Alzheimer - Teorias, fármacos, prevenção.

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JEQUIÉ
2018
Doenças Neuro-degenerativas
Alzheimer
 UNIVERSIDADE ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA				
 Discentes: Felipe Gonçalves Ribeiro, Jailton Silva dos Santos, Lorena dos Santos Duarte e Uanderson Mendonça Santos
“Apagões do cérebro”
“E o que estava dizendo mesmo?”
“Hoje é terça ou quarta-feira?”
“Onde que deixei a minha chave?”
“Ué, por que entrei nesta sala?”
Introdução –
Transição demográfica
Fonte: IBGE 2000
Fonte: IBGE 2010
Introdução –
Transição demográfica
Prevalência de Alzheimer aumenta com o 
envelhecimento
1,2%
3,7%
7,9%
16,4%
24,6%
54,8%
Introdução –
Transição demográfica
Introdução –
Transição demográfica
ILHA, et al
Doenças neuro-degenerativas
Fonte: USP
Doenças neuro-degenerativas
Fonte: USP
Alois Alzheimer:
Descrita em 1906.
Neurodegenerativa e irreversível;
Declínio das funções cognitivas e motoras;
Caráter genético;
Causa ainda desconhecida;
Problemas de Saúde Pública mundial.
ILHA, et al; FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Doença de Alzheimer
Início insidioso;
Demência mais comum entre os idosos:
60% – 70%;
Relação idade-risco:
ILHA, et al 
Doença de Alzheimer
Idade
Risco
DA:
Formação hipocampal:
Centro de memória de curto prazo;
Principal centro da memória;
Lobo temporal; 
Transferência da memória de curto para a memória de longo prazo.
Córtex entorrinal;
Posteriormente: áreas corticais associativas.
LOPES, A.J; PIROLO, N.D.B; ARANDA, F. FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Beta-amilóide:
Oligômeros e placas senis/neuríticas.
Proteína Tau:
Emaranhado neurofibrilar.
Colinérgica;
Redução de ApoE;
Glutamatérgica;
Metais;
Diabetes tipo 3.
Etiologia - Hipóteses
Etiologia - Hipóteses
Proteína precursora beta-amilóide (PPA):
Normal;
Proteína transmembrana;
Cromossomo 21;
Clivada por enzimas secretases (alfa, beta e gama secretases) e formação de peptídeos beta-amilóide;
Normalmente: gama e alfa secretases;
Problema: clivagem pela beta secretase;
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Beta-amialóide
Beta-amialóide
B e Y secretases
Oligomerização
Agregação em placas
Peptídeo Beta-amialóide:
Não é normalmente encontrado, sobretudo na juventude;
Normal na velhice;
Surge do processamento da proteína precursora amilóide (PPA);
Placas neuríticas (senis);
Disfunção sináptica: 
Morte neuronal;
Atrofia cerebral;
Beta-amialóide
Beta-amialóide
Fonte: google
Beta-amialóide
Beta-amialóide
Fonte: google
Mecanismos da neurodegeneração:
Estresse oxidativo;
Processo inflamatório.
Estresse oxidativo:
Disfunção mitocondrial;
Elevação de receptores NMDA;
Excitocicidade induzida por Ca2+;
Produção de espécieis reativas de oxigênio por clivagem proteolítica.
Processo inflamatório:
Ativação de enzimas;
Expressão de proteínas inflamatórias;
Citocinas;
Ativação glial.
Beta-amialóide
Neuroinflamação:
Ativação de células gliais (astrócitos e microglia);
Produção de citocinas inflamatórias como o TNF-alfa e a IL-6;
Produção de enzimas inflamatórias e oxidativas como a COX-2 e a iNOS;
Ativação da via MAPK, ERK e JNK;
Edema.
Beta-amialóide
Beta-amialóide
Fonte: google
Intermediários iniciais:
Maior toxicidade.
Oligômeros AB:
Alterações da proteína tau em neurônios hipocampais.
Monômeros, oligômeros e protofibrilas estariam mais associados ao prejuízo da plasticidade sináptica e neurodegeneração:
Beta-amialóide
Beta-amialóide
Disfunção da LTP:
Beta-amialóide
Disfunção mitocondrial:
Beta-amialóide
Peptídeo AB e a neuroinflamação:
Beta-amialóide
Beta-amialóide
Peptídeo AB e morte neuronal:
Beta-amialóide
Peptídeo AB e placas senis:
Beta-amialóide
Proteína Tau:
Família das MAPs;
Mantém a integridade do citoesqueleto;
Cromossomo 17;
Localizada-se no corpo dos neurônios;
Se organiza no forma de microtúbulos;
Envolvida na condução e troca de nutrientes e informações;
Proteína Tau
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Proteína Tau
Proteína Tau e os emaranhados neurofibrilares:
Proteína Tau
Aprendizagem e memória;
Diminuição na concentração da colina acetiltransferase (ChAT):
Córtex e hipocampo;
Redução variável dos neurônios colinérgicos localizados no núcleo basal de Meynert;
Redução variável dos neurônios colinérgicos;
Acetilcolinesterase (AchE) e butirilcolinesterase (BuChE):
Degradam a acetilcolina (Ach).
