antihipertensivos (capítulo traduzido do Medicinal Chemistry)

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Bases Moleculares da Ação dos Fármacos
Fármacos para o tratamento da hipertensão arterial
Conjunto de apostilas de Química Farmacêutica II - UFRN
Sumário
1 Hipertensão arterial 1
1.1 Mecanismos fisiológicos de controle da pres-
são arterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Tratamento da hipertensão . . . . . . . . . . . 2
2 Diuréticos 2
2.1 Diuréticos tiazídicos . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2 Diuréticos de alça . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.3 Diuréticos poupadores do potássio . . . . . . . 4
3 Inibidores da ECA 5
3.1 Efeitos advesos dos inibidores da ECA . . . . 8
4 Bloqueadores do receptor de angiotensina II 8
5 Inibidores da Renina 9
5.1 Desenho racional do alisquireno . . . . . . . . 10
6 Referências 10
1 Hipertensão arterial
A hipertensão é uma doença amplamente prevalente e um
importante fator de risco para eventos cardiovasculares ad-
versos, incluindo acidente vascular cerebral, doença arte-
rial coronariana, doença vascular periférica, insuficiência
cardíaca e doença renal crônica. Há uma relação contínua
entre a pressão arterial e resultados cardiovasculares ad-
versos, incluindo morte. Esta relação mantém-se mesmo
dentro do nível da pressão arterial, anteriormente definido
como "normal". A crescente valorização da importância da
hipertensão suave tem contribuído para as revisões periódi-
cas na abordagem a esta doença, incluindo critérios mais ri-
gorosos para o diagnóstico de hipertensão, estratificação e
gravidade bem como indicações de tratamento clínico. Por
exemplo, embora a pressão arterial diastólica elevada ter
sido a principal indicação para iniciar o tratamento, é agora
relevante que a pressão arterial sistólica elevada somente
(hipertensão sistólica isolada) é indicação suficiente para
iniciar o tratamento, particularmente em pacientes idosos.
Os critérios atuais, que estão listados na Tabela 1, sendo o
consenso atual (em 2015).
Embora a hipertensão possa ocorrer de forma secundá-
ria em outras doenças, mais de 90% dos pacientes que têm
hipertensão essencial, uma desordem de origem desconhe-
cida que afeta a os mecanismos de controle da pressão ar-
terial. A história familiar de hipertensão aumenta a proba-
bilidade de que um indivíduo em desenvolver pressão ar-
Tabela 1: Definição de pressão arterial normal e alta.
Nível Pressão sistólica Pressão diastólica1
Alta 140 ou mais 90 ou mais
Pré-hipertensão 120 a 139 80 a 89
Normal 119 ou menos 79 ou menos
1Valores em mmHg.
terial alta. A incidência de hipertensão essencial é quatro
vezes mais frequente entre afrodescendentes do que entre
caucasianos. Ocorre mais frequentemente entre os homens
de meia-idade do que entre as mulheres de meia-idade, a
prevalência aumenta com a idade e a obesidade. Fatores
ambientais, tais como um estilo de vida estressante, alta
ingestão de sódio e fumo, predispõem um indivíduo para
a ocorrência de hipertensão.
1.1 Mecanismos fisiológicos de controle da
pressão arterial
A pressão arterial normal deve estar dentro de uma faixa
estreita para fornecer a perfusão adequada dos tecidos sem
causar danos ao sistema vascular, particularmente ao en-
dotélio. A pressão arterial é diretamente proporcional ao
débito cardíaco e resistência vascular periférica (Figura 1).
O débito cardíaco e a resistência periférica, por sua vez,
são controladas principalmente por dois mecanismos de
controle que se sobrepõem: os baroreflexos e o sistema
renina-angiotensina-aldosterona (Figura 1). A maioria dos
fármacos agem sobre a pressão arterial tentando reduzir o
débito cardíaco e/ou diminuindo a resistência periférica.
