Problema 7

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MÓDULO III - PROBLEMA VII 
Jordana Lopes de Lucena 
NUCLEOTÍDEOS 
Estrutura e propriedades 
 Os nucleotídeos possuem uma base nitrogenada, um 
monossacarídeo pentose e 1, 2 ou 3 grupos fosfato. 
Nucleosídeos 
 Difere dos nucleotídeos apenas pela ausência do grupo 
fosfato. (açúcar pentose + base nitrogenada) 
 Ribonucleosídeo: quando o açúcar é a ribose. 
 - base A: adenosina 
 - base G: guanosine 
 - base C: citadina 
 - base U: uridina 
 Desoxirribonucleosídeos: quando o açúcar é a desoxirribose. (os nomes específicos são iguais, 
somente acrescentar o “desoxi-“ no início). 
Nucleotídeos 
 Possuem 1, 2, ou 3 grupos fosfato. O primeiro grupo fosfato e ligado por uma ligação éster à 
hidroxila 5’ da pentose, e o composto será chamado de 5’-nucleotídeo. 
 Se o grupo fosfato for ligado ao carbono 5’ da pentose, a estrutura será um nucleosídeo monofosfato 
(NMP), como AMP (adenilato), CMP (citidilato), GMP (guanilato) e IMP (inosilato). 
 Se um segundo ou terceiro grupo fosfato forem adicionados ao mesmo nucleosídeo, será formado um 
nucleosídeo difosfato (ex: ADP) ou um trifosfato (ex: ATP). Esses segundo/terceiro fosfatos são ligados 
à molécula por uma ligação de “alta energia”. 
 OBS: os grupos fosfato são responsáveis pelas cargas negativas dos nucleotídeos e são o motivo pelo 
qual o DNA e o RNA são chamados de ácidos nucléicos. 
Bases nitrogenadas 
 Pirimidinas: heterociclo aromático de 6 membros com átomos de nitrogênio nas posições 1 e 3. 
Citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), Uracila (2,4-dioxipirimidina), Timina (2,4-dioxi-5-
metilpirimidina) e Ácido Orótico (2,4-dioxi-6-carboxipirimidina) 
 Purinas: heterociclo aromático bicíclico com um anel de 5 membros e outro de 6. Adenina (6-
aminopurina), Guanina (2-amino-6-oxipurina), Hipoxantina (6-oxipurina) e Xantina (2,6-dioxipurina) 
 *bases incomuns: são encontradas em algumas espécies de DNA e RNA, como em DNAs virais e no 
RNAt (são bases que sofreram metilação, glicosilação, acetilação, hidroximetilação ou redução) 
Pentose 
 É o elo entre a base nitrogenada e o grupo fosfato. 
 Ribose e desoxirribose se diferenciam pela presença de 
um OH no carbono 2. 
 Os nucleotídeos são usados pra diversas coisas: 
Constituintes de DNA e RNA (sem eles, não haveria produção de proteínas nem 
proliferação celular) 
Carreadores de intermediários ativados na síntese de carboidratos, lipídios e proteínas 
(ex: UDP-glicose) 
Cofatores de enzimas: coenzima A, FAD, NAD e NADP+ 
Segundos mensageiros: AMPc e GMPc 
“Moedas” de energia: ATP, GTP 
DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE ÁCIDOS 
NUCLEICOS 
Digestão 
 A degradação dos ácidos nucleicos ocorre no intestino delgado, onde há 
enzimas pancreáticas e entéricas. 
 As enzimas pancreáticas (ribonucleases e desoxirribonucleases) 
hidrolisam o RNA e o DNA, produzindo oligonucleotídeos (vários 
fragmentos de RNA e DNA; 20 ou menos bases). 
 Depois, os oligonucleotídeos são hidrolisados pelas fosfodiesterases 
pancreáticas, produzindo mononucleotídeos. 
 Uma família de nucleotidases separa hidroliticamente os grupos fosfato, 
liberando nucleosídeos que podem ser absorvidos logo ou degradados em 
bases livres antes da absorção. 
Alimentos que possuem muitos ácidos nucleicos: miúdos de animais, 
anchovas, sardinhas e leguminosas (ex: feijão). 
Absorção 
 As bases nitrogenadas são absorvidas por transporte ativo, e serão usadas 
pra produção de ácido úrico na própria célula mucosa intestinal, e não de 
DNA/RNA. 
 As pentoses são absorvidas por difusão facilitada ou por transporte ativo 
secundário com outros açúcares simples. 
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS PÚRICOS 
 Os nucleotídeos púricos são aqueles cujas bases são 
purinas (adenina ou guanina). Os átomos do anel da 
adenina ou da guanina são provenientes de vários 
compostos, como aminoácidos (ácido aspártico, glicina 
e glutamina), CO2 e N10-formiltetraidrofolato. A junção 
desses átomos pra formar a base é feita por várias 
reações, adicionando carbonos e nitrogênio a uma 
ribose-5-fosfato já formada. 
