RESUMO PATOLOGIA - inflamação (imunopatologia, etiopatogênese, mediadores químicos)

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Patologia:
Inflamação:
É uma reação dos tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Essas células envolvidas na inflamação podem chegar via corrente sanguínea ou podem já estar presentes na área da injuria. É uma resposta protetora direcionada para eliminar a causa inicial da lesão e as células/ tecidos necróticos que resultam. Ela realiza suas função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos, mas pode causar danos consideráveis pois seus componentes que destroem e eliminam os microorganismos e tecidos mortos também são capazes de lesar os tecidos normais e a patologia se estabelece se a reação for muito fortw, prolongada ou inapropriada.
Via corrente sanguínea: 
Neutrófilos: são típicas da fase aguda da inflamação, conhecidas também como Polimorfonuclear neutrófilos, contem 3-5 lóbulos ligados por um fino filamento nuclear e contem grânulos dispersos no citoplasma. Seu tempo de vida médio é de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos; 4-5% dos neutrófilos estão na forma de bastonetes (não maduro), mas quanto mais novos mais existentes, devido à grande destruição dos segmentados. São os primeiros a chegar em caso de inflamação e os mais numerosos. Seus grânulos primários, contem lisozimas, mieloperoxidase, elastase, colagenase, hidrolases e defensinas que acabam destruindo tanto o agente quanto o tecido também; enquanto os grânulos específicos do neutrófilo maduro contem lactoferrina e lisozima.
A quantidade NORMAL de neutrófilos são: 3000 à 6000 células/mm³; NEUTROPENIA LEVE contém entre 1000 e <1500 neutrófilos, então tem um mínimo risco de infecção; NEUTROPENIA MODERADA contem 500 <1000 e corresponde a um moderado risco de infecção; Na NEUTROPENIA SEVERA contem menos de 500 e o risco de infecção é grave.
Monócitos – Macrófagos: são fagócitos de imunocomplexos, bactérias, fungos e partículas inerentes, agem contra parasitas e em reações alérgicas. Correspondem de 1-6% dos leucócitos do sangue e tem tempo de vida médio de 8-12h na circulação e 8-12 dias nos tecidos. Contem núcleo bilobulado, grânulos ovóides muito corados pela eosina, aderem aos parasitas graças aos anticorpos IgG e IgE lançados contra este parasita, e também degranulam sobre eles a proteína básica principal, que é altamente tóxica para parasitas, mas que também pode levar a danos tecidos.
Os macrófagos são derivados dos monócitos e fazem parte do sistema mononuclear fagocitário. Possuem um núcleo em forma de rim, co centríolo na reentrância do núcleo; são ricos em lisossomos, mitocôndrias e RER; possuem alta capacidade de fagocitose, sobretudo em microorganismos opsinizados (IgG e sistema complemento C3b). Duram meses no tecido. O macrófago residente, quando ativado aumenta de tamanho, produz grandes quantidades de mediadores biológicos e tem habilidade para fagocitar e destruir. Agem como apresentadoras de antígenos, pois fagocitam o antígeno, digerem e apresentam seus epítopos na superfície, apresentando-os aos linfócitos T.
Eosinófilos
Linfócitos – Plasmócitos
Basófilos: Correspondem a menos de 1% dos leucócitos circulantes no sangue, possui um núcleo volumoso em forma de S, mas pouco visível devido à presença de seus volumosos grânulos. Em seus grânulos contem histamina, fatores quimiostaticos para eosinofilos e neutrofilos e heparina, e na sua membrana plasmática contem receptores para IgE, e está envolvida em processos alérgicos.
O mastócito também é uma célula globosa com citoplasma repleto de grânulos que se coram intensamente. Seu núcleo é pequeno, esférico e central, mas de difícil observação. Em seus grânulos contem histamina, leucotrienos e fatores quimiostaticos para eosinofilos. Participa das reações imunes alérgicas, inflamação e na expulsão de parasitas, e provavelmente também ingerem bactérias gram-negativas; produzem citocinas que são quimiotáticas para fagócitos e são precursores distintos dos basófilos.
Presentes na área da injuria:
Fibroblastos
Queratinócitos
Células dendríticas (células de Langerhans): é um tipo especial de macrófagos.
