Resumo- continuação receptores

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1 Questão:
HEPATOPATA – Paciente com disfunção hepática tem dificuldade de metabolizar, o tempo de meia vida aumenta e tem que aumentar o intervalo posológico. Não pode diminuir a dose é pouco seguro porque pode ser que não consiga alcançar a concentração mínima efetiva. A única forma segura pra um paciente hepatopata é aumentar o intervalo posológico.
3 Questão:
Clearance Renal – é uma avaliação da capacidade do corpo de excretar o medicamento. Clearance determina o tempo de meia vida.
Tempo de meia vida – é o tempo que o corpo precisa para reduzir pela metade a quantidade de fármaco circulante. Esses dois parâmetros são utilizados para calcular intervalo posológico. Intervalo entre a tomada de medicamento.
DATA: 22/10/14
Desencadeamento do efeito
Depois que o fármaco se liga ao receptor, quanto tempo leva para o desencadeamento do efeito? Depende do tipo de receptor que a gente ta falando.
No nosso corpo a gente tem receptor do tipo ionotrófico – fármaco se liga ao receptor, abre canal iônico e o efeito é imediato, ou seja, o efeito acontece em mili segundos.
Em contra partida a gente tem receptor no nosso corpo que o fármaco se liga ao receptor, essa ligação leva uma transcrição genica, essa transcrição gênica determina uma síntese proteica e essa proteína quem vai desencadear o efeito.
Transcrição gênica e síntese proteica – o medicamento vai levar horas pra desencadear efeito. Da mesma maneira que receptores ligados as quinases. Nesse tipo de receptor, quando o fármaco se liga ao receptor ocorre fosforilação da proteína, transcrição gênica, síntese proteica e são essas proteínas que determinam os efeitos celulares. Mais uma vez se eu dependo de transcrição gênica, síntese proteica esse medicamento vai levar horas pra desencadear efeito.
A maior parte dos medicamentos, entretanto no nosso corpo, ele tem receptores do tipo metabotrópicos.
Metabotrópicos – são receptores muito especiais e eles tem acoplado a eles uma proteína chamada Proteína G. Quando o fármaco se liga ao receptor, essa super unidade alfa da proteína G é ativada e essa ativação determinar a formação de substâncias nas células chamadas Segundos Mensageiros.
Esses Segundos Mensageiros determinam os efeitos celulares. O fármaco se liga ao receptor, ativa a sub unidade alfa da Proteína G, determina a formação de segundos mensageiros e são esses segundos mensageiros quem determinam os efeitos celulares. Na prática o efeito pode ser abrir canal.
No nosso corpo existe sempre um raciocínio de que o nosso corpo faz tudo que é menos energético, tudo que é mais rápido. A gente falou de abrir canal em mili segundos e agora em abrir canal em segundos. Porque que o corpo prefere os receptores metabotrópicos e não os receptores ionotrópicos? Porque que tem mais fármaco com o receptor metabotrópico do que fármaco com receptor ionotrópico? Qual a vantagem pro meu corpo de um receptor metabotrópico? A resposta é ampliada pela presença do segundo mensageiro. Lá no ionotrópico uma molécula abria um canal e aqui uma molécula abre vários canais, e quem amplia essa resposta são os segundos mensageiros. É como se a gente fosse capaz de criar dentro da célula novas moléculas de fármaco. É como se a gente multiplicasse as moléculas do fármaco. Então a grande vantagem do receptor metabotrópico é que ele é capaz de ampliar a resposta, por exemplo: uma molécula de fármaco abre vários canais. Então nesse caso vale a pena investir segundos pra obtenção do resultado.
Quando a gente fala de fármaco, a gente tem sempre a preocupação em estabelecer uma relação entre a quantidade de fármaco que eu administro no meu paciente e a quantidade de resposta que eu obtenho desse paciente.
Para ajudar a gente na interpretação dessa relação a farmacologia nos oferece o que a gente chama de curva, dose e resposta.
Curva Dose – Resposta, estabelece uma relação entre a dose que eu administro pro meu paciente e a resposta que eu vou ter a partir da aplicação dessa dose. A curva, dose e resposta é um instrumento importantíssimo para análise de um fármaco porque ela me permite avaliar potência, eficácia e segurança de um fármaco.
Potência de um fármaco – é a quantidade normalmente expressa em miligramas que eu preciso de um fármaco pra desencadear efeito. Potência é quantidade que dá para o paciente.
Se eu disser que eu tenho 2 fármacos: Fármaco A e Fármaco B. Um desencadeia efeito com 5mg e o outro com 10mg. O mais potente é o de 5mg porque potencia é a capacidade de desencadear efeito, e o que desencadea efeito com menos dose é o fármaco mais potente.
Eficácia – é a resposta terapêutica máxima potencial que possa ser obtido de um medicamento. 
Em uma curva dose e resposta a potencia é avaliada na dose e a efeicácia na resposta.
	E
	 X Z 
	F
	