 A biossíntese de ácidos nucléicos ocorre muito em 
tecidos que estão crescendo ou em regeneração, e 
também nos tumores. Ocorre durante a fase S 
(replicação celular) 
Síntese da pentose-fosfato (CICLO DAS PENTOSES-FOSFATO) 
 Os tecidos degradam a glicose 6-fosfato na glicólise, até piruvato. Grande parte desse piruvato é 
oxidado a acetil-CoA, que será oxidado no ciclo de Krebs, formando ATP na fosforilação oxidativa. 
Porém, existem outros destinos pra glicose 6-fosfato, dentre eles o ciclo das pentoses-fosfato. 
 O ciclo das pentoses-fosfato é uma rota catabólica alternativa de oxidação da glicose-6-fosfato, 
ocorrendo no citosol, mas sem produção de ATP, gerando somente NADPH e pentoses fosfato. 
 - NAPDH: é um transportador de energia química, sendo usado como redutor em quase todas 
as vias anabólicas do organismo (principalmente na síntese dos ácidos graxos e esteróides, que usam o 
NADPH pra eliminarem suas ligações duplas e seus grupos carbonilas) 
1. A glicose 6-fosfato perde um hidrogênio pela glicose-6-fosfato-desidrogenase, formando 6-
fosfoglicono-lactona, que é um éster. 
2. O 6-fosfoglicono-lactona é hidrolisado para a forma ácida 6-fosfogliconato por uma lactonase; 
obs: o NADP+ é o aceptor de elétrons. 
3. O 6-fosfogliconato perde um H+ (gerando o segundo NADPH) e um CO2 pela 6-fosfoclionato 
desidrogenasse, formando a D-ribulose-5-fosfato. 
4. A fosfopentose isomerase converte a D-ribulose-5-fosfato em D-ribose-5-fosfato. 
EQUAÇÃO GERAL: Glicose 6-fosfato + 2NADP+ + H2O -> Ribose-5-fosfato + CO2 + 2NADPH + 
2H+ 
*Em alguns tecidos que precisam mais de NADPH do que de pentose, as pentoses fosfato são 
recicladas pra mais formação de NADPH. (reações não-oxidativas) 
Síntese das bases púricas 
 Como já visto, os átomos do anel da base adenina/guanina são provenientes de vários compostos. 
 Na síntese das bases púricas, o primeiro nucleotídeo a ser formado é o IMP, cuja base é a hipoxantina 
(6-oxipurina). 
Síntese de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) 
 A PRPP é uma “pentose ativada”, que participa na síntese das bases nitrogenadas e nas vias de 
salvação das bases púricas. 
 Ela é produzida a partir da ribose-5-fosfato a partir do ATP, catalisada pela PRPP-sintetase, uma 
enzima ativada por fosfato inorgânico (Pi) e inibida pelos nucleotídeos púricos (produto final); 
 Obs: como a PRPP é a uma ribose, os ribonucleotídeos são os produtos finais da biossíntese das 
purinas; se houver necessidade de desoxirribonucleotídeos pra síntese de DNA, a molécula de ribose é 
reduzida. 
 A PRPP, além de ser usada pra síntese das bases púricas, pode ser usada pra síntese das bases 
pirimídicas, síntese de NAD+, de histidina e na conversão de guanina em GMP. 
Síntese de 5’-fosforribosilamina 
 A 5’-fosforribosilamina é produzida a partir de PRPP e glutamina: o grupo amina da glutamina 
substitui o pirofosfato ligado ao C1 da PRPP, através da enzima glutamina:fosforribosil-pirofosfato-
amidotransferase. 
 O pirofosfato foi usado somente pra ativar a PRPP, então ele precisava ser retirado depois. 
Síntese de inosina monofosfato (IMP) 
 A partir do 5’-fosforribosilamina acontecerão várias reações intermediárias até chegar ao nucleotídeo 
IMP. 
 O IMP dará origem aos demais nucleotídeos púricos, e sua base nitrogenada é a hipoxantina. Ele 
poderá formar AMP (por aminação do carbono 6, doado pelo aspartato), GMP (oxidação pelo NAD+ e 
aminação do carbono 2) etc. 
 A rota até a síntese de IMP requer 4 moléculas de ATP como fonte de energia, e duas etapas precisam 
de N10-formiltetraidrofolato. 