Hepatócitos
Os macrófagos podem ser especiais, podendo ser:
Células dendriticas, especializadas na apresentação de antígenos, possui projeções celulares chamadas de dendritos que ajudam a envolver os agentes invasores; correspondem a 1% das celulas circulantes no sangue periférico (monócitos) e estão presentes em muitos órgãos e em tecidos que tem contato coom o ambiente externo, sendo que na pele é mais comum celulas de Langerhans. Antes de entrarem em contato com o antígeno (no qual tem afinidade) são imaturas, mas ao entrar em contato matura-se e passa a ter afinidade com linfonodos, onde encontrará linfocitos para apresentar antígenos para as celulas T, para iniciarem a resposta imune adaptativa; as células espumosas fagocitam LDL da camada do vaso
Células gordurosas 
Celulas epitelioides- são macrófagos ativados que se difrenciam como resultado de estimulação antigênica prolongada. Seu citoplasma granular é rosa pálido, os limites celulares se perdem, dando a impressão de que as células se fundiram; e o núcleo é pouco denso, geralmente oval ou alongado.
Celulas gigantes multinucleadas (do tipo Langhans ou Tipo Corpo Estranho). 
As células gigantes tipo corpo estranho são 20 ou mais células, que tem necessidade de fagocitar algum corpo estranho relativamente inerte, quando o agente agressor não pode ser fagocitado por um único macrófago. Seus núcleos são espalhados.
As células gigantes do tipo Langhans contem granulomas com antígeno que induzem a resposta imunitária e seus núcleos estão arranjados ao redor da periferia celular.
Os linfócitos correspondem a 14-45% dos leucócitos. Suas células são esféricas com grumos grosseiros de cromatina e citoplasma escasso. Participam da defesa imunológica adquirida, atuando de modo especifico contra o agente agressor. Podem ser divididos em dois principais grupos (linfócitos T ou B) e muitos subtipos, que ao microscópio ótico são semelhantes, mas desempenham funções e contem receptores diferentes, o que permite sua diferenciação.
LINFÓCITO B: seus precursores são desenvolvidos na medula óssea, e são amadurecidos em microambientes na medula óssea e nos vasos linfáticos. Quando ativados, os plasmocitos ou células B da memória imune faz com que a reação em uma segunda exposição ao mesmo antígeno seja mais rápida.
LINFÓCITO T: corresponde a maioria dos linfócitos em circulação, são oriundos da medula óssea mas sua maturação é no timo, onde adquirem os respectivos receptores de membrana específicos (TCR). Dentre os linfócitos T, temos o T helper que estimula os linfócitos B a virarem plasmócitos; T supressora, que inibe as respostas humoral e celular; T citotóxico que produzem perforinas e induzem a apoptose.
As células Natural Killer (células NK) são linfócitos granulares com tamanhos maiores, que não apresentam na superfície nem os marcadores encontrados na célula B, nem os que caracterizam as células T. Eles atacam células cancerosas e infectadas por vírus sem a necessidade de um estímulo prévio.
Os plasmócitos são derivados do linfócito B que fazem a síntese de anticorpo e trabalham em inflamações crônicas. São células grandes e ovóides, com citoplasma basófilo que reflete sua riqueza em RER, de núcleo esférico e excêntrico, com grupos de cromatina dando aspecto de roda de carroça.
Os fibroblastos são as principais células do conjuntivo, contem um citoplasma abundante com muitos prolongamentos, ricos em RER e aparelho de Golgi bem desenvolvido; seu núcleo é ovóide, grande e fracamente corado, com nucléolo evidente. Sintetizam colágeno, elastina, gicosaminoglicanas, proteoglicanas, glicoptns e produzem fatores de crescimento que controlam o crescimento e a diferenciação celular.
Os queratinócitos são formadoras do tec epitelial e anexos da epiderme. Sintetizam queratina e fazem proteção física (barreira) além de produzir diferentes fatores de defesa.
Os hepatócitos são células poliédricas, de citoplasmaeosinofilicos devido ao seu grande numerp de mitocôndrias e REL, secretam ptns da fase aguda da inflamação.
A proteína C reativa e a proteína amilose sérica são sintetizads pelo fígado e reguladas por citocinas, predominantemente a IL-6, o TNF-alfa e a IL-1. Eles ligam-se à parede microbiana e podem agir como opsoninas e fixar o sistema completo e ligam-se também à cromatina de células necróticas, ajudando a eliminar seus núcleos.
O fibrinogênio modifica a velocidade de hemossedimentação e altera a coagulação sanguinea.
Imunopatologia da inflamação:
Resposta imunológica: resposta coletiva e coordenada em reação à substancias estranhas.
A imunidade inata é incial e nativa, e a imunidade adquirida é adaptativa, especifica.
