Assim, o envolvimento é tanto focal como segmentar
O glomérulo afetado exibe aumento da matriz mesangial, obliteração do lúmen capilar e deposição de massas hialinas e gotículas lipídicas.
A microscopia de imunofluorescência frequentemente revela a retenção não específica de imunoglobulinas, usualmente igM, e proteínas do complemento nas áreas de hialinose. À microscopia eletrônica, os podócitos exibem obliteração dos pedicelos, como na doença de lesão mínima. 
A progressão da doença leva a esclerose global dos glomérulos com pronunciada atrofia tubular e fibrose intersticial. Esse avançado quadro é de difícil diferenciação de outras formas de doença glomerular crônica descritas mais adiante. Uma variação morfológica chamada de glomerulopatia colapsante é cada vez mais descrita e se caracteriza por colapso e esclerose de todo o tufo glomerular, além de hiperplasia dos podócitos. Essa é a mais severa manifestação de GFS e pode ser idiopática ou associada a infecção pelo HIV, toxicidade induzida por drogas e lesões microvasculares. Tem prognóstico particularmente ruim.
-Curso clínico
 Em crianças, é importante distinguir a GFS da doença de lesão mínima, uma vez que o curso clínico das duas é marcadamente diferente. A incidência de hematúria e hipertensão é mais alta em pessoas com GFS do que naquelas com doença de lesão mínima; em geral, a resposta a corticoesteroides é baixa. Pelo menos 50% dos pacientes com GFS desenvolvem rim de estágio final em até 10 anos. Adultos tipicamente apresentam quadro pior que as crianças.
+Nefropatia membranosa
 Doença lentamente progressiva bastante comum em indivíduos entre 30-60 anos de idade.
Acúmulo de depósitos de imunobulinas ao longo da superfície subepitelial da membrana basal. 
Inicialmente, o glomérulo pode apresentar-se normal à microscopia óptica, mas casos mais tardios mostram espessamento difuso das paredes dos capilares.
Em torno de 85% dos casos de nefropatia membranosa são causados por autoanticorpos que reagem (reação cruzada) com antígenos expressos pelos podócitos
Sua recorrência (nefropatia membranosa secundária) é secundária a outras doenças sistêmicas, incluindo:
Infecções – hepatite B, sífilis, esquistossomose e malária 
Tumores malignos, carcinoma de pulmão e de cólon e melanoma
Lúpus eritematoso sistêmico e outras condições autoimunes 
Exposição a sais inorgânicos 
Drogas
-Patogenia
 A nefropatia membranosa é uma forma crônica de glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, induzida por anticorpos que reagem in situ com antígenos endógenos ou que se implantam no glomérulo. Um antígeno endógeno de podócitos, o receptor fosforilase A2, é o antígeno mais frequentemente envolvido na produção de autoanticorpos. A nefropatia membranosa tem como modelo experimental a nefrite de Heymann, que é induzida em animais pela imunização dos mesmos com proteínas das células com borda em escova, que também estão presentes nos podócitos. Os anticorpos que são produzidos reagem com um antígeno localizado na parede capilar do glomérulo, resultando na deposição de material granular (formação de imunocomplexos in situ) e proteinúria, sem inflamação severa. Um curioso aspecto dessa doença é que o complexo antígeno-anticorpo causa dano nos capilares, apesar da ausência de células inflamatórias. Provavelmente, ocorre lesão pela ativação do complemento, que está comumente presente nas lesões da nefropatia membranosa. É hipotetizado que a ativação do complemento leva à formação do complexo de ataque à membrana C5b-C9, que lesa diretamente as células mesangiais e podócitos, causando proteinúria e perda das fendas filtrantes.
-Morfologia
Espessamento difuso e uniforme da parede capilar glomerular 
Formação de depósitos subepiteliais entre a membrana basal glomerular e as células epiteliais que a recobrem (padrão de cúpula ou espícula)
Com a progressão da doença, essas espículas fecham-se sobre os depósitos imunes, incorporando-os à MBG. 
Como em outros casos de síndrome nefrótica, os pedicelos apresentam-se obliterados. Com o progredir da doença, os depósitos incorporados podem eventualmente desparecer, formando cavidades na MBG. 
A deposição progressiva de matriz na membrana basal glomerular induz o espessamento da membrana basal, fazendo com que o glomérulo possa sofrer esclerose. A imunofluorescência mostra depósitos granulares típicos de imunoglobulinas e complemento ao longo da MBG
-Curso clínico
A maioria dos casos de nefropatia membranosa apresenta-se como síndrome nefrótica insidiosa, sem doença antecedente.
Em contraste com doença de lesão mínima, a proteinúria é não seletiva, com perda urinária de globulinas, bem como de pequenas moléculas de albumina, e costumeiramente não é responsiva à terapia com corticosteroides.
Causas secundárias de nefropatia membranosa devem ser descartadas. 
A nefropatia membranosa segue um curso notoriamente variável e frequentemente indolente. 