Colinérgica
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Núcleo basal de Meynert
Neurotransmissão colinérgica perturbada
Perturbação da memória
Colinérgica
Glutamatérgica
Metálica
Íons metálicos endógenos favorecem a agregação de Aβ e aumentando a sua toxicidade;
Produção de ApoE (Apoliproteína):
Cromossomo 19;
Prevalência do alelo e(4) do gene da Apoliproteína;
Processo de mobilização e redistribuição de colesterol;
Regeneração do SNC e periférico;
Alterações: mau funcionamento dos neurônios;
Agravante no processo da doença.
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
ApoE
Fase inicial:
Identificação 
ILHA, et al
Fase inicial:
Identificação 
ILHA, et al
Fase intermediária:
Identificação 
ILHA, et al
Fase final:
Identificação 
ILHA, et al
Fase terminal:
Identificação 
ILHA, et al
Fatores associados
Diagnóstico
Diagnóstico de exclusão:
Enfermidades e sintomatologia semelhante; 
Depressão, Mal de Parkinson, derrame cerebral, abuso de drogas, hipotireoidismo, sífilis, doença de Huntington, deficiência de vitamina B12 e identificação de alterações cognitivas específicas;
Diagnóstico de DA.
PCDT (Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas), 2013:
Ministério da Saúde;
Critérios do National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA);
PORTARIA SAS/MS; RIBEIRO, A.C.F; LOPES, C.F; 
Investigação diagnóstica:
História completa;
Teste/rastreio neuropsicológico;
Avaliação clínica;
Exames laboratoriais e de imagem.
Exames neuropsicológicos:
Mini Avaliação do Estado Mental (Mini-Mental State Examination;
Dificuldades com atenção, percepção, memória, solução de problemas.
Exame de sangue:
ApoE4.
Diagnóstico
RIBEIRO, C.F; 
Exame de sangue e de pele:
Defeito na reparação do ADN.
Líquido cérebro-espinhal:
Níveis de proteína Tau.
Exame experimental com colírio de tropicamide:
Olhos dilatam.
Tomografia computadorizada:
Presença de coágulos sanguíneos, tumores, hidrocefalia;
Eletroencefalografia (EEG):
Atividade das ondas cerebrais;
Diagnóstico
RIBEIRO, C.F; 
Ressonância Magnética Nuclear:
Diagnóstico
DA possível:
Sintomas clínicos e deterioração de um ou mais funções cognitivas;
DA provável: 
Inexistência de outra doença possível para justificar os sintomas decorrentes.
DA definitiva:
Identificação das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares;
Diagnóstico correto da DA;
Biópsia;
Autópsia.
Diferentes possibilidade de diagnóstico
Multidisciplinar: 
Treinamento cognitivo;
Melhor estruturação do ambiente;
Orientação nutricional;
Programas de exercícios físicos e orientação e suporte psicológico aos familiares e cuidadores. 
Intervenção com a família dos portadores da DA:
Informação;
A lida;
Troca de vivências.
Tratamento multidisciplinar
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Inibidores da acetilcolinesterase (AChE):
Tacrina;
Donepezila; 
Rivastigmina;
Galantamina.
Liberados para sintomas leves a moderados de DA;
Somente a donepezila foi aprovada para o tratamento de sintomas severos, em 2006. 
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.
Tratamento farmacológico
Tacrina:
Aprovada em 1993;
Prisão de ventre;
Diarreia; 
Gases;
Perda de apetite;
Dores musculares;
Náuseas;
Dor de estômago;
Nariz entupido;
Vômitos;
Perda de peso;
Possível hepatotoxicidade. 
Não é mais comercializada.
Inibidores da acetilcolinesterase
Donepezila:
Nome comercial:Aricept;
Aprovada em 1996;
Indicada em todas as fases;
Diarreia;
Tonturas;
Perda de apetite;
Dores musculares;
Náuseas;
Cansaço;
Problemas para dormir;
Vômitos;
Perda de peso. 
Inibidores da acetilcolinesterase
Rivastigmina:
Nome comercial: Exelon;
Aprovada no ano 2000;
Inibindo a acetilcolinesterase e também a butirilcolinesterase (BuChE);
Náuseas;
Diarreia;
Vômitos;
Fraqueza muscular;
Perda de apetite;
Perda de peso;
Tontura;
Sonolência;
Dor de estômago.
Medicação transdérmica.
Inibidores da acetilcolinesterase
Galantamina:
Nome comercial: Razadyne;
Aprovada em 2001;
Náuseas;
Vômitos;
Diarreia;
Perda de peso;
Tontura;
Dor de cabeça;
Cansaço.
Inibidores da acetilcolinesterase
Antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) 
Memantina:
Nome comercial: Namenda;
Primeiro fármaco aprovado pela FDA para tratar os sintomas de DA moderada a severa;
Regula a atividade do glutamato;
Cefaleia;
Constipação;
Diarreia;
Tontura; 
Sonolência.
Agentes quelantes e MPACs
Prevenção
Atividade física;
Aumenta os níveis de neurotransmissores; 
Aumento do fluxo sanguíneo cerebral;
Aumentando a velocidade de processamento cognitivo;
Aumenta a oxigenação do cérebro;
Estimula a neurogênese e a plasticidade cerebral;
Atenção, percepção, raciocínio e a memória;
Influência na função cognitiva;
Aumenta a atividade da enzima mitocondrial citocromo oxidase (COX)
Transporte de elétrons e produção ATP (energia para a célula).
FERREIRA, D.C.; CATELAN-MANARDES, S.C.