Imunidade inata: conjunto de barreiras internas e externas “não especificas” que protegem o hospedeiro. Seus componentes são barreiras químicas e físicas (citocinas, descamação, cílios, movimentos peristálticos, muco, fluxo salivar, lágrimas, suor, sercreção gástrica –pH-), células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), celulas NK, basófilos/mastócitos, e proteínas do sangue (sistema complemento, citocinas inflamatórias). Em cels primárias temos lisozima, mieloperoxidade, elastase, colagenase, hidrolases e defensinas, e em especificas temos o neutrofilo maduro (lactoferrina e lisozima).
Antígenos ou epitopos são moléculas reconhecidas por anticorpo. Podem ter natureza variada, mas em geral são macromoléculas ou moléculas pequenas (haptenos) presas a moléculas grandes (carreadoras). 
Na imnunidade inata PAMPs são moléculas padrão associadas a patógenos; DAMPs tem caráter não infeccioso mas identificam células danificadas e ALARMINAS são proteínas intracelulares produzidas por células danificadas e liberadas quando essas células sofrem lise.
Os receptires de reconhecimento de padrões (PRR) são receptores padrão de reconhecimento e estão associados à membrana, presentes no citoplasma ou são secretados.
RECEPTORES TIPO TOLL: localizados na membrana plasmática ou estruturas endossomais, estão presentes em células endoteliais, macrófagos, neutrófilos, linfociots B e outros grupos celulares. Essa classe de receptores possui a capacidade de reconhecer padrões moleculares e desencadear respostas inflamatórias aos mais variados tipos de patógenos. 
A fagocitose é um processo de ingestão realizado por uma célula (principalmente por neutofilos e macrófagos) e contem 3 fases: reconhecimento e ligação, captura e morte e degradação.
RECONHECIMENTO E LIGAÇÃO: Geralmente é induzida por receptores expressos nas superfícies dos leucócitos.
Fagocitose sem ligação de recptores específicos (látex); receptores de manoses: específicos para microorg; receptores scanvenger: específicos para LDL modifciado e uma variedade de microorganismos.
Nesse processo ocorre a opsonização (processo que facilita a ação do sistema imunológico em fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose)
CAPTURA: ocorre por uma extensão do citoplasma (pseudopode) que se estende em torno da partícula até engloba-la em um fagossomo criado pela membrana desse vacúolo. Depende da polimerização dos filamentos de actina (sinais que desencadeiam a fagocitose são os mesmos da quimiotaxia).
MORTE E DEGRADAÇÃO: a destruição de micróbios é uma função critica dos fagócitos, e é executada tanto dentro do fagócito (destruição intracelular) como fora do fagócito (destruição extracelular). A destruição de microorganismos é desempenhada dentro do fagossomo, em partes por mecanismos dependente de Oxigenio (Intermediários reativos de O2).
DESTRUIÇÃO INTRACELULAR INDEPENDENTE DE OXIGÊNIO: 
. Proteinas catiônicas que danificam as membranas celulares das bactérias (ativação de fosfolipases);
. lisozima que degradam a parede celular das bactérias
. Lactoferrina que removem o ferro essencial das bactérias, inibindo seu crescimento;
. Proteases e enzimas hidrolíticas que são usadas para digerir as ptns de bact destruídas.
DESTRUIÇÃO EXTRACELULAR: causada por enzimas lisossomais, intemediarios reativos de O² e produtos do metabolismo do AC. Aracdônico, e agridem microorganismos e causam lesões no endotélio e tecidos. Os leucócitos são estimulados por complexo imunes depositados em superfícies, há fagocitose de subst. Líticas para a membrana (cristais de urato) e algumas ptns de grânulos podem ser secretados via exocitose.
A fagocitose de bact por neutrófilos humanos leva em media 9 min, mas a bact é morta poucos min mais tarde; os macrófagos não são tão rápidos e a fagocitose pode demorar mts horas; os macrófagos liberam frequentemente material não digerido de volta para os tecidos que servem como um sinal p/ recrutar mais fagócitos a partir do sangue.
A apresentação de antígenos ocorre da seguinte maneira: células dendriticas (imaturas) se ligam ao antígeno, as cel dendriticas maduras levam essa apresentação aos órgãos linfóides e apresentam para as cels B e T para iniciarem a resposta imune adaptativa. Algumas moléculas acessórias de resconhecimento de epitopos se ligam a peptídeos e os apresentam aos linfócitos, são chamadas de moléculas de histocompatibilidade.
As células NK atacam as células cancerosas e infectadas por vírus sem a necessidade de um estimulo prévio e ativam os macrófagos.
