Absorção e Distribuição de fármacos

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Absorção e Distribuição 
de Fármacos 
Profa. Flávia Santos 
Absorção 
Absorção 
É a transferência do fármaco do seu local 
de administração para a circulação 
sistêmica. 
Biodisponibilidade 
É a fração não alterada de uma dose 
administrada de um fármaco que atinge 
a circulação sistêmica. 
 
- Absorção pode ser limitada pelas características da 
preparação, propriedade físico-químicas, metabolismo 
intestinal, transferência do fármaco de volta ao lúmen 
intestinal por ação de transportadores. 
 
- O fármaco absorvido passa pelo fígado antes de 
atingir a circulação sistêmica (metabolismo de 1ª. 
passagem). 
 
- Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e 
do intestino for grande para o fármaco, a sua 
biodisponibilidade será reduzida. 
 
Ex. Fármaco administrado por via oral: 
 A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e 
a ação de um fármaco dependem do seu transporte 
através das membranas celulares. 
 As características de um fármaco que preveem seu 
transporte e sua disponibilidade nos locais de ação 
incluem p.ex. grau de ionização e lipossolubilidade. 
Movimento das moléculas do fármaco através das 
barreiras celulares 
 O obstáculo ao transporte de um fármaco 
pode se constituir de uma única camada de 
células (ex. epitélio intestinal) ou de várias 
camadas de células e proteínas associadas 
(ex. pele). 
 
 A membrana plasmática representa a 
barreira comum à distribuição do fármaco. 
 No endotélio vascular a disposição anatômica e a 
 permeabilidade variam de tecido para tecido. 
 
 
 - As fendas entre as células endoteliais possuem uma 
 matriz proteica que age como um filtro, retendo 
 moléculas de 80-100 kDa 
 
 
Movimento das moléculas do fármaco através das 
barreiras celulares 
- No SNC e na placenta o endotélio está envolto pelos 
 pericitos 
Movimento das moléculas do fármaco através das 
barreiras celulares 
- Em alguns órgãos, como o fígado, o endotélio não é 
 continuo (fenestrado), permitindo a passagem entre 
 as células 
Fígado normal (a). Células endoteliais fenestradas(setas vermelhas) 
em contato com hepatócitos (H) . Células vermelhas do sangue (R) 
(Wong et al. PNAS, v. 98, p. 7481-7486, 2001) 
Movimento das moléculas do fármaco através das 
barreiras celulares 
Linadi et al. (2016) 
Movimento do fármaco através das barreiras celulares 
- As moléculas de um fármaco atravessam as 
 membranas celulares por: 
 Difusão passiva 
 Difusão através de poros aquosos 
 Combinando-se com um transportador 
 Pinocitose 
 Poros ~0,4 nm, a maioria dos fármacos > 1nm 
 Macromoléculas, ex. insulina cruzando a BHE 
Movimento do fármaco através das barreiras celulares 
 
– Difusão simples 
 
- A solubilidade lipídica é um dos principais determinantes para 
 a difusão passiva. 
 
– Fármacos, como ácidos fracos ou bases fracas, podem 
 estar na forma ionizada ou não ionizada. 
 
 
Difusão passiva 
 
 
 
 
 
 
 
– A forma não-ionizada (apolar) difunde- se 
 livremente na camada lipídica da membrana por ser 
 lipossolúvel. 
 
- A forma ionizada (polar) possui baixa lipossolubilidade 
 e não travessa facilmente a membrana lipídica. 
 
pH e ionização 
 A proporção entre as frações ionizada e não-ionizada 
 depende do pKa do fármaco e do pH do meio. 
 