Regulação da síntese das bases púricas 
 A regulação ocorre nas reações da sintase da PRPP (PRPP-sintase) e na da enzima 
glutamina:fosforribosil-pirofosfato-amidotransferase. Essa enzima é inibida pelos nucleotídeos púricos 
AMP,GMP e IMP (produtos finais da rota), e a velocidade dessa reação é controlada também pela 
concentração intracelular de glutamina e PRPP. 
OBS: além da glutamina, outros compostos provém os átomos da base púrica: 
 O tetrahidrofolato é a forma ativa do 
ácido fólico, e atua como cofator da 
timidilato sintetase (TYMS) na 
transferência de carbonos pra base 
púrica. 
Inibidores sintéticos da síntese das purinas 
 Além do IMP, GMP e AMP, a síntese de purinas pode ser afetada por 
alguns inibidores sintéticos. 
Sulfonamidas 
 São as amidas dos ácidos sulfônicos. São um grupo de antibióticos sintéticos usados pra tratamento 
de doenças infecciosas causadas por microorganismos. 
 Mecanismo de ação: elas são inibidoras competitivas da enzima bacteriana sintetase de 
dihidroperoato, porque são iguais o substrato dessa enzima, o ácido para-aminobenzóico (PABA). Essa 
enzima catalisa a síntese de ácido fólico (que é necessário pra síntese das bases púricas, na forma de 
tetrahidrofolato). 
 Como os seres humanos conseguem ácido fólico da dieta, e não possuem essa enzima, não são 
afetados. 
Metotrexato 
 É um agente quimioterápico utilizando no tratamento de câncer. 
 Ele é um análogo estrutural do ácido fólico, e é um inibidor competitivo da enzima diidrofolato 
redutase, que é responsável pela redução do folato ao tetrahidrofolato; com essa inibição, ocorre um 
acúmulo de dihidrofolato e falta de tetrahidrofolato, que é a forma ativa do ácido fólico. 
Conversão do IMP em AMP e GMP e em outros nucleotídeos 
Síntese de AMP 
 O IMP reage pela enzima adenilsuccinato-sintetase, com a energia de uma desfoforilação de uma 
molécula de GTP, criando o composto adenilsuccinato. 
 O adenilsuccinato é degradado enzimaticamente, formando fumarato e AMP. 
 O AMP (adenosina monofosfato) é um nucleotídeo usado como monômero de RNA, e é um 
composto de baixa energia, então ela é encontrada quando a célula está em pouco metabolismo. O seu 
derivado, o AMPc, é um importante sinalizador celular. 
 O AMP também é um regulador alostérico muito importante, principalmente na regulação do 
anabolismo/catabolismo, pois compete pelos sítios alostéricos das enzimas com suas derivações di e 
trifosfatadas. 
Síntese de GMP 
 O IMP perde um 2H+, que é levado pelo NAD+, e substituídos por uma molécula de água, através da 
enzima IMP-desidrogenase. Aí ele vira xantosina-monofosfato (sua base passa ser xantosina, e não 
hipoxantina) 
 A xantosina-monofosfato é transformada em GMP através da GMP-sintetase, que transfere um 
grupamento amina da glutamina, que acaba virando glutamato. Há custo de ATP, que libera 2Pi, 
virando AMP. 
 Ácido micofenólico: é um inibidor da IMP-desidrogenase, inibindo a produção de GMP. Ele priva a 
ação de linfócitos T e B (são dependentes de GMP), sendo usado pra prevenir a rejeição de 
transplantes. 
 Então, percebe-se que, enquanto na síntese de AMP é usado ATP, na de GMP é usado GTP. 
 Ambas as sínteses são inibidas durante a primeira reação, pelo produto final. Se o AMP e o GMP 
estiverem em quantidades adequadas na célula, a síntese de purinas é inibida na reação da 
amidotransferase. 
Conversão de nucleotídeos monofosfato em difosfato/trifosfato 
 Os nucleotídeos di/trifosfato são produzidos a partir do monofosfato com a base certa. 
 Geralmente, o ATP é a fonte dos fosfatos transferidos, porque está presente em concentrações mais 
altas do que os outros nucleotídeos trifosfatos. 
 A adenilato-cinase (enzima que catalisa a interconversão de nucleotídeos adenina; 2ADP -> ATP + 
AMP) é mais ativa no fígado e no músculo, e sua função é manter um equilíbrio entre AMP, ADP e 
ATP. 
Via de salvação das purinas 
 É quando as purinas livres (já prontas), que resultam da 
taxa de renovação normal dos ácidos nucleicos ou que são 
obtidas pela dieta, podem ser convertidas em nucleotídeos 
trifosfato e usadas pelo organismo. 
Conversão das bases púricas em nucleotídeos 
 A PRPP é a fonte do grupo ribose-5-fosfato, e a união 
dela à base é catalisada pelas enzimas adenina-
fosforribosil-transferase (APRT) ou hipoxantina-guanina-
fosforribosil-transferase (HPRT), com a liberação de um 
pirofosfato, o que deixa a reação irreversível. 