PRINCIPIOS DOS MEDIADORES INFLAMATORIOS;
Moléculas envolvidas na resp inflamatória são responsáveis por modular os eventos vasculares e ceulares ocorridos no processo inflamatório. Sua origem pode ser celular ou no fígado:
Celular: podem ser pré-formados em grânulos secretórios (histamina, serotonina, enzimas lisossomais) ou sintetizados originalmente (prostaglandinas, leucotrienos, óxido Nitrico, citocinas e etc)
Figado: corresponde a fonte principal e pelo plasma há a ativação do Fator XII (Hageman) e ativação do sistema complemento.
Os mediadores ativos são desencadeados por produtos microbianos ou por ptns do hospedeiro, que, por sua vez, são ativados por micro-organismos ou tecidos danificados; geralmente se ligam a receptores específicos nas células alvos e podem estimular a produção de outro mediador. Podem estimular uma célula a produzir outro mediador (antagônico ou suplementar ao mediador químico que o estimulou); um mesmo mediador pode estimular diferentes tipos celulares e levar à respostas diferentes; a meia vida é curta (a liberação depende da continuidade do estimulo), e tem potencial para ocasionar efeitos danosos.
Sistema complemento: é composto por proteínas da membrana plasmática e solúveis no sangue, que participam das defesas inatas (natural) e adquiridas (memória) ao opsonizar os patógenos e induzir uma série apropriada de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção. 
Na imunidade adquirida temos especificidade para distinguir diferentes moléculas, habilidade para “lembrar” (memória imunológica) e seus componentes são linfócitos (LT-imunidade celular) e seus produtos (anticorpos).
LINFOCITOS: temos dois tipos principais tipos de linfócitos e muitod subtipos. Dentre os principais temos linfócitos T e B, T helper (ou CD4, que estimula os linfócitos B a tornarem-se plasmocitos), T supressora (inibe as respostas humoral e celular), T citotóxico (ou CD8 que produz perforinas e induz a apoptose).
Com a entrada de um agente invasor o macrófago induz a produção de citocinas, e também apresenta o antigeno para a celula T-Helper que induz a produção de linfocinas que ativa o macrófago a produzir citocinas, funções antimicrobianas e funções anti-tumorais.
O macrófago fagocita e apresenta antígenos a linfócitos CD, que por sua vez produz substancias que ativam a diferenciação de linfócitos B e linfócitos T CD8 (citotóxico). Os linfócitos B recebem estímulos e se ligam ao antígeno, se diferencia em plasmocito e produz anticorpos específicos.
Uma única célula progenitora da origem a um grande numero de linfócitos, cada um com uma especificidade distinta, após isso há uma remoção dos linfócitos potencialmente imaturos autorreativos por uma deleção clonal atéficar com uma população de linfócitos virgens maduros. Com o aparecimento de um antígeno estranho há proliferação e diferenciação de linfócitos específicos ativados para formar um clone de células efetoras que eliminam o antígeno.
Os anticorpos fazem a neutralização dos micróbios e das toxinas; opsonização e fagocitose dos micróbios; citotoxidade celular dependente de anticorpo. A ativação do sistema complemento faz com que haja lise dos micróbios; fagocitose dos micróbios opsonizados com fragmentos do complemento e inflamação.
Etiopatogênese da inflamação
Causas da inflamação: infecções (bactérias, vírus, fungos ou parasitas), radiação, temperaturas extremas e injurias mecânicas ou químicas, mecanismos imunológicos e isquemia. O agente inflamatório agride os tecidos que responde liberando mediadores inflamatórios que atuam em receptores das células da microcirculação e nos receptores dos leucócitos, aumentando a permeabilidade vascular, a exsudação plasmática e a exsudação celular. Dentre os mediadores temos os anti-inflamatórios que reduzem a permeabilidade vascular e exsudação.
Em um tecido inflamado há aumento do fluxo sanguíneo (causando a expansão da rede capilar, dilatação da vênula e da arteríola), deposição de fibrina e proteínas plasmáticas e migração de neutrófilos (o edema expande a matriz extracelular).
A ativação do processo inflamatório pode resultar:
Resolução do processo
Destruição tecidual
Inflamação persistente
A inflamação aguda é uma resposta rápida e de curta duração a um agente nocivo, encarregada de levar fatores de defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. Apresenta os sinais cardinais: calor (devido a vasodilatação e aumento do metabolismo celular), rubor (vasodilatação e hiperemia), tumor (vasodilatação, extravasamento de fluidos –permeabilidade, influxo celular e quimiotaxia-) dor (liberação de mediadores qe afetam as terminações nervosas) e a perda de função (temporária ou persistente). A inflamação agda caracteriza-se pela exsudação de liquido e proteínas plasmáticas e um acumulo de neutrófilos. Os vasos sanguineos e os linfócitos são os principais participantes.