pKa = pH em que 50% do fármaco está na forma ionizada 
 
 Fármacos, como ácidos fracos ou bases fracas, podem 
 estar na forma ionizada ou não ionizada. 
Difusão passiva 
ácido fraco 
AH A- +H+ 
Forma protonada = não ionizada 
Forma ionizada 
BH+ B +H+ 
Forma protonada = ionizada 
Forma não-ionizada 
base fraca 
C8H7COOH C8H7O2COO
- + H+ 
Ácido Ânion Ácido Próton 
Acetilsalicilico Acetilsalicilico 
C12H11CIN3NH3
+ C12H11CIN3NH2 + H
+ 
Cátion de Pirimetamina Próton 
Pirimetamina Neutra 
Difusão passiva 
log 
[protonada] 
 
[não protonada] 
–A constante de dissociação é dada pela equação de 
 Henderson-Hasselbalch: 
 
base fraca ácido fraco 
= pKa - pH 
[A-] 
[AH] 
Log = pKa - pH 
[B] 
[BH+] 
log = pKa - pH 
Difusão passiva 
Qual a proporção entre as formas ionizada e não-ionizada do AAS 
(ácido fraco pKa = 3,5) em um pH de 2,5 (estômago)? 
= 3,5 – 2,5 = 1 
 
Log 
[protonado] 
 
[não protonado] 
 = 10 1 = 10 
 1 
Protonada (não-ionizada) 
Não-protonada (ionizada) 
[A-] 
[AH] 
Log = pKa - pH 
Proporção 1: 10 
Difusão passiva 
Qual a proporção entre as formas ionizada e não-ionizada da 
petidina (base fraca pKa = 8,6) em um pH de 2,6 (estômago)? 
= 8,6 – 2,6 = 6 
 
Log 
[protonado] 
 
[não protonado] 
Proporção 1.000.000 : 1 
 = 10 6 = 1.000.000 
 1 
Protonada (ionizada) 
Não-protonada (não-ionizada) 
[B] 
[BH+] 
log = pKa - pH 
Difusão passiva 
 A ionização afeta a distribuição do fármacos entre 
compartimentos aquosos com diferenças no pH 
(figura). 
 
 
Partição do pH e aprisionamento iônico 
Difusão passiva 
 
 Ex. O aumento do pH urinário (bicarbonato) faz com 
que fármacos fracamente ácidos sejam excretados 
mais facilmente (ex. fenobarbital) 
 
 A participação pelo pH não é o principal determinante 
do local de absorção no TGI. 
 
 Grande área de absorção das vilosidades intestinais 
comparada a área do estômago que é muito menor. 
 
Partição do pH e aprisionamento iônico 
Difusão passiva 
Transporte mediado por transportadores 
Difusão Facilitada 
- Mediado por um transportador 
- Sem gasto de energia 
- Ocorre a favor de um gradiente de concentração 
- Ex.: Transporte de glicose para a célula muscular 
 mediado por um transportador de glicose GLUT4 
 
Transporte mediado por transportadores 
- Mediado por um transportador 
- Com gasto de energia 
- Ocorre contra um gradiente de concentração 
- Saturabilidade 
- Seletividade 
- Inibição competitiva por compostos cotransportados 
Transporte Ativo 
Transporte mediado por transportadores 
 Primário: 
 
 O transporte acopla diretamente a hidrólise do ATP 
 
 
 Secundário: 
 
 O transporte ativo de um soluto (S1) contra seu 
 gradiente de concentração é energicamente 
 impulsionado pelo transporte de um outro soluto (S2), 
 que ocorre de acordo com seu gradiente de 
 concentração. 
Transporte Ativo 
Transporte mediado por transportadores 
Transporte Ativo 
Transporte mediado por transportadores 
(Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª. Edição) 
Transporte Ativo Primário 
Transporte Ativo Secundário 
O transporte ativo de um soluto (S1) contra seu gradiente de concentração 
é energicamente impulsionado pelo transporte de um outro soluto (S2), 
que ocorre de acordo com seu gradiente de concentração. 
S1 
S2 
S2 
antiporte 
 Transportadores ABC (conjunto de ligação ao ATP) 
 Epitélio intestinal, fígado, rins, BHE, placenta 
 
 Regulam a entrada e saída de moléculas fisiológicas c 
p. ex. açucares, aminoácidos, neurotransmissores, 
mas podem também transportar substâncias 
exógenas, como fármacos 
 
