ANALGÉSICOS OPIÓIDES E ANTAGONISTAS OPIÓIDES

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ANALGÉSICOS OPIÓIDES E ANTAGONISTAS OPIÓIDES
	Não inibe mediadores inflamatórios, bloqueia a condução do estímulo doloroso, pois existem receptores opióides pela medula e tronco cerebral. São substâncias endógenas ou sintéticas (opiáceos), as quais produzem efeitos semelhantes à morfina. Utilizados para o alívio da dor, mas não tratam a dor.
	Agonistas fortes: morfina, meperidina ou petidina, fentanil, alfentanil, sulfentanil, metadona, levorfanol, hidromorfona, oximorfona (receituário amarelo, tipo A).
	Agonistas leves a moderado: codeína, oxicodona, tramadol (receituário tipo C – branco carbonado). Estes os CDs podem prescrever.
	Agonista fraco: propoxifeno.
	Agonista parcial: nalorfina, pentazocina, profadol.
 Opióides endógenos: melanocortina, encefalina, dinorfina e endorfina. O SNC libera em algumas situações para o indivíduo não sentir dor.
Mecanismos e vias da dor: ação analgésica, depressão de mecanismos centrais envolvidos na nocicepção, interferência na interpretação afetiva da dor.
Nociceptor é estimulado por trauma ou lesão térmica, e geralmente, tem produção de prostaglandina. Esta estimula o nociceptor que despolariza o neurônio primário, o qual faz sinapse no corno dorsal da medula espinal com o neurônio secundário que atravessa a medula e vai ao tálamo e córtex cerebral, no centro da dor. E em todos esses trajetos tem receptores opióides, esse receptor é do tipo muscarínico, tem 7 domínios ligado a proteína G, sua estimulação separa as subunidades beta e gama de um lado e alfa do outro. Isso induz: inibição da adenilatociclase, redução da abertura do canal de Ca, estimulação do transporte de K por canais, ativação da fosfolipase C e fosfoquinase C (PKC).
Tipos de receptores:
São localizados no SNC (bulbo, mesencéfalo, córtex e tálamo), SNP e músculo liso do trato GI. Existem receptores MU, CAPA, DELTA, SIGMA E EPSILON, mas os mais comuns são os três primeiros.
Receptor mu: principal mediador da analgesia produzida pelos opióides. Receptor capa: as dinorfinas são os ligantes naturais. Receptor delta: as encefalinas são os agonistas protótipos desses receptores, embora possam interagir com os receptores mu.
Efeito colateral: constipação intestinal (pois tem receptores no trato GI) e depressão respiratória. Mas esses efeitos podem ser revertidos pelos antagonistas opióides: naloxona, levalorfano, naltrexona. Esses quadros ocorrem dependendo da dose administrada do opióide, e é necessário uma dose adequada (menor possível para analgesia), pois os mais fortes causam dependência e tolerância.
Mecanismo de ação: quando o opióide se liga aos receptores mu, capa e delta nos neurônios pré-sinápticos, causa a diminuição da condutância de cálcio e redução da liberação de neurotransmissor, impedindo a despolarização. Quando liga-se ao neurônio pós-sináptico (receptor mu), leva ao aumento da condutância de potássio, ocorrendo a hiperpolarização (inibição da excitação neuronal). Bloqueiam assim, a condução do estímulo doloroso. 
Os opióides tem ação analgésica a nível supra-espinhal, espinhal e periférica. 
Efeitos colaterais: depressão respiratória, constrição pupilar, motilidade GI reduzida, euforia, disforia, sedação e dependência física.
Seleção do opióide: é baseada nas características farmacológicas (se o opióide é fraco ou forte), diferenças farmacocinéticas, toxicidade e duração do efeito. 
Morfina: 
Analgésico opióide utilizado para o controle da dor. Pode ser administrada por qualquer via. Metabolizada pelo fígado e tem metabólito ativo.