Como componentes estruturais temos alterações no fluxo e calibre vasculares (eventos vasculares) e emigração de leucócitos (eventos celulares).
A inflamação aguda é designada a levar leucócitos e ptns plasmáticas p/ o local da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. Possui dois componentes principais: alterações vasculares (no calibre, aumentando o fluxo –vasodilatação-, e aumento da permeabilidade vascular); e eventos celulares, que tem recrutamento e ativação celulares.
EVENTOS VASCULARES: 
(Forças de Starling: a diferença de concentração entre os meios extra e intra vasculares faz com que tenha uma pressão oncótica. Em uma patologia a Pressão Arterial fica maior do que a Pressão Oncótica e então o liquido sai, junto com proteínas (exsudato), devido a vasodilatação e estase e ao espaço interendotelial aumentado.)
Alterações nos fluxo e calibre vasculares: 
Vasodilatação: aumento da quantidade de sangue localmente, mediada pela liberação de histamina e óxido nítrico, causa calor e rubor; diminui o fluxo sanguineo, aumenta o extravasamento de liquido na microvasculatura, aumenta a concentração de hemácias/leucócitos e aumenta a viscosidade. Há um aumento na permeabilidade na microcirculação causada por lesão endotelial direta por leucócitos e formação de vasos novos. Ocorre após uma vasoconstriçao transitória (que dura segundos)
Aumento de permeabilidade:
Formação de fendas no endotélio venular, por meio da fosforilação de ptns contrateis do citoesqueleto levando a retração celular. Libera outro mediadores como a IL-1, TNF e Interferon gama (contem efeitos mais duradouros).
Ex de lesão endotelial direta: queimaduras e infecções bacterianas, afeta todos os vasos e são rápidas mas duradouras (horas à dias). 
Aumento da permeabilidade: é uma lesão endotelial causada por leucócitos. Os leucócitos são atraídos pelos mediadores inflamatórios, se acumulam na parede do vaso e causam lesões e deslocamento do endotélio e aumento da permeabilidade. Na inflamação aguda essa forma de lesão está restrita às vênulas.
Trancitose:formação endotelial de vesículas e vacúolos interconectados, causadas por determinados fatores como o fator de crescimento endotelial (VEGF) que podem aumentar o numero e diametro desses canais.
Extravasamento de vasos sanguineos recém criados: durante a angiogenese os vasos recém criados ficam permeáveis ate que as células endoteliais amadureçam e formem junções intercelulares. Os fatores que provocam a angiogenese (VEFG) também provocam aumento da permeabilidade celular. Ocorre um edema ocasionado pelas fases inciais do processo de cicatrização pós inflamação.
Todos esses mecanismos podem participar de uma mesma inflamação.
Na fase incial da inflamação a vasodilatação aumenta o volume do liquido sanguineo e provoca um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando em saide de líquido capilares para os tecidos, liquido esse chamado transudato, que é pobre em ptns, e o aumento da permeabilidade vascular faz com que saia liquido rico em ptn, o exudato, resultando em um efluxo de água e íons para os tecidos extravasculares, chamado edema.
Os mediadores da inflamação são: Histamina e Óxido Nitrico (NO) que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade, prostaglandinas que causam vasodilatação e leucotrienos que aumentam a permeabilidade. Eles também são produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou tecidos lesaods. Alguns mediadores agem nos pequenos vasos sanguineos na vizinhança e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está. Os leucócitos da lesão são ativos pelos mediadores produzidos localmente e tentam remover o agente lesivo por fagocitose e pode lesionar os tecidos normais circundantes.
O ácido aracdonico da origem a COX-1 e COX-2, que dão orgem a prostaglandinas que tem efeitos homeostasicos (proteção gástrica, homeostase renal e função plaquetária), quando advinda da COX-1, e efeitos inflamatórios, advindas da Cox-2 (inflamação, dor e febre).
Os tipos de líquidos do edema podem ser:
Exsudato seroso – presente em lesões de menor gravidade, as cels endoteliais se contraem ligeiramente com passagem de fluido com poucas ptns. Ex: liquido das bolha e muco na inflamação das vias respiratórias superiores
Exsudato fibrinoso – é gelificado, e é uma exsudação de ptns de alto peso molecular, como o fibrinogênio, que coagula formando massas compactas e groseiras de fibrina. Ex: pseudomembrana fibrinosa.