Embora a proteinúria persista em mais de 60% dos pacientes com nefropatia membranosa, somente cerca de 40% sofrem com a progressão da doença, culminando em falência renal depois de 2-20 anos. 
Cerca de 10-30% dos pacientes têm um curso mais benigno com remissão parcial ou completa da proteinúria.
+Glomerulonefrite Membranoproliferativa e Doença de Depósito Denso
 
A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) é caracterizada histologicamente por alterações na MBG e no mesângio, além da proliferação de células glomerulares. 
É responsável por 5-10% dos casos de síndrome nefrótica idiopática em crianças e adultos. 
Alguns pacientes apresentam somente hematúria ou proteinúria não nefrótica, outros exibem um quadro nefrótico-nefrítico combinado. 
Os dois principais tipos de GNMP (I e II) têm sido tradicionalmente diferenciados pelos achados ultraestruturais, de imunofluorescência, microscópicos e patogênicos, mas eles são agora reconhecidos como entidades separadas, denominadas GNMP tipo I e doença de depósito denso (antigamente GNMP tipo II). 
Dos dois tipos de doença, a GNMP tipo I é bem mais comum (cerca de 80% dos casos).
+Patogenia
Mecanismos patogênicos diferentes estão envolvidos no desenvolvimento da GNMP e da doença de depósito denso.
Alguns casos de GNMP tipo I podem ser causados por imunocomplexos circulantes, semelhante à doença do soro crônica, ou podem ocorrer devido a antígenosimplantados com subsequente formação de imunocomplexos in situ. Em qualquer um dos casos, o antígeno estimulador não é conhecido. A GNMP tipo i também ocorre em associação com antigenemia nas hepatites B e C, lúpus eritematoso e infecções extrarrenais com antigenemia persistente ou episódica. 
A patogenia da	doença de depósito denso é menos clara. 
A anormalidade fundamental na doença de depósito denso parece ser por ativação excessiva do complemento. Alguns pacientes possuem autoanticorpo contra C3 convertase, chamado fator nefrítico C3, que se acredita que estabilize a enzima e conduza à clivagem descontrolada de C3 e à ativação da via alternativa do complemento. 
Mutações no gene que codifica a proteína fator H reguladora do complemento ou autoanticorpos para o fator H têm sido descritas em alguns pacientes. Essas anormalidades resultam em ativação excessiva do complemento. 
A hipocomplementemia, mais marcada na doença de depósito denso, é produzida em parte por consumo excessivo de C3 e em parte por síntese reduzida de C3 no fígado. Ainda não está claro como as anormalidades no complemento induzem as alterações glomerulares
+Morfologia
 Pela microscopia óptica, a GNMP tipo i e muitos casos de doença de depósito denso são similares. 
Os glomérulos apresentam-se grandes, com acentuado aspecto lobular, e mostram proliferação de células mesangiais e endoteliais, bem como leucócitos infiltrados 
A MBG é espessa, e as paredes dos capilares glomerulares frequentemente exibem duplo contorno ou o aspecto de “trilho de trem”, especialmente evidente com o uso de colorações de prata ou do ácido periódico de Schiff (PAS)
Essa “divisão” da MBG é devida à extensão de processos mesangiais e células inflamatórias para as alças dos capilares periféricos, além da deposição de matriz mesangial
A GNMP tipo I é caracterizada por distintos depósitos subendoteliais elétron-densos 
Pela imunofluorescência observa-se que C3 é depositada em um padrão granular irregular, e a igG e os componentes iniciais do complemento (C1q e C4) muitas vezes estão presentes, indicando que sua patogenia se relaciona à formação do complexo imune. 
Em contraste, na doença de depósito denso, a lâmina densa e o espaço subendotelial da MBG são transformados em uma estrutura extremamente elétron-densa irregular, em forma de fita, como resultado da deposição de material de composição desconhecida. C3 está presente em fragmentos irregulares e focos lineares segmentares nas membranas basais e no mesângio. igG e componentes iniciais da via do complemento clássica (C1q e C4) estão usualmente ausentes.
+Curso clínico
O principal modo de apresentação (em aproximadamente 50% dos casos) é a síndrome nefrótica, embora GNMP ou doença de depósito denso possam começar como nefrite aguda ou proteinúria leve. 
O prognóstico de GNMP tipo I geralmente é ruim. 
Em um estudo, nenhum dos 60 pacientes acompanhados por 1-20 anos mostrou remissão completa, 40% progrediram para doença renal de estágio final, 30% tiveram graus variáveis de insuficiência renal e os 30% remanescentes tiveram síndrome nefrótica persistente sem falência renal. 
A doença de depósito denso carrega o pior prognóstico e tende a recorrer mais frequentemente em pacientes receptores de transplante renal. 
A GNMP tipo I pode ocorrer em associação com outras desordens (GNMP secundária), como lúpus eritematoso sistêmico, hepatites B e C, doenças hepáticas crônicas e infecções bacterianas crônicas. De fato, muitos casos denominados idiopáticos podem estar associados com hepatite C e crioglobulinemia.