 
 
 
Transportadores de fármacos 
 
 Transportadores SLC (carreadores de solutos) 
 
 Transportadores SLC (carreadores de solutos) 48 famílias com mais de 300 transportadores 
 
 Transportadores de cátions orgânicos (OCTs) 
(Difusão facilitada) 
 
 Transportadores de ânions orgânicos (OATs) 
(Transporte ativo secundário) 
 
 
 
Transportadores de fármacos 
 Transportadores de cátions orgânicos (OCTs) 
  Difusão facilitada 
 
 Ex. OCT1 transporta fármacos, como a metformina, para 
dentro dos hepatócitos 
 
 Ex. OCT2 (túbulo proximal renal) concentra cisplatina no 
rim 
 
 Transportadores de ânions orgânicos (OATs) 
  Transporte ativo secundário (simporte, antiporte) 
 
 Ex. secreção renal de uratos, antimicrobianos, AINEs 
Transportadores de fármacos 
 Transportadores SLC (carreadores de solutos) 
 49 genes que podem ser reunidos em 7 famílias 
 (ABCA a ABCG) 
 
 Em sua maioria pertencem à família dos 
transportadores ativos primários 
 
 Ex.: Glicoproteina P (MDR1), está envolvida na 
 resistência a múltiplas drogas (como os 
 antineoplásicos) 
 
 Transportadores ABC 
Transportadores de fármacos 
BBB= Barreira hematoencefálica 
BTB= Barreira hematotesticular 
BPB= Barreira hematoplacentária 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
 Em concentrações terapêuticas, muitos fármacos 
encontram-se no plasma ligados às proteínas plasmáticas. 
 
 A porção livre do fármaco é que constitui a forma 
farmacologicamente ativa. 
 
 Principais proteínas: Albumina (fármacos ácidos) 
 
 1-glicoproteina-ácida (fármacos básicos) 
 
 A quantidade de ligação de um fármaco às proteínas 
plasmáticas é dependente de: 
- Concentração de fármaco livre 
- Afinidade pelo sítio de ligação 
- Concentração de proteínas 
Nível de 
Albumina 
Doença Níveis de 
Fármaco Livre 
Hiperalbuminemia Desidratação Diminuído 
Hipoalbuminemia Queimaduras 
Desnutrição 
Aumentado 
Tabela – Níveis de Fármaco “Livre” com alterações na 
Albumina 
(M Kester, KE Vrana, AS Quraishi, KD Karpa. Farmacologia. Elsevier. 2008) 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
 [Albumina] plasma = 0,6 mmol/L (4g/100mL). 
 
 Albumina possui 2 sítios de ligação por molécula = 
capacidade de ligação de 1,2 mmol/L. 
 
 Para a maioria dos fármacos a [plasmática] total 
necessária para o efeito clínico é menor que 1,2 mmol/L. 
 
 Em doses terapêuticas os sítios de 
 ligação da albumina estão longe de 
 serem saturados. 
 
 Exceções, ex. fenilbutazona 
 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
 
 Ligação não-seletiva dos fármacos às proteínas 
plasmáticas pode levar à competição pelos locais de 
ligação. 
- Deslocamento da bilirrubina de sua ligação à albumina 
(salicilatos, sulfonamidas, ceftriaxona, ibuprofeno, 
diuréticos, como furosemida) – encefalopatia por 
bilirrubina em recém-nascidos. 
 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
 A gordura é um grande compartimento apolar. 
Ex.: Morfina – coeficiente de partição óleo:água de 0,4 
 
 Tiopental – coeficiente de partição óleo:água de 10 
 O baixo suprimento sanguíneo do tecido adiposo limita o 
acúmulo de fármacos na gordura. 
 
