FARMACOLOGIA dos bloqueadores musculares

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FARMACOLOGIA: BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
	Esses fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico (onde se liga a ACh) na placa motora neuromuscular do músculo esquelético. Eles são análogos estruturais da ACh e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM. Os bloqueadores neuromusculares são clinicamente úteis durante a cirurgia para produzir relaxamento muscular completo, evitando o emprego de dosagens mais altas de anestésico para conseguir relaxamento comparável. Eles também são úteis nas cirurgias ortopédicas e para facilitar a entubação na traqueia. Os relaxantes musculares centrais são usados para o controle do tônus muscular espástico. Esses fármacos incluem o diazepam, que se liga aos receptores do ácido aminobutírico (GABA), o dantroleno, que atua diretamente nos músculos, interferindo com a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, e o baclofeno, que provavelmente atua no receptor GABA no SNC.
NÃO DESPOLARIZANTES:
A tubocurarina foi purificada e introduzida na prática clínica no início da década de 1940. Embora a tubocurarina seja considerada o fármaco protótipo dessa classe, ela foi amplamente substituída por outros fármacos devido aos seus efeitos adversos Os fármacos bloqueadores neuromusculares aumentaram significativamente a segurança da anestesia, pois menos anestésico passou a ser necessário para conseguir relaxamento muscular, e o paciente se recupera de forma mais rápida e completa após a cirurgia. (Nota: dosagens mais elevadas de anestésicos podem provocar paralisia respiratória e depressão cardíaca, aumentando o tempo de recuperação após a cirúrgia.) Os bloqueadores neuromusculares não devem ser usados como substitutos de anestesias superficiais inadequadas.
-MECANISMO DE AÇÃO:
		- doses baixas:
		Os fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes interagem com o receptor nicotínico para impedir a ligação da ACh Assim, esses fármacos impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. Como esses fármacos competem com a ACh no receptor sem estimulá-lo, eles são denominados bloqueadores competitivos. Sua ação pode ser superada pelo aumento da concentração de ACh na fenda sináptica - por exemplo, com a administração de inibidores de colinesterase, como neostigmina, piridostigmina ou edrofônio. Os anestesiologistas em geral empregam essa estratégia para
diminuir a duração do bloqueio neuromuscular. Além disso, em dosagens baixas, os músculos respondem em graus variados à estimulação elétrica direta de um estimulador periférico, dependendo da extensão do bloqueio neuromuscular.
		- doses altas:
		Os bloqueadores não despolarizantes podem bloquear o canal iônico na placa motora. Isso leva a um enfraquecimento adicional na transmissão neuromuscular e reduz
a habilidade dos inibidores de AChE em reverter a ação dos relaxantes musculares não despolarizantes. No bloqueio completo, não se observa estimulação elétrica direta.
	