Exsudato purulento – lesões mais graves que causam necrose extensa. Contem neutrófilos e tecidos necróticos. Ex: abscesso
Exsudato hemorrágico – lesões de capilares permitem a saída de sangue para o tecido lesionado, caracterizando-se pela presença de muitos eritrócitos no intersticio.
Transudato – existem situações em que o edema não contem (ou contem pouca) ptn plasmáticas. O transudato se forma em decorrência de situações patológicas que causa o aumento da pressão osmótica, diminuição da quantidade de ptns do sangue ou obstrução da drenagem linfática.
Os eventos celulares do processo inflamatório tem como principal função enviar leucócitos para a região agredida, assim destrói os agentes agressores, eliminam tecido necrótico e substancias estranhas, mas agride o tecido do hospedeiro. É feito por macrófagos, neutrófilos, eosinofilos e linfócitos.
Na sequencia de eventos a seguir vemos como os leucócitos do lumem vascular vão para o espaço extravascular:
A marginação leucocitária ocorre quando os leucócitos saem da porção central do fluxo sanguineo (onde são encontrados comumente) e vão para a periferia. Há uma lentificação do fluxo e extravasamento de liquido intracelular.
Na adesão leucocitária os leucócitos se aderem transitoriamente aoendotélio;
Na pavimentação leucocitária os leucócitos se aderem firmemente ao endotélio, ficando coberto de leucócitos;
Na migração leucocitária após a ligação firme, os leucócitos se inserem pseudopodes nas junções entre as cels endoteliais, espremem-se entre elas e escapam para o espaõ extravaso.
QUIMIOTAXIA: migração dos leucócitos devido ao gradiente químico, feito por todos os granulocitos, monócitos e linfócitos. Os agentes exógenos (produtos bacterianos) podem atuqar como fatores, como os LPS e peptidios que possuem o aminoácido terminal N-formil-metionina, assim como agentes endógenos (componentes do sistema complemento, produtos da via da lipoxigenase e citocinas).
A dinamica celular da inflamação é: os primeiros linfócitos migram para o sitio inflamatório são os neutrófilos (por 6-24h) que logo são substituídos pelos monócitos/macrofgos (24-48h). Isso ocorre por causa do aumento no nº de neutrófilos, eles tem resposta mais rápidas a quimiocinas e tem uma sobrevida curta.
Após ocorre a fagocitose, que é o processo de ingestão realizado por uma cel (principalmente neutrófilos e macrófagos), que obedece 3 fases: reconhecimento e ligação, captura, e morte e degradação. Seu reconhecimento e ligação é feita sem a ligação de receptores específicos (látex), por meio da opsonização. A captura é por meio de pseudopodes e a morte e degradação é feito por meio da destruição intracelular independente de oxigênio, processo feito por ptns catiônicas que danificam as membranas celulares das bactérias (ativação de fosfolipases), lisozimas que degradam a parede celular das bactérias, lactoferrina que removem ferro essencial das bactérias, inibindo seu crescimento e proteases e enzimas hidroliticas que são usadas para digerir as ptns de bact destruidas. Na destruição celular os leucócitos são estimulados por complexo imunes depositados em superfícies, há fagocitose de substancia líticas para a membrana e algumas ptns de grânulos podem ser secretadas por exocitose.
A inflamação acaba pois os mediadores inflamatórios tem meia vida curta, podendo causar lesão tecidual ou fibrose; no caso da aguda pode acabar com a eliminação de estímulos nocivos, eliminação de mediadores e cels da innflamação afunda, substituição das cels danificadas e função normal; na inflamação crônica acabva com a fibrose, que causa perda de função. 
A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, de duração mais longa (dias a anos) e é caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). É uma inflamação de tempo prolongado, que surge nas situações de infecções persistentes, exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos (endógenos ou exógenos) e por auto-imunidade. Seu aspecto morfológico contem um infiltrado de cels mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmocitos), e faz parte da imunidade adaptativa. A destruição tecidual é induzida pela persistência do agente nocivo o pelas cels inflamatórias, e as tentativas de cicatrização do tecido danificado por tecido conjuntivo.
A inflamação granulomatosa é um foco de inflamação crônica que consiste em um agregado de microscópico de macrófagos que se transformam em células epitelioides. São circunscritos de linfócitos e plasmocitos, e tem uma transformação gigante celular (contem cels de Langerhans e cels gigantes tipo corpo estranho.
A inflamação crônica hiperplásica esta associada à defesa, e existe a tentativa de reparo do tecido danificado. Algumas vezes o tecido neoformado excede o volume das cels iniciais, levando a hiperplasias fibrosas inflamatórias. São geralmente respostas a irritações prolongadas, de baixa intensidade.
