Ciclos Reprodutivos da Mulher, 2018

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CICLOS REPRODUTIVOS DA MULHER
Profª. M.Sc. Norma Aparecida Borges Bitar
UNIPAM
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CICLOS SEXUAIS
Início: puberdade
Periodicidade: ciclos produtivos mensais
Órgãos que se envolvem: hipotálamo, hipófise cerebral (pituitária), ovários, útero, tubas uterinas, vagina e glândulas mamárias.
Função: preparam o sistema genital para a gravidez.
GnRH → Hormônio liberador de gonadotrofina, sintetizado no hipotálamo, levado para o lobo anterior da hipófise, controla a secreção de dois hormônios:
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a) FSH → hormônio folículo estimulante: estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos e o crescimento do endométrio;
b) LH → hormônio luteinizante: funciona como o “gatilho” que dispara a ovocitação (liberação do ovócito secundário) e o crescimento do endométrio.
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CICLO OVARIANO
Envolve três fenômenos:
		- desenvolvimento de folículos
		- ovocitação
		- formação do corpo lúteo
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Desenvolvimento folicular
Crescimento e diferenciação do ovócito primário.
Proliferação das células foliculares.
Formação da zona pelúcida.
Desenvolvimento de uma cápsula de tecido conjuntivo, a teca folicular, a partir do estroma ovariano.
Deslocamento do folículo ovariano para a proliferação de células foliculares de uma lado.
Espaços cheios de líquido aparecem em torno das células; estes coalescem para formar uma única cavidade, o antro, contendo o líquido folicular.
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 Neste momento: 
o folículo ovariano passa a ser chamado de folículo secundário ou vesicular. 
O ovócito secundário é empurrado para um lado do folículo, é rodeado por um acúmulo de células, o cumulus oophorus, que se projeta para dentro do antro. 
O folículo continua a crescer e forma uma saliência na superfície do ovário, recebendo o nome de folículo maduro ou folículo de Graaf.
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OVOCITAÇÃO
Por volta do 14º dia (ciclo médio de 28 dias):
 sob influência do FSH e do LH, o folículo ovariano passa por um surto de crescimento súbito, produzindo uma tumescência cística na superfície do ovário.
A ovocitação é desencadeada por um aumento repentino de LH e ocorre de 12 a 14 horas após o pico de LH.
O pico de LH parece também induzir a retomada da primeira divisão meiótica do ovócito primário. Por isso, folículos ovarianos maduros contêm ovócitos secundários.
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CORPO LÚTEO 
Após a ovocitação, as paredes do folículo e da teca folicular colabam e se dobram. 
Sob influência do LH, evoluem para uma estrutura glandular chamada corpo lúteo, que secreta progesterona e algum estrógeno. 
Estes hormônios fazem com que as glândulas endometriais secretem e façam a implantação do blastocisto.
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Quando o óvulo é fertilizado: 
o corpo lúteo cresce e forma o corpo lúteo gravídico. Este permanece funcionalmente ativo ao longo das primeiras 20 semanas da gravidez.
A placenta, então, assume a produção de estrógeno e progesterona necessários à manutenção da gravidez. 
Caso o óvulo não seja fertilizado, o corpo lúteo começa a involuir e degenerar cerca de 10 a 12 dias após a ovocitação. Daí, é chamado de corpo lúteo menstrual e passa a corpo albicans, um tecido cicatricial branco.
CORPO LÚTEO 
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CICLO MENSTRUAL
Estrógeno e progesterona causam mudanças cíclicas no endométrio constituindo o ciclo endometrial, conhecido como ciclo ou período menstrual (menstruação: evento óbvio).
O endométrio normal → espelho do ciclo ovariano: responde às flutuações de concentração dos hormônios ovarianos.
Ciclo menstrual usual: 28 dias; pode oscilar entre 23 e 35 dias (alterações na duração da fase proliferativa do ciclo).
O ciclo menstrual é um processo contínuo que passa gradualmente por três fases:
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1. FASE MENSTRUAL
1a menstruação: MENARCA
1o dia: início do ciclo menstrual
Duração: 4 a 5 dias
Fluxo menstrual: pequenos volumes de sangue associados a pequenos pedaços de tecido endometrial.
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2. FASE PROLIFERATIVA
Também chamada fase estrogênica ou folicular.
Duração: em torno de 9 dias (coincide com o crescimento dos folículos ovarianos e é controlada pelo estrógeno.
O endométrio duplica ou triplica sua espessura
O epitélio superficial se refaz e recobre o endométrio.
As glândulas aumentam em número e comprimento.
As artérias espiraladas se alongam.
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3. FASE SECRETÓRIA
Dura cerca de 13 dias: formação, funcionamento e crescimento do corpo lúteo.
A progesterona: estimula o epitélio glandular a secretar um material rico em glicogênio (daí o nome: secretória).