 Na prática, a partição na gordura corporal no uso agudo de 
um fármaco só é importante se ele for altamente 
lipossolúveis (ex. anestésicos gerais). Porém, quando 
administrado cronicamente, o acúmulo de um fármaco 
lipossolúvel é geralmente significativo (ex. BZD). 
Partição no tecido adiposo e em outros tecidos 
 Outros locais de acúmulo de fármacos: estruturas oculares 
que contém melanina (ex. cloroquina), ossos e dentes (ex. 
tetraciclinas), pulmões (ex. amiodarona). 
Coloração dentária causada 
pelo uso de tetraciclina 
 
(clinicadrsilvioribeiro.blogs.sapo.pt/8218.html) 
Retinopatia causada 
pelo uso de cloroquina 
 
(www.scielo.br/pdf/abo/v70n6/a33v70n6.pdf) 
Partição no tecido adiposo e em outros tecidos 
 
 Fatores envolvidos na distribuição: 
- Permeabilidade do fármaco através das barreiras 
teciduais 
- Ligação do fármaco dentro dos compartimentos 
- Partição do fármaco pelo pH 
- Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas 
- Débito cardíaco 
- Fluxo sanguíneo regional 
- Volume tecidual 
 Distribuição é a passagem do fármaco da 
corrente sanguínea para os órgãos e tecidos 
 
Barreira Hematoencefálica 
 A BHE é formada pelas células endoteliais ao nível dos 
capilares cerebrais. Essas células endoteliais interagem 
com elementos perivasculares como astrócitos, neurônios 
perivasculares e pericitos para formarem uma BHE 
funcional. 
 
 Drogas que penetram no 
 SNC são apolares, 
 lipossolúveis, pequeno 
 tamanho molecular, 
 elevado coeficiente de 
 partição óleo:água. 
 
Linadi et al. (2016) 
 As células endoteliais cerebrais são unidas por junções 
íntimas (tight junctions), pela interação de várias proteínas 
transmembrana, que tornam o cérebro altamente seletivo 
para a passagem de substâncias. 
 MDR1 (P-gp) e polipeptideo transportador de anions 
orgânicos (PTAO) são carreadores de efluxo nas células 
endoteliais dos capilares cerebrais que removem da célula 
cerebral um grande número de fármacos. 
 
Barreira Hematoencefálica 
 Processos inflamatórios podem romper a integridade da BHE e permitir a 
passagem de fármacos, p.ex. penicilina no tratamento da meningite bacteriana. 
 Em algumas partes do SNC, como a Zona Quimiorreceptora do Gatilho (ZQG), a 
barreira é permeável. Ex.: Domperidona 
Barreira Hematoencefálica 
 Relaciona a quantidade (Q) de fármaco no organismo com a sua 
 concentração (C) no sangue/plasma 
 
 Vd = Q / C 
Volume de distribuição 
100 L não é um volume real, pois para um adulto de 70 Kg há, 
no máximo, cerca de ~ 42 L de líquido no organismo. 
 Ex. Fármaco 
 Q = 1000 mg 
 C = 10 mg/L 
 Vd = 1000 mg / 10 mg/L = 100 L 
 Volume de distribuição de um fármaco reflete a extensão 
em que ele está presente nos tecidos extravasculares. 
 O Vd é baixo para fármacos que são retidos no espaço 
 vascular e relativamente alto para aqueles que sofrem 
 ampla distribuição nos tecidos extravasculares. 
 
 
 Fármacos lipossolúveis possuem Vd maior do que os 
 hidrossolúveis. 
Volume de distribuição 
1.Absorção 
 - Movimento do fármaco através das barreiras celulares 
 - Difusão Passiva 
 - pH e ionização 
 - Equação de Henderson-Hasselbalch 
 - Partição do pH e aprisionamento iônico 
 -Transporte mediado por transportadores 
 - Difusão facilitada 
 - Transporte ativo 
 - Primário 
 - Secundário 
 - Transportadores de Fármacos 
 - Transportadores SLC 
 - Transportadores ABC 
2.Ligação às Proteínas Plasmáticas 
3.Partição no Tecido Adiposo e em outros tecidos 
4.Distribuição