Os baroreflexos agem alterando a atividade do sistema
nervoso simpático. Portanto, eles são responsáveis para a
regulação rápida, reagindo ao momento da pressão arte-
rial. Uma queda da pressão arterial faz com que neurônios
sensíveis à pressão (barorreceptores no arco aórtico e no
seio carotídeo) enviem menos impulsos para centros car-
diovasculares na medula espinhal. Isso solicita uma dimi-
nuição na respesta parassimpática e aumento da resposta
simpática para o coração e vasos, resultando em vasocons-
trição e aumento de débito cardíaco. Essas alterações re-
sultam em um aumento compensatório da pressão arterial.
O rim fornece um controle a longo prazo da pressão arte-
rial, alterando o volume de sangue. Os barorreceptores no
rim respondem a pressão arterial reduzida (e estimulação
simpática de receptores adrenérgicos β1), liberando a en-
zima renina (Figura 2). A ingestão de sódio menor e maior
perda de sódio também aumentam a libertação de renina.
A renina é um peptidase que converte angiotensinogênio a
1
Figura 1: Presão arterial e os fatores que a compõe.
angiotensina I, que é convertido, por sua vez, a angioten-
sina II, na presença de enzima conversora de angiotensina
(ECA). A angiotensina II é um potente vasoconstritor circu-
lante, contrai as arteríolas e veias, causando um aumento
na pressão arterial. A angiotensina II exerce uma ação pre-
ferencial vasoconstritora sobre as arteríolas eferentes do
glomérulo renal, aumentando a filtração glomerular. Além
disso, a angiotensina II estimula a secreção de aldosterona,
levando à reabsorção aumentada renal de sódio e volume
aumentado do sangue, que contribuem para um aumento
adicional da pressão arterial. Estes efeitos da angiotensina
II são mediados por estimulação dos receptores da angio-
tensina II o receptor AT1.
1.2 Tratamento da hipertensão
O objetivo da terapia anti-hipertensiva é reduzir a mor-
talidade e morbidade cardiovascular e renal. A relação
entre a pressão arterial e o risco de um evento cardio-
vascular é contínua, e, assim, redução da pressão arterial
mesmo moderadamente elevada significativamente reduz
a incidência de doenças cardiovasculares. A classificação
de "pré-hipertensão"reconhece esta relação e enfatiza a ne-
cessidade de diminuir a pressão arterial na população em
geral pela educação e a adopção de comportamentos que
reduzem a pressão arterial. A hipertensão leve às vezes
pode ser controlada com um único fármaco, mas a mai-
oria dos pacientes necessitam de mais de um para conse-
guir o controle da pressão arterial. As recomendações atu-
ais são para iniciar a terapia com um diurético tiazídico,
salvo se existirem razões que impeçam o uso. Se a pres-
são arterial é inadequadamente controlada, é adicionado
um segundo fármaco que o mínimo de reações adversas
no regime para atingir a pressão arterial almejada. Pode
ser adicionado um beta-bloqueador se o primeiro fármaco
Figura 2: Esquema do sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
era um diurético e vice-versa. Um fármaco vasodilatador
pode ser adicionado como uma terceira escolha para aque-
les pacientes que ainda não conseguem atingir a pressão
meta. Quando um inibidor da enzima conversora de angi-
otensina ou um bloqueador dos receptores da angiotensina
II (AT1) são usados para iniciar a terapia, um diurético é
o fármaco mais comum a ser adicionado adicionada. Os
beta-bloqueadores são usados menos frequentemente para
terapia inicial.
Neste capítulo iremos explorar o descobrimento dos diu-
réticos, dos inibidores da ECA e dos bloqueadores de angi-
otensina II. Também exploraremos o desenho racional em-
pregado para o descobrimento do aliquireno inibidor da re-
nina. Os beta-bloqueadores são explorados num capítulo à
parte.