	I
	
	C
	 Y
	Á
	
	C
	
	I
	
	A
	 
	
	 P O T Ê N C I A
O Y é o fármaco menos eficás, que menos tras resposta, o que não se escolhe em situação nenhuma.
O X é o fármaco que desencadeia efeito em menor dose, ou seja, é o mais potente e é o que desencadeia melhor resposta. É o mais eficás e o mais potente.
Se eu não tiver o X e só tiver o Y ou o Z, o fármaco escolhido deve ser o Z porque ente potencia e eficácia eu vou escolher sempre a melhor resposta.
QUESTÃO DE PROVA Se não tem tempo no gráfido não tem como determinar, saber se o fármaco faz ou não efeito mais rápido. Só da para avaliar no gráfico a Potência e a Eficácia do fármaco, se desencadeia efeito em menor dose, maior dose, tem maior resposta, menos resposta.
Se eu der uma lista de fármacos pra vocês e pedir: Esse desencadeia efeito com 7, esse com 6, esse com 5, esse com 12, esse com 14, que afirmação vocês podem fazer a respeito desses fármacos? Sobre a potência. Se eu der uma lista de fármacos e der a dose em que eles atuam, vocês vão buscar o fármaco que desencadeia efeito com menor dose e vão dizer o que pra mim a respeito dele? Que ele é o mais potente.
Da pra dizer quem é mais eficaz se eu só tiver a dose? Dá pra dizer quem faz efeito mais rápido se eu só tiver a dose? NÃO, porque se eu só tiver a dose eu só posso afirmar quem é o mais potente.
Além disso, a Curva, Dose e Resposta dá a possibilidade de descobrir a segurança de um fármaco. E eu uso a Curva, Dose e Resposta para descobrir segurança por 2 motivos:
Levando em conta a inclinação da Curva, Dose e Resposta. Quanto mais inclinada for a Curva, Dose e Resposta mais seguro o fármaco é. Ex.: Quando a gente trabalha com fármaco sedativo hipnótico, dificilmente eu quero que ele desencadeie efeito hipnótico. No efeito hipnótico os efeitos colaterais são mais sérios, as reações adversas são mais importantes, é mais difícil reverter o efeito do fármaco, então de maneira geral eu quero que o fármaco fique como um fármaco sedativo. Quando eu tenho uma curva pouco inclinada acontece como no caso desse fármaco: ele é sedativo com 5 e é hipnótico com 6mg. Não é uma margem segura pra trabalhar com o fármaco. Em contra partida esse fármaco B que tem uma curva inclinada ele é sedativo com 30 e hipnótico com 40mg, o que dá uma margem muito maior de segurança. Ou seja, quanto mais inclinada for a Curva Dose e Resposta mais seguro o medicamento é.
O outro aspecto que faz com que eu trabalhe, estabeleça uma relação entre Curva Dose, Resposta e Segurança é usando duas curvas de Dose e Resposta é possível estabelecer para o medicamento o seu índice terapêutico, e o índice terapêutico é a maior medida de segurança pra um fármaco. 
Como é que eu calculo o índice terapêutico? Dividindo DL50 (Dose Letal) de um fármaco pela sua DE50 (Dose Eficaz). Ex.: Vamos imaginar que a gente pegou uma população de 100 ratinhos e causamos inflamação na pata desses 100 ratinhos. Vamos sando medicamento pra esses ratinhos, aumentando a dose, até que chega um momento em que o primeiro ratinho tem a pata curada. Vou aumentando a dose e vou aumentando a porcentagem de animais que estão curados, até que chega ummomento em que toda minha população foi curada. Então construí uma Dose e uma Resposta, resposta essa terapêutica, eficaz. 
Continuo dando medicamentos pros ratinhos, até chegar um momento em que morre o primeiro ratinho. Continuo dando medicamento até que eu mato a minha população inteira. Construí outra curva de Dose e Resposta, resposta essa tóxica, letal.
De maneira geral pra eu estabelecer qualquer parâmetro do fármaco eu busco a média, então pra gente estabelecer o índice terapêutico eu procuro um momento em que eu obtive resposta pra 50% da minha população.
Na hora que eu tenho metade da minha população curada, eu tenho a minha dose eficaz 50.
E na hora que eu matei metade da população estudada eu tenho a minha dose letal 50.
Na hora que eu divido a minha DL50 pela minha DE50 eu obtenho um índice terapêutico. Quanto maior for o índice terapêutico, mais seguro o medicamento é. Por ex.: A DL50 = 250 e a DE50 = 100... 250/100 = 2,5 – É um fármaco pouco seguro.
