Terapias dirigidas para alvos

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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI As Bases Farmacológicas da Terapêutica – 12°edição 
 
Terapias dirigidas para alvos 
Inibidores das proteínas tirocinases 
 Proteinocinases são componentes das vias de transdução de sinais (regulam crescimento celular e 
adaptação ao meio extracelular) 
 Influenciam a síntese de DNA 
 Podem ser receptoras (extracelular) ou não receptoras (citoplasmáticas ou nucleares) 
Inibidores da BCR-ABL cinase: imatinibe, desatinibe e nilotinibe 
 Essa enzima está envolvida na leucemia mielógena crônica 
 É um complexo de um proto-oncogene com o BCR, significando malignidade 
 Os inibidores induzem remissão clínica e molecular em 90% dos pacientes com LMC 
 Mecanismo de ação → se liga a um ponto de enzima, que mantém ela fechada e não funcional e ela não 
consegue se ligar ao ATP 
 Os 3 medicamentos diferem na sua potência e especificidade 
 Mecanismo de resistência → por mutações em 3 domínios da cinase, o que impede a ligação do fármaco; 
hiperexpressão da enzima 
 Imatinibe → via oral, alimentos não interferem na sua farmacocinética, metabolizada pela CYP3A4 (tem 
interação com fármacos que agem nessa enzima), meia-vida de 18-40h 
 Desatinibe → via oral, biodisponibilidade é reduzida com pH gástrico, mas o alimento não interfere, meia-
vida de 3-5h, metabolizado pela CYP3A4 (interação com fármacos que atuam nessa enzima) 
 Nilotinibe → via oral, biodisponibilidade aumenta na presença de alimentos, meia-vida de 17h, 
metabolizado pela CYP3A4 (interação com fármacos que agem nessa enzima) 
 Efeitos adversos → distúrbios no TGI, retenção de líquido, derrame pleural, prolongar intervalo QT, 
mielossupressão, hepatotoxicidade, 
Inibidores do fator de crescimento da epiderme 
 HER1 pertence a uma família de receptores transmembrana de tirocinases 
 Essencial para crescimento e diferenciação das células epiteliais 
 Nos cânceres epiteliais, tem-se uma hiperexpressão desse fator de crescimento 
 Usado para tumores sólidos 
 Bloqueiam a função do HER1 
 Erlotinibe e gefitinibe → ligam-se ao domínio da cinase e bloqueiam a ação enzimática do fator 
 Cetuximabe e panitumumabe → ligam-se ao domínio extracelular do HER1, inibindo a sinalização 
dependente do fator, infrarregulam sua expressão e induz citotoxicidade mediana por anticorpos 
 Gefitinibe → inibe o HER1 bloqueando a ligação com ATP, via oral, biodisponibilidade de 60%, meia-vida 
de 41h, sofre metabolismo hepático, usado em câncer de pulmão de células não pequenas (não 
fumantes, asiáticos e mulheres tem maior resposta), tem funcionalidade dobrada em pacientes que tem 
esse fator mutado, efeitos adversos são diarreia, exantema, ressecamento da pele, náuseas, vômitos, 
prurido, anorexia, fadiga, alimento não interfere na sua farmacocinética (se estiverem em uso de 
varafrina precisam ser monitorados constantemente) 
 
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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI As Bases Farmacológicas da Terapêutica – 12°edição 
 