2 Diuréticos
Compostos que aumentam a taxa de fluxo de urina são co-
nhecidos há séculos. Uma das primeiras substâncias co-
nhecidas para induzir a diurese é própria água. O calome-
lano (Cloreto de mercúrio(I), Hg2Cl2) foi usado desde o
século XVI como um diurético, mas por causa da má ab-
sorção do trato gastrointestinal e toxicidade, o calomelano
foi substituído por organomercuriais (por exemplo, clor-
merodrina, Figura 3). Os organomercurials representaram
o primeiro grupo de diuréticos altamente eficazes disponí-veis para uso clínico. A necessidade de administrar estes
fármacos por via parenteral, a possibilidade de tolerância
e sua toxicidade potencial, levaram à busca de diuréticos
menos tóxicos. Hoje, os organomercuriais já não são utili-
zados como diuréticos, mas sua descoberta fez começar a
busca pelos diuréticos utilizados hoje. Outros compostos
anteriormente utilizados como diuréticos incluem o ácidos
formadores de sais (cloreto de amônio) e metilxantinas (te-
ofilina).
Os primeiros diuréticos a substituir os organomercuriais
2
Figura 3: Estrutura da clormerodrina.
foram os inibidores da anidrase carbônica. Em 1940, o ci-
entista da Universidade de Cornell, Robert Pitts descobriu
que a sulfanilamida (agente antibacteriano) inibe a enzima
anidrase carbônica no rim e interfere com o processo de
acidificação urinária. Ao administrar sulfanilamida em pa-
cientes cardíacos, eles eliminavam grandes quantidades de
sódio e potássio pela urina. Esta descoberta foi de impor-
tância incrível para o tratamento da hipertensão, e novos
derivados das sulfanilamidas foram desenvolvidos pela em-
presa farmacêutica Cyanamid.
Os inibidores da anidrase carbônica foram usados am-
plamente na década de 1950. Mas esta família de diuréti-
cos tinha sérias desvantagens. Mais notadamente, a perda
de bicarbonato levava à acidose metabólica, que causava
problemas a longo prazo. Era necessário desenvolver um
agente que inibisse a reabsorção de íons sódio e cloreto no
rim e aumentar a produção de urina sem perturbar o equi-
líbrio do corpo de eletrólitos. O pesquisadores da Merck
desenvolveram um composto chamado clorotiazida, dando
origem a uma nova classe denominada diuréticos tiazídi-
cos.
2.1 Diuréticos tiazídicos
Esta classe de compostos foi descoberta quando pesquisa-
dores da Merk decidiram sintetizar um grande número de
compostos em busca um inibidor melhor da anidrase carbô-
nica. No processo, eles tropeçaram na clorotiazida (Figura
4), que era, na verdade, uma sulfonamida, bem como um
inibidor da anidrase carbônica. Este era um diurético mais
potente que distinguia-se de um inibidor da anidrase carbô-
nica por aumentar a excreção de cloreto , ao invés de bicar-
bonato. Muito mais tarde descobriu-se que a clorotiazida
estava inibindo a anidrase carbônica de forma irrelevante,
esta influenciava mais no sistema de de cotransporte de
cloreto de sódio.
Figura 4: Estrutura da clorotiazida.
Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos
Os diuréticos tiazídicos e relacionados agem principal-
mente no túbulo contorcido distal, onde o cotransporter de
NaCl é bloqueado, resultando em reabsorção prejudicada
de Na+ e Cl−, e entrega aumentada Na+ para os túbulos
coletores, troca reforçada de Na+ e K+ e perda de K+. As
tiazidas prejudicam a capacidade de diluição do rim e pre-
judicam reabsorção de Mg2+ mas estimulam a reabsorção
Ca2+. Este último efeito é responsável por seu papel no
tratamento de cálculos renais que contém cálcio (Figura
5).
Figura 5: Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos.
As tiazidas diminuem a resistência periférica por um me-
canismo desconhecido e, assim, diminuem a pressão arte-
rial. Inicialmente, as tiazidas diminuem o volume extrace-
lular e o débito cardíaco, mas o volume extracelular gradu-
almente retorna para perto de normal ao longo de várias
semanas a meses.