Síndrome de Lesch-Nyhan 
 É uma doença recessiva ligada ao cromossomo X, 
caracterizada pela deficiência quase total de HPRT, 
resultando na incapacidade da célula de produzir IMP e 
GMP e no aumento dos níveis de PRPP. Além disso, a 
deficiência dessa enzima deixa a célula incapaz de produzir 
a via de salvação para hipoxantina ou guanina, resultando 
na produção excessiva de ácido úrico. 
 Por causa do ácido úrico excessivo, essa síndrome é uma 
forma hereditária da gota. Além disso, são comuns 
distúrbios neurológicos peculiares, como automutilação e 
movimentos involuntários. 
Síntese de desoxirribonucleotídeos 
 Os desoxirribonucleotídeos são necessários pra produção de DNA, e produzidos a partir dos 
ribonucleosídeos pela enzima ribonucleotídeo-redutase. -> (transformação da ribose em desoxirribose) 
 Ribonucleotídeo-redutase: é uma enzima tetramérica (2 subunidades idênticas B1 e 2 
subunidades idênticas B2), e é específica pra redução de nucleosídeos difosfato (ADP, 
GDP, CDP e UDP) em suas formas desoxi (dADP, dGDP, dCDP e dUDP). Os doadores 
dos átomos de hidrogênio pra tirar o OH são dois grupos S-H que estão na própria 
enzima (em sua coenzima tiorredoxina), que formam uma ponte dissulfeto (S-S) 
depois. 
 O NADPH reduz a tiorredoxina, fazendo ela formar S-H (grupo cisteína) e, assim, reduzir o 
ribonucleosídeo-difosfato ao desoxxirribonucleosídeo-disfosfato pela doação desse H do grupo cisteína 
(S-H), e virando S-S de novo. 
 Essa reação produz dADP, dGDP, dCDP e dUDP; o dADP, dGDP e dCDP são fosforilados para 
produzir os trifosfatos correspondentes, para irem pra síntese de DNA. O dUDP formará o dTTP. 
 Para que a ribonucleotídeo-redutase possa continuar produzindo desoxirribonucleotídeos, a ponte di-
sulfeto S-S deve ser reduzida, começando o ciclo de novo. 
 
Regulação da síntese de desoxirribonucleotídeos 
 A ribonucleotídeo-redutase é responsável pela manutenção da quantidade adequada de 
desoxirribonucleotídeos na célula, então ela sofre muita regulação. Ela possuí, além do sítio ativo, 
outros dois sítios de regulação: 
Sítio de atividade: o dATP recém-formado se liga a esse sítio, inibindo a atividade dela 
e, portanto, impede a síntese excessiva de DNA. 
Deficiência de adenosina-desaminase (ADA): sem essa enzima, há acúmulo de adenosina 
(adenina + ribose), que é convertida em sua forma de ribonucleotídeo ou 
desoxirribonucleotídeo, resultando em alto nível de dATP, o que inibe a ribonucleotídeo-
redutase, evitando a produção de todos os desoxirribonucleotídeos, principalmente nos 
linfócitos. Consequentemente, as células se tornam incapazes de produzir DNA e se dividirem. 
As crianças com essa doença morrem aos 2 anos de idade geralmente. 
Sítio de especificidade ao substrato: os nucleosídeos trifosfato recém-formados se 
ligam a esse sítio, regulando a especificidade ao substrato, causando um aumento na 
conversão de diferentes espécies de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, de 
acordo com o necessidade pra síntese de DNA. 
Conversão de dUDP em dTTP 
 Para converter a uracila em timina, é necessária uma transferência de um metil, que é dado pelo 
tetrahidrofolato, em uma reação catalisada pela timidilato-sintase. 
 O tetrahidrofolato é originado do N5,N10-metilenetetraidrofolato, que é convertido para diidrofoato, 
que é reduzido a tetrahidrofolato por meio de uma série de reações que requerem nADPH e a enzima 
diidrofolato-redutase, nas quais o tratamento de câncer é as vezes focado pra prevenir síntese de DNA. 
Degradação dos nucleotídeos púricos 
Degradação dos ácidos nucleicos da dieta 
 Ocorre no intestino delgado,pela digestão mesmo. 
 As purinas e pirimidinas da dieta não são muito usadas para a produção de ácidos nucléicos da célula. 
As purinas são convertidas em ácido úrico pelas células da mucosa intestinal. 
 A maior parte do ácido úrico entra no sangue e é excretada na urina. 
 Alimentos ricos em purinas: são os alimentos ricos em núcleos celulares (carnes, vísceras - fígado -, 
crustáceos e bebidas fermentadas, feijão etc. A cerveja é rica em purinas porque contém leveduras. 