Em contra partida eu posso ter um fármaco como esse: DE50 = 10 e a DL50 = 100... 100/10 = 10 – Fármaco seguro.
Se eu perguntasse pra vocês comparando esses dois fármacos, qual seria mais seguro? O B porque o índice terapêutico é maior e essa é a única resposta certa para essa pergunta.
Simplesmente analisar a DL50 de um fármaco é suficiente pra saber se ele é seguro ou não? Não porque eu posso ter um fármaco DL50 = 100, mas tem DE50 = 90. O índice terapêutico desse fármaco é de 1,1 que é muito menos seguro do que esse, cujo a Dose Letal é 20.
Então pra dizer que o fármaco é seguro não basta analisar DL50. É preciso avaliar a relação entre a DL50 e a DE50, que é o que chamamos comumente de Índice Terapêutico.
Considera-se que todo fármaco com índice terapêutico superior a 6 é um fármaco seguro.
Sempre a segurança é estabelecida em função da relação, divisão entre a DL50 e a DE50. Avaliar a DL50 isoladamente não me garante se o fármaco é seguro ou não.
TOLERÂNCIA AO MEDICAMENTO – É uma resposta farmacológica diminuída a um fármaco causada pelo uso contínuo desse medicamento pelo paciente.
O que pode causar tolerância ao medicamento? EX.: Primeira vez que o medicamento esta indo encontrar com o fármaco “Atração alta”. Dez anos depois “Sem atração pelo receptor”.
Se não existe afinidade do fármaco pelo receptor não existe ligação, e se não existe ligação não existe desencadeamento do efeito.
O medicamento faz efeito quando se liga ao receptor e pra isso acontecer tem que ter afinidade.
Além disso, a ligação do fármaco com o receptor é uma ligação reversível, ou seja, eu ligo e desligo, ligo e desligo... o que ia acabar acontecendo se eu continuasse? O receptor é degradado, quebra, perde, e aí se a gente diminui o número de receptores a gente diminui o efeito. Ex disso: Mecanismo de diabetes do tipo 2.
Dabetes do tipo 2 – diminui a afinidade do receptor pela insulina e depois diminui o número de receptor para a insulina. A gente não falou que os fármacos utilizam de receptores que são substâncias fisiológicas e naturais?
ANTICONCEPCIONAL – É um dos poucos fármacos que não desenvolve tolerância.
Tem mais um motivo para a gente desenvolver tolerância a um medicamento.
Primeira vez que o fármaco entrou em contato com o nosso organismo o fígado vai “trata-lo com cerimônia”, mas o fígado tem um ritmo mais lento de metabolização.
10 anos, todos os dias tomando o mesmo medicamento, o fígado entende que essa substância pode ser metabolizada mais rápido pelo fato de já ter contato com ele há muito tempo. O fígado então ativa o sistema enzimático necessário para metabolizar aquele fármaco.
Se a gente metaboliza muito – Falha terapêutica, ou seja, o terceiro mecanismo que explica a resposta diminuída do fármaco é o aumento do metabolismo.
Tolerância é quando o meu organismo responde menos a um medicamento porque diminui a afinidade do receptor pelo fármaco, porque diminui o número receptores e porque a gente aumenta o metabolismo. Esses 3 motivos juntos fazem com que eu tenha uma resposta terapêutica menor a um medicamento.
O que eu devo fazer quando o paciente desencadeia tolerância a um medicamento? Começo aumentando a dose, depois se a gente não consegue o resultado que precisa, a gente tem que substituir o fármaco, tem que usar uma substância que vá desencadear efeito em outro tipo de receptor.
Nunca confunda Tolerância com Resistência.
Resistência (é um mecanismo ligado exclusivamente ao MO) é um mecanismo desenvolvido pelos microorgranismos para se defenderem de antibióticos. É específico para antibióticos, antimicrobianos, antivirais... e aí, é o microorganismo que aprende a se defender do medicamento. Por ex.: A gente tem uma classe de antibióticos chamada Beta Lactâmicos. 
Esses Beta Lactâmicos fazem efeito porque eles tem um anel benzênico, um anel Lactamico. Os micoorganismos aprendem a produzir uma enzima que quebra esse anel e na hora que quebra esse anel o medicamento não consegue desencadear efeito, ou seja, esse medicamento torna-se ineficaz contra aquelas bactérias. A única alternativa nesse caso é substituir o medicamento por uma outra classe terapêutica.