Relação estrutura e atividade dos diuréticos tiazídi-
cos
Os diuréticos tiazídicos são fracamente ácidos. O átomo
de hidrogênio no N-2 é o mais ácido por causa do efeito
retirador de elétrons da sulfona vizinha. O grupo sulfo-
namida em C-7 fornece um ponto adicional de acidez na
molécula, mas é menos ácido. Estes prótons ácidos tor-
nam possível a formação de um sal de sódio solúvel em
água que pode ser usado para administração intravenosa
dos diuréticos.
Um grupo retirador de elétrons (GRe−) é necessário na
posição 6 para atividade diurética. Compostos com cloro
ou trifluorometil em C-6 são altamente ativos. Os diuré-
ticos trifluorometilados são mais solúvel em lipídios e têm
uma maior duração de ação do que seus análogos de cloro-
substituídos (Figura 6).
A substituição ou remoção do grupo sulfonamida na po-
sição 7 produz compostos com pouca ou nenhuma ativi-
dade diurética. A saturação da dupla ligação em C-3 e N-4
produz um diurético que é 10 vezes mais ativo do que o de-
rivado insaturado. A substituição com um grupo lipofílico
na posição 3 dá um aumento na potência diurética. Se o
grupo em C-3 for haloalquil, aroalquil ou tioéter tem-se um
aumento na lipofilia resultando em maior duração de ação.
A substituição de alquil na posição N-2 também diminui a
polaridade e aumenta a duração da ação diurética. A fi-
3
77
66
55
88 S
11
OO
N22 33
N
44
Na
Formar sal
injetável
R
GRe-
Essencial
S
OO
H2N
Sulfonamida
essencial
77
66
55
88 S
11
OO
N22 33
N
H
44
S
OO
H2N
R2
Aumento 
da potência
R3
Alquila aumenta
a meia vida
Saturar aumenta
a potência
Figura 6: Relação estrutura e atividade dos diuréticos tia-
zídicos.
gura 7 mostra algumas estruturas com melhor perfil que a
clorotiazida.
Hidroflumetiazida
F
F
F
N
H
NHS
OO
S
O
O
H2N O
S
O
Cl
S
OO
NH
N
H
H2N
Hidroclorotiazida
O
S
O
Cl
S
OO
NH
N S
H2N
Benztiazida
Figura 7: Exemplos de diuréticos tiazídicos.
A clortalidona (Figura 8) é considerado um diurético ti-
azídico por ter o mesmo mecanismo de ação, contudo a es-
trutura deste fármaco difere bastante dos outros compostos
desta classe. Clortalidona tem uma meia-vida de elimina-
ção muito longa (40 a 60 horas) em comparação com 6
a 15 horas de hidroclorotiazida. Além de uma meia-vida
longa, a clortalidona também tem uma maior duração de
ação, duração de 24 a 72 horas, é aproximadamente duas
vezes tão potente como a hidroclorotiazida e tem um maior
grau de ligação às proteínas. A estrutura comum entre os
fármacos é o grupo sulfonamida (SO2NH2). A estrutura
molecular da clortalidona diferenciada permite a inibição
da anidrase carbônica.
Os diuréticos tiazídicos induzem hipocalemia e hiperuri-
cemia em 70% dos pacientes e hiperglicemia em 10% dos
pacientes. Ataques de gota aguda podem ser desencadea-
dos. A hipomagnesemia pode também ocorrer. Os níveis
de potássio séricos devem ser acompanhados de perto em
pacientes que estão predispostos a arritmias cardíacas (par-
ticularmente os indivíduos com insuficiência cardíaca crô-
O
S
O
H2N
Cl
OH
O
HN
Clortalidona
Figura 8: Estrutura da clortalidona.
nica, doenças do coração isquêmica ou hipertrofia ventri-
cular esquerda) e aqueles que estão sendo tratados simulta-
neamente com diuréticos tiazídicos e digoxina. A incidên-
cia de efeitos colaterais é reduzida quando empregando de
baixa dose de diuréticos (6,25 a 25 mg/dia de hidrocloro-
tiazida).
