Genética Básica - Síndrome de Angelman

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Genética Básica 
 
Síndrome de Angelman 
 
 
 
 
 
 
Clara Valle Pereira 
20141105183 
 
 
 
 
 
Síndrome de Angelman 
 
 
 
A síndrome de Algelman é definida como um distúrbio de caráter genético-
neurológico que causa retardo mental, alterações no comportamento e algumas 
características físicas distintivas. 
Esta síndrome recebeu este nome em homenagem ao neurologista que a descreveu 
pela primeira vez, no ano de 1965, Dr. Harry Algelman, onde ele havia identificado três 
crianças com características comuns: rigidez, ausência de fala, dificuldades para andar, riso 
excessivo e crises convulsivas. 
No ano de 1987, foi observada na análise cromossômica de aproximadamente 50% dos 
indivíduos afetados por esta síndrome, uma diminuta deleção do cromossomo 15. 
Esta síndrome mostrou-se bastante frequente nos últimos anos: estima-se que uma a 
cada quinze ou vinte mil crianças nascidas vivas são portadoras desta doença. 
 
 
 
 
Características da doença 
 
 
Ausência da fala 
 
Algumas crianças com Síndrome de Angelman parecem ter bastante compreensão para 
serem capazes de falar, porém, a linguagem conversacional não se desenvolve. Em um 
estudo de 47 indivíduos, informaram que 39% falaram até 4 palavras, porém não sabiam se 
estas palavras foram usadas de acordo com o seu significado. Crianças com S.A causado pôr 
disomia uniparental ou pôr deleções extremamente pequenas podem ter capacidades 
verbais e cognoscitivas mais altas; podem chegar a usar de 10-20 palavras ainda que com a 
pronuncia errada. 
 
Falta de atenção e hiperatividade 
 
A hiperatividade provavelmente é a conduta mais típica em S.A. Se descreve melhor como 
hipermotricidade com pouca atenção concentrada. Essencialmente todos as crianças S.A tem 
algum componente de hiperatividade e meninos e meninas parecem igualmente afetados. 
Tanto os meninos quanto os jovens podem ter uma atividade aparentemente incessante, 
constantemente colocando suas mãos ou objetos em sua boca, movimentando-se de um 
lado para o outro. Em casos extremos, o movimento constante pode causar acidentes, 
contusões ou ferimentos. Condutas como agarrar, beliscar e morder a meninos maiores se 
tem constatado que, também, podem acentuar-se pela atividade hipermotora. Terapias 
persistentes e consistentes de modificação de conduta ajudam a diminuir ou eliminar estas 
condutas não desejadas. 
 
 Andar desequilibrado, com pernas afastadas e esticadas 
 
Movimentos hiperquinéticos do tronco e membros tem sido reportados nos primeiros anos 
de vida e movimentos nervosos ou tremores podem estar presentes nos primeiros 6 meses 
de vida. Os movimentos voluntários são freqüentemente irregulares, variando de sacudidelas 
ligeiras a movimentos toscos não coordenados que ocorrem caminhando, comendo e 
alcançando objetos. A seqüência das etapas normais de motricidade grossa estão atrasadas; 
normalmente se sentam depois dos 12 meses e não andam até os 3 ou 4 anos de idade. 
 
Características da doença 
 
 
Natureza afetiva e risos frequentes 
 
Não se sabe porque o riso é tão freqüente em S.A. Inclusive o riso em pessoas normais não 
se conhece bem. Estudos do cérebro em S.A, usando exploração MRI ou CT não tem 
mostrado nenhum defeito que possa pensar em local para uma anormal riso-induzido. Existe 
um tipo de convulsão associado com o riso, chamada epilepsia risível, isto não é o que ocorre 
com S.A. O riso em S.A parece ser fundamentalmente um sucesso de expressão motora, a 
maioria das reações aos estímulos, físicos e mentais, é acompanhado pôr riso ou um riso 
parecido a contração facial. Embora os meninos S.A experimentem uma variedade de 
emoções, aparentemente predomina a felicidade. 
 