 Alimentos pobres em purinas: queijo, leite, ovos. 
Degradação do DNA 
 A maior parte da purinas resultantes da degradação do DNA endógeno (processo natural celular) são 
reaproveitadas para síntese de novos nucleotídeos. Porém, a falta genética da enzima hipoxantina-
guanina fosfofrribosil transferase causa grande catabolismo dos nucleotídeos, que não podem ser 
reutilizados, resultando em forte hiperuricemia (síndrome de Lesch-Nyhan) 
Formação do ácido úrico (nas células da mucosa intestinal) 
 O AMP (nucleosídeo monofosfato) é convertido em IMP, mudando a sua base de adenina para 
hipoxantina ao tirar um grupo amino (NH2) através da adenosina-desaminase. 
 O IMP e o GMP são convertidos em suas formas nucleosídicas (retirada do grupo fosfato) inosina e 
guanosina, pela enzima 5’-nucleotidase. 
 A purina-nucleosídeo fosforilase separa as bases guanina e hipoxantina das riboses. 
 A guanina é desaminada, formando xantina. 
 A hipoxantina é oxidada pela xantina-oxidase, formando xantina também, que também é oxidada pela 
xantina-oxidase, produzindo ácido úrico, que é o produto final da degradação das purinas em humanos. 
*Quanto maior for a quantidade da xantina oxidase, maior a formação de ácido úrico. 
 O ácido úrico é excretado pra fora do organismo pelo rim, bile e sucos intestinais. 
Uricemia normal 
 A uricemia resulta de um equilíbrio entre a ingestão e a produção endógena de purinas e a excreção 
de uratos (derivados do ácido úrico). 
 A uricemia normal é 5,0mg/100ml em homens e 4,1mg/100ml em mulheres. Varia pouco, porque 
aumentando a ingestão, aumenta a excreção renal do ácido úrico. 
Hipouricemia 
 Ocorre quando o ácido úrico plasmático é inferior a 2,5mg%. Deve ser tratada para prevenir a 
formação de cálculos de ácido úrico (já que talvez ele esteja sendo muito excretado) 
 Hipouricemia primária: em casos hereditários, quando há grandes perdas de xantina pela urina 
(hiperxantinúria), o que diminui o material necessário pra transformação da xantina em ácido úrico. 
 Hipouricemia adquirida: o ácido úrico está muito baixo porque é eliminado em grandes quantidades 
pela urina; pode ocorrer pelo uso de substâncias que aumentam a perda dele, como aspirina, 
benziodarona, citrato, probenecide, ácido ascórbico, estrógenos etc. 
Hiperuricemia 
 Quando o ácido úrico plasmático está acima de 6mg% em mulheres e 7mg% em homens. Geralmente 
é assintomática, mas pode ser associada a doenças (como a gota): acidose metabólica, alcoolismo, 
diabetes, hipertireoidismo, toxemia gravídica, leucemia, uso abusivo de diuréticos etc. 
 Pode ser causada pela ingestão exagerada de proteínas e prática de exercícios muito pesados. 
 Geralmente, níveis elevados de ácido úrico aumentam a resistência dos tecidos à ação da insulina, 
então é comum haver hiperuricemia e hiperglicemia ao mesmo tempo. 
 Costuma ocorrer mais nos homens a partir da puberdade (30-40 anos principalmente) e nas mulheres 
na menopausa (os estrógenos aumentam a depuração do ácido úrico). 
 
GOTA 
 É uma artrite inflamatória causada pela cristalização do ácido úrico, que se deposita na articulação. 
 É caracterizada pelo surgimento abrupto de dor articular de grande intensidade. 
 Atinge cerca de 4% da população, especialmente homens de meia-idade. É conhecida como a doença 
dos reis, e afetou Alexandre, o Grande, Voltaire, Isaac Newton, Charles Darwin e Leonardo da Vinci, e 
sempre esteve associada a vidas menos regradas, com sedentarismo e excessos. 
Fatores de risco 
Sexo/Etnia 
 Costuma ocorrer mais nos homens a partir da puberdade (30-40 anos principalmente) e nas mulheres 
na menopausa (os estrógenos aumentam a depuração do ácido úrico). 
 Afro-americanos tem níveis mais elevados de ácido úrico em relação aos caucasianos. 
Estilo de vida 
 A obesidade é um dos maiores riscos, porque reduz a excreção de ácido úrico e aumenta a produção 
de purinas. 
 Ingestão de carnes vermelhas, frutos do mar e peixes aumenta os riscos. A ingestão de gordura 
saturada está relacionada com aumento da resistência à insulina, o que reduz a excreção renal de urato. 