2.2 Diuréticos de alça
Os diuréticos (furosemida, bumetanida e torsemida, Figura
9) agem prontamente, mesmo em pacientes com má fun-
ção renal ou que não responderam a tiazidas ou outros diu-
réticos. Os diuréticos de alça causam diminuição da resis-
tência vascular renal e aumento do fluxo renal de sangue
renal.
O
S
O
H2N
Cl
O
OH
N
H
O
HN
O
OH
O
SH2N
O
O
H
N
O
H
N
S
O
O
HN
N
Furosemida
Bumetanida
Torsemida
Figura 9: Estrutura dos diuréticos de alça.
Essa classe de fármacos é caracterizada pela similaridade
farmacológica do que por suas semelhanças químicas. Es-
ses diuréticos produzem um pico de diurese muito maior
do que o observado com os outros comumente utilizados
diuréticos, daí denominados diuréticos (de teto alto). Seu
principal local de ação possivelmente é o segmento des-
cendente da alça de Henle onde inibem a simportador de
Na+/K+/2Cl− (NKCC2) luminal (Figura 10). Os diuréti-
cos de teto alto sãocaracterizados por um rápido início e
curta duração da atividade. Seu efeito diurético aparece
em cerca de 30 minutos e dura cerca de 6 horas. Os diuré-
ticos de alça podem levar a hipocalemia, alcalose metabó-
lica, elevações no nitrogênio de uréia do sangue e concen-
tração de creatinina sérica, hiperuricemia e hiponatremia.
4
Figura 10: Mecanismo de ação dos diuréticos de alça.
2.3 Diuréticos poupadores do potássio
Os diuréticos poupadores de potássio aumentam a diurese
interferindo com a troca de Na+/K+ no túbulo contorcido
distal nos rins ou agindo como um antagonista do receptor
da aldosterona.
A espironolactona e a eplerenona (Figura 11) são es-
teroides sintéticos que antagonizam a ação da aldoste-
rona em sítios receptores citoplasmático intracelulares. O
complexo inibidor-receptor previne a translocação do com-
plexo receptor para o núcleo da célula alvo e, portanto, ele
não pode se ligar ao DNA. Isso resulta na não produção de
proteínas que são sintetizadas normalmente em resposta à
aldosterona. Estas proteínas mediadoras normalmente es-
timulam as trocas de Na+ e K+ no túbulo coletor. Assim,
a falta de proteínas mediador impede a reabsorção Na+ e,
portanto, a secreção de K+ e H+ (Figura 12).
O
O
S
O
O O
O
O
O
O
O
Espironolactona Eplerenona
NH2
N
NH2
N
H2N N N
Triantereno
NH2
NH2N
O
NH2NH2N
Cl N
Amilorida
Figura 11: Estrutura dos diuréticos poupadores do potássio
que antagonizam a ação da aldosterona.
O triantereno e a amilorida (Figura 11) bloqueiam os
canais transportadores de Na+ resultando em uma dimi-
nuição da troca Na+/K+. Apesar de terem uma ação diu-
rética poupadora de K+ similar a da espironolactona, sua
capacidade de bloquear a troca Na+/K+ no túbulo coletor
não depende da presença de aldosterona. Assim, eles têm
atividade diurética, mesmo em indivíduos com doença de
Addison. Como a espironolactona, eles não são muito efi-
cazes. Tanto o triantereno e a amilorida são comumente
usados em combinação com outros diuréticos, geralmente
por suas propriedades de poupadores de potássio não pela
diurese. Como os antogonistas do receptor de aldosterona
estes fármacos evitam a perda de K+ que ocorre com as
tiazidas e furosemida. Os efeitos colaterais do triantereno
são cãibras nas pernas e a possibilidade de haver ureia san-
guínea aumentada, bem como ácido úrico e K+ retenção
(Figura 12).
Figura 12: Mecanismo de ação dos diuréticos de alça.