 Sono entrecortado e difícil 
 
Os pais informam que a diminuição da necessidade de dormir e ciclos anormais de 
dormir/despertar são característicos em S.A. Se tem reportado perturbações do sono em 
crianças S.A e se tem estudado o caso de uma criança que estando em um programa de 
tratamento de conduta, os ciclos de dormir/despertar eram anormais. Muitas famílias 
preparam um quarto para que seja seguro e a criança não possa sair durante a noite, de 
forma a facilitar a vigilância e o cuidado. O uso de sedantes como chloral hidrate ou 
diphenyihydramine ( Benadryl) pode ser útil se a vigília interfere na vida dos demais membros 
da casa. Recentemente, a administração de 0,3mg. De melatonina 1 hora antes de deitar-se, 
tem mostrado resultados para algumas crianças, porem não deve administrar-se na metade 
da noite se a criança desperta. Não obstante, a maioria das crianças S.A não recebe 
medicação para o sono e aqueles que o fazem normalmente não requerem muito tempo de 
uso. 
 
Redução do tamanho da cabeça e achatamento de sua porção posterior 
 
Quando recém-nascidos parecem estar bem formados fisicamente, porém ao redor dos 12 
meses de idade se manifesta uma desaceleração do crescimento craniano que pode 
representar uma microcefalia absoluta ou relativa ( microcefalia absoluta significa ter um 
perímetro encefálico 2.3% mais baixo ). O predomínio de microcefalia absoluta varia de 88% 
até 34% e pode ser tão baixo como 25% quando os casos sem deleção também são incluídos. 
Não obstante a maioria dos indivíduos S.A tem perímetro cefálico menor da percentagem 25 
na idade de 3 anos, amiúde acompanhado pôr um aplainamento atrás da cabeça. A média 
de estatura é mais baixa que a inferior para crianças normais porém a maioria das crianças 
S.A estão dentro da faixa normal. 
 
Características da doença 
 
 
Redução da pigmentação cutânea, com pele mais clara do que o padrão familiar 
e maior frequência de cabelos -finos e loiros e olhos claros 
 
Quando S.A é causado pôr uma grande deleção, normalmente existe uma hipopigmentação 
da pele e dos olhos. Isto ocorre porque tem um gem do pigmento, localizado perto do gem 
S.A que também foi perdido. Este gem do pigmento produz uma proteína 
(chamada proteína P) que se crê que ela seja crucial na síntese da melamina. Melamina é a 
molécula principal para a pigmentação da nossa pele. Em algumas crianças com S.A, esta 
hipopigmentação pode ser tão severa que pode chegar a parecer uma forma de albinismo. 
Naqueles com dissomia parental ou com deleção muito pequena, este gem não é perdido e 
a pele é normal e a pigmentação do olho também. As crianças com hipopigmentação são 
muito sensíveis ao sol e devem ser usados protetores solares para proteger a pele. Nem todas 
as crianças S.A com perda do gem P tem, obviamente, hipopigmentação, e pode acontecer 
que somente tenham a cor da pele mais clara que a de seus pais. 
 
Estrabismo (40%dos casos) e mais raramente (10%) desvio na coluna (escoliose) 
 
Estudos de pacientes com S.A demonstram que a incidência de estrabismo se dá em 30-60% 
dos casos. Este problema parece ser mais comum em crianças com hipopigmentação ocular, 
dado que o pigmento da retina é crucial para o desenvolvimento normal das ramificações do 
nervo óptico. O tratamento de estrabismo em S.A é similar ao de outras crianças: 
acompanhamento pôr um oftalmologista, correção de qualquer déficit visual, e quando seja 
apropriado, óculos ou cirurgia dos músculos extraoculares. As atividades hipermotoras de 
algumas crianças S.A fazem que seja difícil o uso de tampões e óculos. 
Durante a adolescência se podem desenvolver escolioses e é um problema sobretudo 
naqueles que não tem capacidade de andar. A escoliose deve ser tratada imediatamente com 
um espartilho ortopédico para prevenir a progressão, e uma correção cirúrgica ou 
estabilização podem ser necessárias para os casos mais severos. 
 