Mediadores químicos da inflamação:
Quando há uma lesão, os tecidos respondem por meio de mediadores que podem estimular o processo inflamatório, atuando nos receptores das cels da microcirculação ou nos receptores dos leucócitos, aumentando a permeabilidade vascular e exsudação plasmática e celular, ou podem inibir o processo inflamatório, por meio de mediadores anti-inflamatórios que diminuem a permeabilidade vascular e exsudação plasmática e celular.
Os mediadores são moléculas responsáveis por modular os eventos vasculares e celulares ocorridos no processo inflamatório. Podem ter origem celular, podendo ser pré formadas em grânulos secretórios ou sintetizados originalmente, ou ter origem no fígado, que é liberado no plasma sanguineo e esta na forma inativada, que passa a ser ativado pelo fator XII (fator de Hageman) e pelo sistema complemento. Os produzidos pelo fígado são os principais.
Todos os mediadores inflamatórios são desencadeados por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro (PAMPS ou DAMPS), que, por sua vez, são ativados por micro-organismos ou tecidos danificados. Geralmente se ligam a receptores específicos nas células alvos, e podem estimular outras cels a produzir outro mediador, antagônico ou suplementar ao mediador químico que o estimulou. Um mesmo mediador pode estimular diferentes tipos celulares e levar à respostas diferentes, tem meia vida curta e potencial para ocasionar efeitos danosos.
Principais mediadores químicos da inflamação:
Derivados das células: aminas vasoativas (histamina e serotonina), metabolitos do AC. Aracdonico (via da cicloxigenase e da lipoxigenase), FAP, citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral e interleucinas-1, quimiocinas), ROS, NO, enzimas lisossômicas dos leucócitos e neuropeptideos.
AMINAS VASOATIVAS:
Histamina: está presente em todos os tecidos através dos mastocitos (plaquetas e basófilos) e é produzida nos grânulos das células. É liberada mediante mediante: lesão física, reações imunológicas (ligação de anticorpos aos mastócitos), pelos fragmentos do complemento (C3a e C5a), citocinas, neuropeptídeo P, proteínas leucocitárias. É o principal mediador da fase transitória imediata ao aumento de permeabilidade vascular, O mecanismo de ação é a partir da ligação aos receptores H, que estão presentes nas cels endoteliais e provoca contração formando fendas. É onde atua grande parte dos anti-histaminicos.
Serotonina: é um neurotransmissor relacionado ao controle das reações de ansiedade, medo, depressão, sono e percepção a dor. Atua no processo inflamatório ao ser produzidos por plaquetas e provocam aumento de permeabilidade (igual a histamina). Está presente nas plaquetas e liberadas posteriormente à estimulação provocada pela agregação plaquetaria. É um mediador vasoativo pré-formado com ações semelhantes à histamina.
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO:
Os fosfolipídios da membrana celular ativam a enzima fosfolipase, que quebra a fosfolipase de membrana liberando ác. Aracdônico e pode seguir o ciclo da lipoxigenase (liberaqndo leucotrienos, causando vasoconstrição; a lipoxigenase A e B estimula a inflamação crônica) ou da cicloxigenase (virando prostaglandinas ou ser quebrada em tromboxano). A lipoxigenase atua como anti-inflamatório, mas em menor quantidade do que as que promovem a inflamação, pois produz mais um mediador pro-inflamatório do que o anti.
Prostaglandinas: tem efeitos fisiologicos, como proteção da mucosa gastrica, função reprodutiva, controle da pressão sanguinea, função renal, formação de trombos e atividade neuronal, quando em homeostase. A prostaglandinas da COX-1 (constitutiva) protegem a mucosa gástrica em homeostasia e a prostaglandinas da COX-2 (indutivel) atuam na dor/febre, inflamação e homeostasia.
Anti-inflamatórios: são inibidores da lipoxigenase (inibem a produção de leucotrienos ou bloqueiam seus receptores. Tratamento de reações asmáticas), ou inibidores de amplo espectro (glicocorticóides), que diminuim a expressão gênica da fosfolipase A2, da interleucina-1 e do TNF.
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETARIA (FAP):
É derivado dos fosfolipideos de membrana dos neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas. Induzem a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (100-10.000x mais potente que a histamina), aumentam a adesão leucocitária aos endotelios, quimiotaxiae degranulação leucocitária e estresse oxidativo, e estimula as plaquetas e broncoconstrição.