 Bebidas alcóolicas: aumento do risco, porque o álcool induz a hiperuricemia tanto pelo aumento da 
produção de uratos quanto pela redução da excreção. 
 Café: reduz o nível de ácido úrico pois bloqueia a ação da xantina-oxidase. Além disso, o café reduz 
os níveis de insulina e aumenta a sensibilidade do organismo à ela, o que induz a excreção renal de 
urato. 
 Estados hipercatabólicos: excesso de ingestão alimentar, neoplasias, quimioterapia. 
Medicamentos 
 Baixas doses de salicilato (antiinflamatório e anti-artrite, pois inibe a síntese de prostaglandinas; 
princípio da aspirina) , fenofibrato (contra colesterol), losartana (tratamento de hipertensão) be 
bloqueadores de canais de cálcio (vasodilatadores) reduzem os níveis de ácido úrico. 
 Beta-bloqueadores e diuréticos aumentam os níveis de ácido úrico. 
Fisiopatologia 
Metabolismo do ácido úrico 
 O urato é o produto final da degradação das purinas, porque nos humanos há ausência dos gene que 
decodifica a enzima uricase, que produziria um composto mais solúvel chamado alantoína. A ausência 
dessa enzima, combinada com a reabsorção aumentada do urato filtrado, resulta em níveis mais altos de 
ácido úrico nos humanos. Isso está relacionado com a função antioxidante desses, porque o ácido úrico 
consegue remover radicais livres e é o antioxidante mais abundante no corpo, atuando em resposta 
imune inata ao ser liberado por células em processo de morte celular. 
 O ácido úrico é excretado pelo rim (principalmente), e sua excreção tem 4 etapas: filtração, 
reabsorção, secreção e reabsorção pós-secretória. No túbulo proximal, há o transportador URAT1 
(Urate transporter 1), que media sua reabsorção dos rins para a circulação. 
 *A drogas uricosúricas aumentam a excreção renal do ácido úrico ao bloquear o URAT1. 
 Há também o transportador GLUT9 (glucose transporter 9), que é um dos membros da família dos 
transportadores de ácidos orgânicos (OATs), mediado por voltagem. Ele regula a reabsorção da célula 
tubular para a circulação, e está nos hepatócitos, regulando as concentrações de ácido úrico. 
Patogênese 
 É uma doença caracterizada pelos altos níveis de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), como 
resultado de sua grande produção ou baixa excreção. Na maioria dos pacientes, ela é causada pela 
baixa excreção (90%, enquanto 10% é por causa de superprodução). A maior parte do ácido úrico é 
proveniente da síntese endógena, principalmente no fígado. 
 OBS: a hiperuricemia nem sempre causa a gota, mas a gota sempre é precedida de hiperuricemia. 
 A gota possui progressão de um período prolongado assintomático de acúmulo de cristais nas 
articulações, intercalado com fases de mono ou oligoartrite, para uma fase de artrite crônica com 
presença de depósitos de cristais conhecidos como tofos. 
Inflamação 
 O urato de sódio é muito solúveis à temperatura de 37ºC, e se deposita com facilidade nas 
articulações periféricas, joelhos, tornozelos, calcanhares e artelhos do pé, nos quais a temperatura do 
corpo é mais baixa, provocando inflamações, pois envolve a infiltração de granulócitos que fagocitam 
os cristais de urato. 
 Mesmo pessoas sem gota clínica podem ter uma concentração de cristais de urato nas articulações, e 
lesões articulares prévias podem influenciarna formação deles. Porém, o processo inflamatório 
depende de vários fatores, como o tamanho dos cristais, as proteínas que os envolvem e as células que 
os encontram primeiro. 
 Apesar disso tudo, esse processo pode não produzir diretamente a inflamação. Com a presença dos 
cristais, há a chegada de neutrófilos, monócitos e macrófagos, que realizam fagocitose. Eles fagocitam 
os cristais de urato, gerando metabólitos de oxigênio que danificam os tecidos, resultando na liberação 
de enzimas lisossomais, as quais promovem a resposta inflamatória. 
 Porém, os cristais podem se envolver com as membranas plasmáticas por perturbação e ligação 
cruzada das glicoproteínas de membrana do fagócito, ativando proteínas G, fosfolipase C e D, SYK 
quinases, quinases ERK1/ERK2, cinases c-Jun N-terminal etc, levando à expressão de IL-8 induzida 
por cristais. (a IL-8 é uma interleucina associada com a inflamação). Além disso, os cristais podem 
também ativar o aumento da permeabilidade vascular e outras prostaglandinas vasoativas. 
 Com o aumento da permeabilidade vascular, a interação dos neutrófilos piora ainda mais a 
inflamação. 