Característicasda doença 
 
 
Crises epiléticas, especialmente ausências, associadas a padrão característico 
do eletroencefalograma (EEG) 
 
Mais de 90% tem informado que tem convulsões porém esta pode ser uma sobrestimativa 
porque os informes médicos tendem a estudar os casos mais severos. Menos de 25% tem 
convulsões antes dos 12 meses de idade. A maioria tem convulsões antes dos três anos de 
idade; a incidência em meninos maiores ou em adolescentes não é excepcional. As 
convulsões podem ser de qualquer tipo ( do tipo motor afetando todo o corpo com 
movimentos das extremidades; ausências que duram períodos breves de perda de 
consciência ), e pode requerer medicações múltiplas anticonvulsivas . As convulsões podem 
ser difíceis de reconhecer ou diferenciar de tremores normais do menino, movimentos 
hiperquinéticos de extremidades ou faltas de atenção. O EEG ( Eletroencefalograma) típico, 
é freqüentemente mais anormal do que o esperado e podem indicar atividade convulsiva 
mesmo que ainda não manifestada. 
Não existe consenso acerca da medicação anticonvulsiva ótima, porém existem modelos de 
uso que são mais freqüentes. As medicações anticonvulsivas de uso nas crises motoras de 
menor intensidade( ácido valpróico, clonazepan, etc ) são prescritas mais freqüentemente 
do que as que se utiliza para crises de maior intensidade ( diphenylbydantoin, phenobarbital, 
etc ). É preferível o uso de uma medicação única porém é comum que as crises continuem. 
Se tem colocado alguns meninos com convulsões incontroláveis em dieta citogênica, porém 
não está claro o seu benefício. Meninos com S.A tem o risco de ser sobretratados com 
medicação porque podem ser confundidos seus movimentos espásticos ou faltas de atenção 
com convulsões e podem indicar no EEG anormalidades mesmo quando as crises convulsivas 
estão controladas. 
 
 
 
 
 
 
Diagnostico 
 
O diagnóstico é alcançado com base em três pontos: exame clínico, eletroencefalograma 
(EEG) e estudo genético. Este último é capaz de confirmar até 80% dos casos de síndrome de 
Algelman. Uma vez que o diagnóstico clínico é mais facilmente alcançado entre 1 a 4 anos de 
idade, as alterações eletroencefalográficas podem constituir o primeiro alerta para uma 
avaliação diagnóstica, sendo que o EEG representa uma importante ferramenta de 
diagnóstico em duas situações: nos pacientes que apresentaram estudo genético negativo e 
nos lactentes. 
 
Exame de imagem 
 
Além do quadro clínico, alguns exames podem contribuir para o diagnóstico de S.A. O 
eletroencefalograma (EEG), avaliado por neurologistas com experiência na doença, poderá 
mostrar alterações fortemente sugestivas de Síndrome de Angelman. Os exames de crânio, 
como a tomografia computadorizada e ressonância magnética, são normais ou apresentam 
alterações poço específicas, pouco contribuindo para o diagnóstico de S.A. 
Os exames genéticos são particularmente importantes sendo que em aproximadamente 
80% dos casos, usando-se diferentes técnicas laboratoriais, pode-se confirmar a existência 
da deficiência em um dos cromossomos 15. Em 20% dos casos, o diagnóstico é baseado 
apenas em dados clínicos e outros exames complementares, sendo o estudo genético 
normal. 
 