	-AÇÕES:
	Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos bloqueadores competitivos. Os músculos pequenos de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis a esses fármacos e são paralisados primeiro, seguidos pelos dedos. Depois, os músculos dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados. A seguir, são atingidos os músculos intercostais e finalmente o diafragma. Os músculos se recuperam na ordem inversa, primeiro o diafragma
e por último os músculos da face e dos olhos. Os fármacos que liberam histamina (p. ex., atracúrio) podem produzir redução da pressão arterial, vermelhidão e broncoconstrição.
	-USOS TERAPÊUTICOS:
	Esses bloqueadores são usados terapeuticamente como fármacos adjuvantes da anestesia durante a cirurgia para relaxar os músculos esqueléticos. Eles também são usados para facilitar a entubação, bem como durante cirurgias ortopédicas (p. ex., para alinhamento de fraturas e correção de deslocamentos).
	-FARMACOCINÉTICA:
	Todos os fármacos bloqueadores neuromusculares são injetados IV, pois sua absorção após administração via oral é mínima. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quaternárias na sua volumosa estrutura, tornando-os ineficazes por via oral. Eles penetram pouco nas membranas, não entram nas células e nem atravessam a barreira hematoencefálica. Vários desses fármacos não são biotransformados e suas ações terminam por redistribuição. Por exemplo, o pancurônio é excretado inalterado na urina. O atracúrio é degradado espontaneamente no plasma e por hidrólise de éster. (Nota: o atracúroi é substituído pelo seu isômero, cisatracúrio. Ele libera histamina e é biotransformado na laudanosina, que pode provocar convulsões. O cisatracúrio, que tem as mesmas propriedades farmacocinéticas do atracúrio, é
menos propenso a causar esses efeitos.) Os fármacos aminoesteroides (vecurônio e rocurônio) são desacetilados no fígado, e suas depurações são mais demoradas em pacientes com doença hepática. Esses fármacos também são excretados inalterados na bile. A escolha do fármaco depende da urgência em obter o relaxamento muscular e a duração de efeito pretendida.
	-INTERAÇÕES DE FÁRMACOS:
	Inibidores de colinesterase: Fármacos como neostigmina, fi­ sostigmina, piridostigmina e edrofônio podem reverter a ação dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, mas, com dosagens elevadas, os inibidores de colinesterase podem causar um bloqueio despolarizante como resultado da concentração elevada de ACh na placa motora. Se o bloqueador neuromuscular entrou no canal iônico, os inibidores de colinesterase são incapazes de reverter o bloqueio.
 	Anestésicos hidrocarbonetos halogenados: Fármacos como o halotano potencializam o bloqueio neuromuscular por exercerem uma ação estabilizadora na JNM. Esses fármacos sensibilizam a JNM aos efeitos dos bloqueadores neuromusculares.
 	Antibióticos aminoglicosídeos: Fármacos como a gentamicina e a tobramicina inibem a liberação de ACh dos nervos colinérgicos por competição com os íons de cálcio. Eles atuam sinergicamente com o pancurônio e outros bloqueadores competitivos, aumentando o bloqueio.	 Bloqueadores de canais de cálcio: Esses fármacos podem aumentar o bloqueio neuromuscular dos bloqueadores competitivos, bem como os bloqueadores despolarizantes.
DESPOLARIZANTES:
Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da membrana plasmática da fibra muscular, similar à ação da ACh. Entretanto, estes fármacos são mais resistentes à degradação pela AChE e assim despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succinilcolina é o único relaxante muscular despolarizante usado atualmente.
-MECANISMO DE AÇÃO:
O bloqueador neuromuscular despolarizante succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a ACh despolarizando a junção. Ao contrário da ACh, que é destruída instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecendo ligado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimulação constante do receptor. (Nota: a duração da ação da succinilcolina depende da sua difusão da placa motora e da hidrólise pela pseudocolinesterase plasmática.) O fármaco despolarizante inicialmente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (Fase 1). Isso leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização (Fase 11) e paralisia flácida.
-AÇÕES:
A sequência de paralisia pode ser ligeiramente diferente, mas como ocorre com os bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios são paralisados por último. A succinilcolina inicialmente produz fasciculações musculares breves e, emdoses elevadas, bloqueio ganglionar, mas apresenta uma leve ação liberadora de histamina. (Nota: a administração de pequena dose de bloqueador neuromuscular não despolarizante previamente à succinilcolina diminui ou previne as fasciculações que causam dor muscular.) Em geral, a duração de ação da succinilcolina é extremamente curta, pois o fármaco é rapidamente hidrolisado pelas pseudocolinesterases do plasma. Contudo, a succinilcolina que alcança a JNM não é biotransformada pela AChE, permitindo que o fármaco se ligue ao receptores nicotínicos. A sua redistribuição ao plasma é necessária para a biotransformação (o efeito terapêutico dura poucos minutos). (Nota: variantes genéticas que têm níveis baixos ou ausentes de pseudocolinesterase plasmática apresentam paralisia neuromuscular prolongada.)
	
	-USOS TERAPÊUTICOS:
	Devido ao rápido início e à curta duração de ação, a succinilcolina é útil quando a rápida entubação endotraqueal é necessária durante a indução da anestesia (a ação rápida é essencial se a aspiração do conteúdo gástrico deve ser evitada durante a entubação). Ela também é usada durante tratamento com choque eletroconvulsivo.
	-FARMACOCINÉTICA:
	A succnilcolina é injetada IV. Sua breve duração de ação (alguns minutos) resulta da redistribuição e da rápida hidrólise pela pseudocolinesterase plasmática. Por isso, algumas vezes,
ela é administrada por infusão contínua para manter um efeito mais longo. O efeito do fármaco desaparece rapidamente ao ser descontinuado.
	-EFEITOS ADVERSOS:
	Hipertermia: Quando o halotano é usado como anestésico, a administração de succinilcolina às vezes causa hipertermia maligna (com rigidez muscular, acidose metabólica, taquicardia e hiperpirexia) em humanos geneticamente suscetíveis. Isso é tratado com o rápido resfriamento do paciente e com a administração de dantroleno, que bloqueia a liberação de Ca
2 + do retículo sarcoplasmático das células musculares, reduzindo, assim, a produção de calor e relaxando o tônus muscular.
 Apneia: A administração de succinilcolina a um paciente que é deficiente genético de colinesterase plasmática ou que tem uma forma atípica da enzima pode levar à apneia prolongada devido à paralisia do diafragma. A liberação rápida de potássio contribui também para prolongar a apneia em pacientes com desequilíbrios eletrolíticas que recebem este fármaco. Os pacientes com desequilíbrios eletrolíticas sob tratamento com digoxina ou diuréticos (como os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva) devem receber succinilcolina cautelosamente ou nem recebê-la.
Hiperpotassemia: A succinilcolina aumenta a liberação de potássio das reservas intracelulares. Isso é particularmente perigoso em pacientes queimados ou com lesão tecidual extensa nos quais o potássio é rapidamente perdido pelas células.