 Erlotinibe → mesmo mecanismo de ação do gefitinibe, biodisponibilidade de 60% após administração 
oral (alimentos aumentam pra 100%), meia-vida de 36h, metabolismo hepático, usao para câncer de 
pulmão de células não pequenas em estágio avançado e para câncer pancreático avançado, os efeitos 
adversos são os mesmo do gefitinibe e doença pulmonar intersticial, insuficiência hepática, perfuração do 
TGI, insuficiência renal, trombose arterial, anemia hemolítica, reação cutânea, ulceração da córnea, 
Steves-Johnson, usar ele junto com uma bomba de prótons diminui sua biodisponibilidade em 50%, 
tabagismo acelera sua metabolização e pode diminuir os efeitos 
 Cetuximabe → anticorpo monoclonal contra o domínio extracelular do HER1, impedindo a sinalização e 
fazendo uma citotoxicidade, administração por via intravenosa, depuração é pela ligação ao HER1 e por 
degradação no sistema reticuloendotelial, usado para carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, 
câncer de colo retal metastático HER-positivo, os efeitos colaterais são exantema acneiforme, prurido, 
alterações ungueais, cefaleia, diarreia, parada cardiopulmonar, doença pulmonar intersticial, 
hipermagnesemia e reações anafiláticas 
 Panitumumabe → anticorpo monoclonal humanizado, se liga ao domínio extracelular do HER1, não induz 
citotoxicidade mediada por anticorpos, meia-vida de 7,5 dias, usado para carcinoma colorretal 
metastático, os efeitos adversos são exantema, toxicidade dermatológica, reações graves à infusão, 
fibrose pulmonar e anormalidades eletrolíticas 
Inibidores do HER2/neu 
Trastuzumabe 
 Anticorpo monoclonal humanizado 
 Se liga ao domínio externo do HER2 
 Esse receptor geralmente está hiperexpresso no câncer de mama → associado à maior taxa de recidiva e 
menor sobrevida global 
 Esse receptor ativa sinais distas, intensifica o potencial de metástases e inibe a apoptose 
 Mecanismo de ação → inibição da homo ou heterodimerização do receptor (inibição da ativação do 
receptor e ativação distal), indução da citotoxicidade e bloqueio dos efeitos angiogênicos desse receptor 
 Usado para tratamento de tumores sólidos 
 Meia-vida de 5,8 dias 
 Efeitos colaterais → febre, calafrio, náuseas, dispneia, exantema (usa difenidramina e paracetamol antes 
da infusão), cardiotoxicidade 
Lapatinibe 
 Pequenas moléculas que inibem o HER2, usado em pacientes que desenvolveram doença progressiva 
durante o tratamento com trastuzumabe 
 Bloqueia o HER1 e HER2, se ligam a um sítio interno no receptor 
 Usado para câncer de mama que são resistentes ao trastuzumabe 
 Atravessa a BHE 
 Administrado por via oral e metabolizado no fígado 
 Meia-vida de 14h (fármaco se acumula) 
 Efeitos adversos → diarreia leve, cólicas, exacerbação do refluxo gastroesofágico e exantema acneiforme 
Inibidores da angiogênese 
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 Formação de novos vasos sanguíneos é fundamental para o câncer 
 Fatores angiogênicos → VEGF, FGF, TGF-beta e PDGF 
 Os capilares dos tumores tem permeabilidade aumentada e isso aumenta a pressão intersticial dentro do 
tumor, inibindo o fluxo sanguíneo, a oxigenação e a liberação do fármaco 
 Esses fármacos inibem o fator de crescimento dos capilares, melhorando o fluxo e a oxigenação, 
permitindo chegada do fármaco 
Bevacizumabe 
 Anticorpo humanizado que inibe o fator VEGF 
 Usado para câncer de células renais, de pulmão, colo retal, mama e glioblastoma 
 Usado em associação 
 Via intravenosa 
 Meia-vida de 4 semanas 
 Efeitos adversos → lesão vascular, sangramento, cicatrização deficiente, hipertensão, proteinúria, ICC, 
síndrome nefrótica, evento trombótico arterial e perfuração do TGI 
Sunitinibe 
 Inibe a ligação do ATP ao receptor-2 do VEGF 
 Usado para câncer renal metastático 
 Administrado por via oral 
 Metabolizado pelo fígado e seu metabólito tem meia-vida de 80-100h 
 Não é afetado pela ingestão de alimentos 
 Efeitos adversos → os mesmos efeitos colaterais comuns à classe, mais a fadiga, hipotireoidismo, 
mielossupressão e diarreia 
Sorafenibe 
 Ação em varias tirocinases que atuam na angiogênese e inibe suas atividades catalíticas 
 Administração oral 
 Metabolizado pelo fígado 
 Meia-vida de 20-27h 
 Usado para carcinoma hepatocelular e câncer de células renais metastático 
 Efeitos adversos → os mesmo da classe 
Análogos imunomoduladores 
 Talidomida e lenalidomida 
 Tem efeito antiproliferativo/pró-apoptótico direto 
 Abole as interações das células tumorais com moléculas de adesão 
 Inibe a produção, liberação e sinalização da IL-6 e o TNF-alfa → resultadoantiangiogênico 
 Imunomodulação → aumento da citotoxicidade mediada por células NK e células T 
Talidomida 
 Efeitos colaterais → sedação, fadiga, constipação e neuropatia periférica 
 Absorção lenta pelo TGI 
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 Meia-vida de 6h 
 Eliminação é por hidrólise espontânea nos líquidos corporais 
 Aumenta os efeitos sedativos dos barbitúricos e do álcool e os efeitos catatônicos da clorpromazina e 
reserpina 
 Os estimulantesdo SNC anulam os efeitos depressores da talidomida 
 Teratogenia 
Lenalidomida 
 Rapidamente absorvido por administração oral 
 Meia-vida de 9h 
 Excreção renal