CITOCINAS: é um grupo extenso de proteínas envolvidas na emissão de sinais entre as células, produzidaz por vários tipos celulares de defesa (linfócitos, macrófagos, neutrófilos), mas também por cels do endotélio, epitélio e tec. Conjuntivo que modulam a função de outros tipos celulares. Atuam tanto na imunidade inata como na adquirida e em muitos outros processos fisiológicos e patológicos do organismo. 
São pleiotropcas (uma estimula diferentes funções em diferentes células), redundantes (mais de um estimulo no mesmo processo), tem sinergismo (pot. dos efeitos) e antagônica (inibe efeitos). Pode atuar de modo autócrino (se auto estimula), parácrino (maioria, estimula as cels adjacentes) e endócrino (estimula cels distantes)
Fatores de necrose tumoral e interleucinas-1:
As interleucinas 1, 6, 8, 13 e 10 ativam as cels inflamatórias, e o TNFα atua na febre, anorexia, choque, citotoxidade, indução de citocinas, ativação de cels endoteliais e tissulares.
Quimiocinas: fazem a atração de diversos leucócitos para o local da inflamação. Está dividida em 4 classes: quimiocina C (um par de cisteina, atrai linfocitos), quimiocina CC (2 pares de cisteina, atrai monocitos, eosinofilos, basófilos e linfócitos), Quimiocina CXC (2 pares de cisteina separados por um aa, atrai neutrófilos) e quimiocina CX₃C (2 pares de resíduos separados por 2 aa, atrai monócitos e linfócitos T). São especificas para atrair diferentes grupos de cels.
ENZIMAS LISOSSOMICAS DOS LEUCOCITO:
Estão presentes nos granulocitos, e quando liberadas contribuem para o agravamento do processo inflamatório após a morte celular, extravasamento durante a formação do fagossomo e tentativa frustradas de fagocitas superfícies grandes. Os neutrófilos possuem 2 tipos de grânulos: os primários (lizozima, mieloperoxidade, elastase, colagenase, hidrolases e defensinas) e os específicos (lactoferrina e lisozima).
ESPECIES REATIVAS DO OXIGÊNIO (ROS): são compostos quimicos derivados da ativação ou redução do oxigênio molecular. São enzimas sintetizadas através da via NADPH-oxidase (anion superoxido O₂-, peróxido de hidrogênio H₂O₂, radical hidroxila (HO). São liberadas principalmente por macrófagos ativados e neutrofilos. Quando liberadps das cels em baixos níveis podem aumentar a expressão das moléculas de adesão e citocinas, mas quando em concentração maiores podem levar a lesoa endotelial e de outros tipos de cels. Os radicais livres derivados de O₂ podem se combinar com o NO.
Peroxidação lipídica das membranas: associação dos lipidos com o OH, produzindo peróxidos que são instáveis e fazem uma reação autocatalítica, causando dano celular.
Modificação oxidativa das proteínas: promovem oxidação dos aa causando fragmentação protéica.
Lesões do DNA: as reações com timina causam rupturas no DNA celular.
ÓXIDO NÍTRICO (NO): é um ga solúvel produzido pelas cels endoteliais, macrofafos e neurônios, de efeito parácrino. L-arginina vira 3 classes de NOS (eNOS, nNOS, iNOS) que formam o NO. Tem função de relaxar o músculo liso vascular, inibe a ativação plaquetaria, diminui o recrutamento de leucócitos para os sítios inflamatórios e é um agente microbicida em macrófagos ativados.
NEUROPEPTÍDEOS: 
Substância P: faz transmissão dos sinais dolorosos, regula o tônus do vaso sanguineo e modula a permeabilidade vascular.
Derivados do plasma sanguineo: sistema complemento, sistema de cininas, sistema de coagulação.
SISTEMA COMPLEMENTO: +/- 20 proteínas produzidas pelo fígado que sofre reação autocatalitica. Quebra o equilíbrio do agente agressor, por meio de um poro, e os produtos gerados agem como mediadores. Sua funções pode ser de fenômenos vasculares (o C3a e o C5a estimulam a liberação de histamina pelos mastocitos gerando permeabilidade vascular e vasodilatação), de quimiotaxia ( C5a é um potente quimioatrator para os granulocitos) e na fagocitose (o C3b fixado à parede bacteriana facilita à fagocitose por opsinização).
Dentre as cininas, a Bradicinina atua na permeabilidade celular, vasodilatação e dor.
SISTEMA DE COAGULAÇÃO: a trombina se associa aos receptores ativados por proteases, expressos principalmente células endoteliais, causando mobilização de P selectina, produção de quimiocininas, expressão de integrinas endoteliais, produção de prostaglandinas e produção de PAF e NO.