Glândulas amplas, tortuosas e saculares; endométrio espesso
Se o ovócito liberado na ovocitação fertilizado: o blastocisto começa a implantar-se no endométrio por volta do 6º dia da fase secretória (20º dia de um ciclo menstrual de 28 dias).
Se a fertilização não ocorrer, o endométrio secretor entra numa fase isquêmica no último dia da fase secretória. 
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A isquemia (redução do suprimento sanguíneo) dá ao endométrio um aspecto pálido e ocorre com a constrição intermitente das artérias espiraladas.
Constrição: resultado → secreção diminuída de hormônios do corpo lúteo. Essa queda hormonal também provoca cessação da secreção glandular, perda de líquido intersticial e retração endometrial acentuada.
Fim da fase isquêmica: artérias espiraladas contraídas por períodos mais longos. O sangue começa a vazar através de suas paredes rompidas. Pequenos acúmulos de sangue logo se formam e atravessam a superfície endometrial, sangramento na luz uterina e início de uma nova fase menstrual.
3. FASE SECRETÓRIA
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Sangramento: perda de 20 a 80 mL de sangue. Após 3 a 5 dias, toda a camada compacta e a maior parte da camada esponjosa do endométrio são eliminados no fluxo menstrual.
Se ocorrer gravidez: os ciclos menstruais são interrompidos e o endométrio passa para uma fase gravídica. Terminada a gravidez, os ciclos ovariano e menstrual recomeçam após um período variável: 6 a 10 semanas se a mulher não estiver amamentando.
Se não houver gravidez, os ciclos reprodutivos normais continuam até o fim da vida reprodutiva da mulher, usualmente entre 47 e 52 anos.
3. FASE SECRETÓRIA
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Transporte dos gametas
Transporte do ovócito
As fímbrias digitiformes movem-se para a frente e para trás sobre o ovário e “varrem” o ovócito II para o infundíbulo da tuba uterina.
Do infundíbulo ele passa para a ampola por suaves ondas peristálticas.
É um transporte extremamente complexo que envolve vários fatores que ainda não são bem compreendidos. 
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Transporte do espermatozoide
Do epidídimo, e possivelmente na ampola do ducto deferente, os espermatozoides são transportados para a uretra → peristaltismo
 
De 200 a 600 milhões de sptz são depositados no colo do útero e no fórnice posterior da vagina durante o ato sexual.
A enzima vesiculase provoca a coagulação de parte do sêmen e forma um tampão vaginal que impede o refluxo do sêmen para a vagina.
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As prostaglandinas do sêmen estimulam a motilidade uterina durante o ato sexual, auxiliando o movimento dos sptz através do útero e das tubas uterinas para o sítio de fertilização na ampola da tuba (tempo curto).
Fonte de energia para os sptz: frutose, secretada no sêmen pelas vesículas seminíferas.
Somente cerca de 200 sptz alcançam o sítio de fertilização. A maioria degenera e é reabsorvida pelo trato genital feminino.
Transporte do espermatozóide
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Contagem de espermatozóides:
Análise do sêmen
O volume médio de uma ejaculação é de cerca de 3,5mL, e os sptz perfazem menos de 10% do líquido. O resto consiste em secreções das glândulas acessórias do trato reprodutivo masculino: vesículas seminíferas (60%), glândulas bulbouretrais (10%) e próstata (30%).
Homens normais → mais de 100 milhões de sptz/mL de sêmen.
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Homens provavelmente férteis → 20 milhões de sptz/mL, ou 50 milhões de sptz no total da amostra
Homens estéreis → menos de 10 milhões de sptz/mL de sêmen.
Potencial de fertilidade → número total e motilidade dos sptz na ejaculação.Contagem de espermatozóides:
Análise do sêmen
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Local de fertilização
Sede usual da fertilização: ampola da tuba uterina (porção mais longa e larga).
O ovócito não-fertilizado passa lentamente através da tuba para o útero, onde degenera e é reabsorvido.
Embora a fertilização possa realizar-se em outras partes da tuba uterina, ela não ocorre no útero.
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Viabilidade dos Gametas
Ovócitos
São usualmente fertilizados até 12 horas após a ovocitação.
Observações in vitro demonstram que o ovócito II não pode ser fertilizado depois de 24 h, e que degenera pouco depois. 
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2. Espermatozóides
A maioria não sobrevive por mais de 48 horas no trato genital feminino.
Alguns deles, armazenados nas dobras da mucosa do colo do útero, vão sendo gradualmente liberados para o canal cervical, passando pelo útero para as tubas uterinas.
A estocagem a curto prazo de sptz no colo do útero proporciona sua liberação gradual, aumentando as chances de fertilização.
Depois de congelado a baixas temperaturas, o sêmen pode ser guardado por muitos anos.