Efeitos farmacológicos centrais: analgesia (sem perda da consciência) – 10mg/70kg peso; depressão respiratória (relacionado a dose), supressão da tosse (codeína), reação pupilar (miose), náuseas e vômitos, euforia.
Efeitos farmacológicos periféricos: trato GI (musculatura lisa), outros músculos lisos, sistema cardiovascular (hipotensão de bradicardia -> ação no bulbo), liberação de histamina.
Fatores que agravam a depressão respiratória induzida em opióides: utilizar outros fármacos (anestésicos gerais, tranquilizantes, álcool, hipnóticosedativos); sono (sono natural diminui a sensibilidade do centro bulbar ao CO2), idade (recém nascidos e idosos), doenças cardiopulmonares e renais crônicos, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica); alívio da dor (a dor estimula a respiração, a eliminação da condição dolorosa, deprime o estímulo ventilatório).
Consequências funcionais desses opióides: 
- Dependência: física (síndrome da retirada fisiológica ou síndrome de abstinência), psicologia (compulsão pelo fármaco). Física irritabilidade anormal e agressão, bocejos, dilatação pupilar, febre, sudorese, piloereção, náusea, diarreia e insônia.
- Tolerância: aumento na dose necessária para produzir um dado feito farmacológico. Redução da eficácia.
- Internalização dos receptores mu e delta.
- Dessensibilização: diminuição da fosforilação dos receptores (não tem fosforilação de proteína G e assim não há sinalização intracelular, não tendo efeito da droga).
- Adicção: uso compulsivo da droga.
Codeína:
	Eficácia significativa por VO, é uma pró-droga e alivia a dor. Tem duração de 3h a 4h, também é produzida pela ópio, assim como a morfina.
Antagonistas opióides: evitar os efeitos do antagonista opióide, reverter os efeitos após a administração do agonista, precipitar uma síndrome de abstinência no indivíduo com dependência de opióides.
Uso clínico dos analgésicos opióides: analgesia: dor aguda severa (opióide forte: morfina), dor inflamatória moderada (AINEs, paracetamol, codeína), dor severa (opióide forte por VO, intratecal ou epidural), dor neuropática crônica (geralmente não responde a opióides, é tratada com antidepressivos tricíclicos ou anticonvulsivantes), aplicações na anestesia.
Usos na odontologia: administração VO: codeína, hidrocodona, oxicodona, tramadol e pentazocina. Utilizados exclusivamente para o alívio da dor. A dor dentária origina-se frequentemente com a inflamação, os analgésicos não opióides com eficácia anti-inflamatória são a primeira escolha para o alívio da dor.
Obs.: Tramadol (4h a 6h) e Paracetamol com Codeína (1 a 4h). O efeito analgésico é de regular pra bom para o tramadol, e do paracetamol com a codeína é de bom para excelente. Os efeitos adversos são náusea, tontura, sonolência, dor de cabeça, isso para o tramadol, para o outro são os mesmos efeitos, com acréscimo de diminuição da respiração. O tramadol é mais caro, pois ele é um opióide puro.
Interações medicamentosas: todos inibidores do SNC: neurolépticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, anestésicos locais, anticoagulantes orais (metabolizados pelo fígado, aumenta a biodisponibilidade).
Dor orofacial: 
-Aguda (leve – paracetamol/AINE ou severa – AINE/associação de analgésico periférico com opióide/tramadol).
-Crônica (miofacial, p.ex. dor na ATM – AINE/paracetamol/tramadol/associação ou outro recurso; neurovascular, enxaqueca, p. ex. – AINE/vasoconstritor específico; neuropática – AINE/dependendo da situação antidepressivo ou anticonvulsivante; outras).
Combinações analgésicas: codeína/acetaminofeno; codeína/aspirina; hidrocodona/acetaminofeno; oxicodona/acetaminofeno; oxicodona/aspirina; propoxifeno/aspirina; tramadol/acetaminofeno.