Exame genético 
 
Os exames genéticos são importantes e vários testes laboratoriais são necessários para o 
diagnóstico e aconselhamento genético. 
 
A síndrome de Angelman pode ser causada por: 
 
Deleção ( perda) de material genético do cromossomo 15 materno (70% dos casos) 
dissomia uniparental paterna (presença de dois cromossomos 15 paternos) (3-5%); 
Mutações do gene UBE3A (8%); 
Defeitos no centro de imprinting (5%); 
Mecanismos ainda não identificados ( 10-15%); 
 
Nos pacientes em que a perda de material genético do cromossomo 15 foi por deleção ou 
dissomia uniparental, o risco dos genitores virem a ter outra criança afetada depende dos 
estudos genéticos, cerca de 1%. Nos demais casos o risco do casal vir a ter outras crianças 
com a síndrome pode ser maior, chegando a 50% e deve ser calculado pela família; 
 
Testes específicos de DNA 
 
Em 80% dos pacientes o teste de DNA, chamado estudo de padrão de metilação, confirma o 
diagnóstico. Em 20% novos testes de DNA são necessários na procura de mutações no gene 
UBE3A; 
 
Análise cariotípica 
 
O estudo do cariótipo com as técnicas comuns não diagnostica Síndrome de Angelman. O 
estudo com técnicas citogenéticas moleculares identifica só pacientes que têm deleção 
(70%). 
 
Não existe cura para esta síndrome; contudo, há alguns tratamentos para os seus sintomas, 
como: 
Exercícios fisioterápicos, que são de extrema importância para estimulação das articulações 
para que estas não fiquem rígidas; 
Controle da epilepsia por meio do uso de fármacos específicos; 
Fonoaudiologia é importante para trabalhar a fala; 
Hidroterapia tem se mostrado útil para melhoria dos sintomas; 
Modificações da conduta no ambiente em que a criança vive podem permitir que a mesma 
desenvolva as atividades rotineiras, como comer, se vestir, entre outras. 
 
 
Tratamento 
 
Não há cura para esta síndrome. Porém, existe tratamentos terapêuticos e com uso de 
medicação para seus sintomas. 
 
Fisioterapia: A técnica estimula as articulações e previne a rigidez, sintoma característico da 
doença. 
Terapia ocupacional: Esta terapia ajuda os portadores da síndrome a desenvolverem a sua 
autonomia em situações do dia a dia, envolvendo atividades como se vestir, escovar os 
dentes e pentear o cabelo. 
Terapia da Fala: O uso dessa terapia é muito frequente, pois os portadores da síndrome de 
Angelman têm o aspecto comunicacional muito prejudicado e a terapia ajuda no 
desenvolvimento da linguagem. 
Hidroterapia: Atividades que acontecem na água que tonificam a musculatura e relaxam os 
indivíduos, diminuindo os sintomas de hiperatividade, distúrbios do sono e défice de 
atenção. 
Musicoterapia: Terapia que utiliza a música como instrumento terapêutico, proporciona aos 
indivíduos a diminuição da ansiedade e da hiperatividade. 
Hipoterapia: É uma terapia que utiliza cavalos e proporciona aos portadores da síndrome de 
Angelman a tonificação dos músculos, melhora o equilíbrio e a coordenação motora. 
 
Atuação do Biólogo 
 
Um biólogo, geneticista, estaria atuando no que envolve a pesquisa e a manipulação 
genética. 
Ele poderia fazer um aconselhamento genético, onde identificaria tendências à síndrome 
em pais que desejam ter filho, e realizar pesquisas para aprimorar o tratamento a doença. 
 
 
Bibliografia 
 
http://www.infoescola.com/doencas/sindrome-de-algelman/ 
http://www.tuasaude.com/busca/?s=S%C3%ADndrome+de+Angelman 
http://www.eurordis.org/pt-pt/search/site-search/S%C3%ADndrome%20de%20Angelman 
http://angelman.org.br/