Crianças têm nascido de mulheres inseminadas artificialmente com sptz estocados há vários anos.
Viabilidade dos Gametas
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Capacitação dos sptz
Sptz recém-ejaculados não são capazes de fecundar ovócitos. Precisam passar por um período de condicionamento que dura cerca de 7 h, chamado de capacitação.
Sptz mais capacitados são mais ativos.
Usualmente sptz são capacitados no útero ou na tuba uterina por substâncias contidas nas secreções dessas partes do trato genital feminino.
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Durante a fertilização in vitro a capacitação é induzida por processos artificiais, incubando-os, em meio adequado, por várias horas.
A seguir, ocorre a reação acrossômica dos sptz, onde perfurações no acrossomo permitem o rompimento das membranas liberando a hialuronidase e a acrosina do acrossomo, que facilitam a fertilização.
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FERTILIZAÇÃO
É uma sequência de eventos que se inicia com o contato entre um sptz e um ovócito II e termina com a fusão dos núcleos do sptz e do óvulo e a mistura dos cromossomos paternos e maternos.
O processo de fertilização dura cerca de 24 horas e ocorre do seguinte modo:
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FASES DA FERTILIZAÇÃO
Passagem do sptz através da corona radiata → hialuronidase + enzimas da mucosa tubária + movimentos da cauda do sptz
Penetração do sptz na zona pelúcida → acrosina e neuranimidase causam a lise da zona pelúcida. Assim que o 1º sptz atravessa a zona pelúcida, ocorre uma reação de zona nessa camada amorfa que a torna impermeável a outros sptz.
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Embora vários sptz possam iniciar uma penetração na zona pelúcida, de regra apenas um consegue entrar no óvulo e fecundá-lo.
Dois sptz podem participar de uma fertilização em um processo normal chamado dispermia.
Os embriões triplóides resultantes (69 cromossomos) podem apresentar um aspecto bastante normal, mas são quase sempre abortados. Algumas crianças triplóides chegaram a nascer, mas morreram pouco tempo depois do parto.
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3. Fusão das membranas celulares do ovócito e do sptz → as MP do ovócito e do sptz fundem-se e se rompem no local da fusão. A cabeça e a cauda do sptz penetram no citoplasma do ovócito, mas sua MP permanece por fora. 
4. Término da segunda divisão meiótica do ovócito secundário → após a entrada do sptz, o ovócito completa a 2ª divisão meiótica, formando o ovócito maduro (óvulo) e um 2º corpo polar. O núcleo do ovócito maduro é conhecido como pronúcleo feminino.
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5. Formação do pronúcleo masculino → o núcleo do sptz aumenta de tamanho para formar o pronúcleo masculino. A cauda degenera. Morfologicamente os pronúcleos masculino e feminino são indistinguíveis. Durante o crescimento dos pronúcleos, dá-se a replicação do DNA.
6. Os pronúcleos masculino e feminino entram em contato, perdem suas membranas e se fundem para formar o zigoto.
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A fertilização se completa em 24 horas após a ovocitação. 
Num intervalo entre 24 – 48 horas após a fertilização, uma proteína imunossupresso-ra conhecida domo fator precoce da gravidez (FPG) aparece no soro materno.
 
O FPG forma a base dos testes de gravidez durante a primeira semana do desenvolvimento.
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Fertilização in vitro (IVF) e Transferência de embrião
1. Os folículos ovarianos são estimulados a crescer e maturar pela administração de gonadotrofinas à paciente.
2. Vários ovócitos II são aspirados durante uma laparoscopia de folículos ovarianos maduros pouco antes da ovocitação.
3. Os ovócitos são colocados em um tubo de ensaio ou numa placa de Petri contendo um meio de cultura especial.
4. Quase imediatamente são acrescentados os espermatozóides.
5. A fertilização dos ovócitos e a clivagem dos zigotos são monitoradas microscopicamente.
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6. Os zigotos em divisão durante o estádio de 4 a 8 células são transferidos para o útero via canal cervical. A probabilidade de uma gravidez bem-sucedida é aumentada pela implantação de dois ou três zigotos em divisão.
7. Gravidez múltipla e abortos espontâneos → chances mais altas.
8. Zigotos e blastocistos resultantes de fertilização in vitro podem ser preservados por longos períodos através do seu congelamento com uma solução crioprotetora (CRIOPRESERVAÇÃO).
9. A transferência bem-sucedida de zigotos em divisão e blastocistos para o útero após seu descongelamento constitui hoje prática bastante comum.
Fertilização in vitro (IVF) e Transferência de embrião
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RESULTADOS DA FERTILIZAÇÃO
Restauração do número diplóide de cromossomos
Variação na espécie (herança biparental)
Determinação primária do sexo
Início da clivagem do zigoto