 Além da IL-8, há outras interleucinas, como a IL-1. A IL-1 piora o quadro porque age pelo 
inflamossomo, que é um complexo de proteínas celulares que é adiado quando há a exposição a 
elementos microbianos como o RNA bacteriano e toxinas. Quando esse complexo é ativado, ele leva à 
liberação da caspase-1, que piora o quadro. 
 Geralmente, a crise de gota é autolimitada, se resolvendo em 1 a 2 semanas (a limpeza dos cristais 
pelos macrófagos leva à inibição dos leucócitos e a ativação endotelial; isso, somado ao aumento da 
permeabilidade vascular e à liberação de estímulos anti-inflamatórios como o aumento de 
corsticosteroides endógenos e interleucinas anti-inflamatórias leva à resolução do quadro) 
Gota crônica 
 Os pacientes com gota há muitos anos possuem mediadores inflamatórios envolvidos na inflamação 
aguda e na inflamação crônica, o que leva à sinovite e erosão óssea. 
 Os tofos se formam devido aos agregados de cristais envelopados por uma zona de células gigantes 
circundadas por uma camada fibrosa. As erosões se localizam em torno de tofos, e o raio-X é diferente 
das lesões da artrite comum. 
 A erosão óssea ocorre porque os cristais de urato causam efeitos nos osteoblastos, diminuindo o 
poder de síntese deles. 
 O dano cartilaginoso é uma manifestação mais tardia da gota. 
Gota tofácea crônica 
 Os tofos (massas de cristais de urato monossódico) são depositados nos tecidos moles do corpo 
(dígitos, punhos, orelhas, joelho, tendão de Aquiles, válvulas cardíacas, esclera e pirâmides renais). 
Eles são palpáveis, visíveis e indolores. 
 Há alterações destrutivas no tecido ao redor. 
Gota intercrítica 
 É o intervalo assintomático após a resolução dos ataques agudos. É 
incomum em outros casos de artrite, então esse intervalo pode ser 
usado pro diagnóstico. 
 A deposição de tofos pode ocorrer, com erosões e lesões articulares. 
Gota primária 
 Caracterizada pela grande produção de ácido úrico, devido a uma anormalidade hereditária nas 
enzimas do metabolismo das purinas. 
 Ex: mutações ligadas ao cromossomo X no gene PRPP-sintetase, resultando no aumento da produção 
de PRPP. Síndrome de Lesch-Nyhan também pode ser causa, porque há diminuição da via de salvação 
das bases hipoxantina e guanina, que são degradadas a ácido úrico. 
Gota secundária 
 Causada por disfunções e estilos de vida. 
 Exemplos: em pacientes com insuficiência renal crônica, quimioterapia, e alto consumo de álcool ou 
alimentos ricos em purinas. 
 A gota pode ser também efeito de doenças metabólicas, como a doença de von Gierke ou a 
intolerância à frutose (a frutose requer muito ATP para ser fosforilada, o que diminui os níveis dele na 
célula e de AMP, o que leva à estimulação da síntese de purinas por feedback). 
Diagnóstico 
 É realizado com a coleta de exame do fluido 
sinovial por microscopia de luz polarizada, para 
confirmar a presença de cristais de urato 
monossódico. 
 O ultrassom de alta frequência pode ser utilizado 
para avaliar pacientes com sinovites, derrames 
articulares e erosões. Cristais podem ser vistos com 
aparências variáveis, como o aspecto em duplo-
contorno que reflete a deposição do urato na 
cartilagem hialina e apresenta alta especificidade. A 
sinovite pode ser heterogênea, mas é predominantemente hiperecóica devido ao depósito de urato. A 
outra vantagem é a visualização de depósitos tofáceos nas bursas, tendões e partes moles. 
Tratamento 
 As outras estratégias envolvem a diminuição do ácido úrico, então há: 
Alopurinol: é um inibidor da síntese de ácido úrico; no organismo, ele é convertido em 
oxipurinol, o qual inibe a xantina-oxidase, resultando no acúmulo de hipoxantina e 
xantina, que são mais solúveis que o ácido úrico, e portanto tem menor probabilidade 
de causar inflamação. Ele deve ser iniciado em doses baixas (100mg/dia) e aumentado 
em 100mg a cada mês, até que os níveis de ácido úrico estejam normais (geralmente 
até 900mg/dia). 
Uricosúricos: quando a causa é a falta de excreção. Eles aumentam a excreção. Não 
podem ser usados em pacientes com insuficiência renal ou nefrolitíase. 
Uricolíticos: 
Gota aguda 
 Os ataques agudos são tratados com colchicina, para diminuir a migração dos granulócitos pra área 
afetada, e com antiinflamatórios, como a aspirina, pra aliviar a dor. 
 A colchicina é um alcaloide natural que inibe a fagocitose dos cristais e as respostas imunes. 
Terapia não farmacológica 
 Deve ser de acordo com a causa da gota. 
 Promover a perda de peso por meio de restrição calórica e atividade física em todos os pacientes, a 
fim de aumentar a excreção renal de urato. 
 A restrição do consumo de álcool é importante, pois o consumo correlaciona-se com as crises de gota. 
As diretrizes do ACR recomendam limitar o consumo de álcool em todos os pacientes com gota e 
evitar qualquer bebida alcoólica durante períodos de crises frequentes de gota, bem como em pacientes 
com gota avançada inadequadamente controlada. 
 As recomendações dietéticas incluem limitar o consumo de xarope de milho com alto teor de frutose 
e alimentos ricos em purinas (miúdos de animais e alguns frutos do mar) e incentivar o consumo de 
vegetais e produtos lácteos com baixo teor de gordura. 
Avaliar a lista de medicamentos à procura de fármacos potencialmente desnecessários que podem 
elevar os níveis de ácido úrico. A gota não é necessariamente uma contraindicação para o uso de 
diuréticos tiazídicos em pacientes hipertensos. O ácido acetilsalicílico em baixa dose para prevenção 
cardiovascular deve ser mantido em pacientes com gota, visto que o ácido acetilsalicílico tem um efeito 
insignificante sobre a elevação dos níveis séricos de ácido úrico. 
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS PIRIMÍDICOS 
 A síntese de nucleotídeos pirimídicos é diferente da dos púricos: a base não é construída em cima da 
ribose-5-fosfato preexistente; ela é sintetizada primeiro e depois é que se liga à ribose-5-fosfato doada 
pelo PRPP. 
 As fontes do anel da base são provenientes da glutamina, CO2 e ácido aspártico. 
 
1.Síntese de carbamoil-fosfato: é a união da glutamina com o 
CO2, catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase II (CPS II) e com 
o ganho de fosfato (gasto de ATP). É a etapa regulada, porque a 
CPS II é inibida por UTP (produto final dessa via, que poderá ser 
convertido em outros nucleotídeos pirimídicos) e ativada por ATP 
e PRPP. OBS: o carbamoil-fosfato pode ser sintetizado pela CPS I, 
e quando for assim ele será um precursor da uréia. 
2. Síntese do ácido orótico: o carbamoil-fosfato se transforma em 
carbamoil-aspartato pela liberação do grupo fosfato e a entrada de mais um aspartato. Esse carbamoil-
aspartato se transforma em diidro-orotato quando o seu anel sefecha, pela enzima diidro-orotase. Esse 
diidro-orotato é oxidado, produzindo ácido orótico (orotato), pela enzima diidro-orotato-desidrogenase, 
que está dentro da mitocôndria (única reação que ocorre dentro da mitocôndria; o resto é tudo no 
citosol) 
3. Formação do nucleotídeo pirimídico: surge a PRPP, doando a ribose-5-fosfato. A enzima orotato 
fosforribosil-transferase libera o pirofosfato da PRPP, produzindo OMP. O OMP é o precursor dos 
mononucleotídeos pirimídicos, e é convertido em monofosfato de uridina (UMP) pela orotidilato-
descarboxilase, que remove o grupo carboxila ácido. 
4. Síntese do trifosfato de uridina e do trifosfato de citidina: o CTP 
(trifosfato de ciditina) é produzido pela aminação do UTP pela CTP-
sintetase, que pega um nitrogênio de uma glutamina. 
5. Síntese de monofosfato de timidina a partir do dUMP: o dUMP é convertido em dTMP 
(transformação da uracila em timina) pela timidilato-sintase, que utiliza N5,N10-metileno 
tetraidrofolato como fonte do grupo metila e de 2 átomos de hidrogênio do anel pteridina, resultando na 
oxidação do THF a diidrofolato. 
 * inibidores da timidilato-sintase: análogos da timina, como o 5-fluoruacil, que é usado como 
agente antitumoral. 
Via de salvação das pirimidinas (reutilização) 
 Poucas bases pirimídicas são recuperadas nas células humanas. Porém, os nucleosídeos uridina e 
citidina podem ser recuperados pela uridina-citidina-cinase, a desoxicitidina pela desoxicitidina-cinase, 
e a timidina pela timidina-cinase. Essas enzimas catalisam a fosforilação dos nucleosídeos usando ATP. 
E formando UMP, CMP, dCMP e TMP. 
Degradação dos nucleotídeos pirimídicos 
 Os anéis púricos não podem ser clivados pelas células humanas, mas os pirimídicos podem. Eles são 
abertos e degradados, produzindo estruturas solúveis, como ß-alanina e ß-aminoisobutirato, os quais 
são usados como precursores de acetil-CoA e de succinil-CoA, respectivamente.