3 Inibidores da ECA
A Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) é um compo-
nente chave da via biossintética que gera o hormônio an-
giotensina II (Figura 2). A rota envolve a conversão do an-
giotensinogênio em angiotensina I catalisada pela enzima
renina, seguido da conversão da angiotensina I a angioten-
sina II, catalisada pela ECA. A angiotensina II é um potente
vasoconstritor que resulta em aumento da pressão arterial,
assim os fármacos bloqueiam a síntese ou as ações desse
hormônio podem atuar como anti-hipertensivos.
O desenho dos inibidores da ECA demonstra como é pos-
sível desenvolver fármacos para um alvo proteico de forma
racional, mesmo que a estrutura deste alvo ainda está elu-
cidada. A ECA é uma enzima ligada a membrana que foi
muito difícil de isolar e estudar. É um membro de um grupo
de enzimas chamado de metaloproteinases de zinco e ca-
talisa a hidrólise de um fragmento de dipeptídeo do final
de um decapeptideo chamado angiotensina resultando em
no peptídeo angiotensina II.
A angiotensina II é um importante hormônio que faz com
que os vasos sanguíneos se contraiam, resultando em um
aumento da pressão arterial. Portanto, inibidores da ECA
são potenciais agentes anti-hipertensivos porque eles ini-
5
Figura 13: Interações do substrato peptídeo com o sítio enzimático da carboxipeptidase.
bem a produção da angiotensina II. Embora a enzima ECA
não pôde ser isolada, o desenho dos inibidores da ECA foi
ajudado pelo estudo da estrutura e do mecanismo de outra
metaloproteinase de zinco, uma enzima chamada carboxi-
peptidase. Esta enzima quebra o aminoácido terminal de
uma cadeia peptídica, conforme indicado na Figura e é ini-
bida pelo ácido L-benzilsuccínico.
O sítio ativo da carboxipeptidase (Figura 13) contém
uma arginina carregada (Arg-145) e um cátion zinco, que
são ambos cruciais na ligação do substrato peptídeo. O
peptídeo se liga de tal forma que o ácido carboxílico ter-
minal faz uma ligação iônica com a arginina, enquanto a a
carbonila da ligação peptídica terminal faz interações com
o cátion zinco. Há também um bolso hidrofóbico, chamado
o S1’ bolso que pode aceitar a cadeia lateral do aminoá-
cido terminal. Os anéis aromáticos se ligam fortemente
neste bolso o que explica a especificidade da enzima para
substratos com aminoácido aromático no C-terminal, pore-
xemplo fenilalalina. A hidrólise da ligação peptídica ocorre
auxiliada pelo cátion zinco, que desempenha um papel cru-
cial no mecanismo de polarização do grupo carbonila o tor-
nando mais suscetíveis à hidrólise.
O desenho do inibidor da carboxipeptidase, o ácido L-
benzilsuccínico, baseou-se nos produtos de hidrólise de-
correntes desta reação enzimática. O grupo benzila foi in-
cluído para ocupar o S1’ do bolso, enquanto o ânion carbo-
xilato adjacente está presente para formar uma interação
iônica com a Arg-145. O segundo carboxilato atua como
um ligador ao cátion zinco, imitando o íon carboxilato do
outro produto de hidrólise. O ácido L-benzilsuccínico se
liga como indicado na Figura 14, no entanto, este não pode
ser hidrolisado como não há nenhuma ligação peptídica
presente e a enzima é inibida enquanto o composto per-
manece ligado.
A compreensão do mecanismo e inibição acima ajudou
na concepção dos inibidores da ECA. Primeiro de tudo,
supunha-se que o sítio ativo continha o mesmo grupo cá-
tion zinco e uma arginina. No entanto, como a ECA divide
uma unidade de dipeptídeo a partir da cadeia peptídica
Figura 14: Mecanismo da inibição reversível da carboxi-
peptidase pelo ácido L-benzilsuccínico.
substrato, assim estes grupos estariam mais distantes entre
si. Por esta razão o inibidor análogo ao ácido benzilsuccí-
nico poderia ser um aminoácido junta a um grupo succí-
nico. O próximo passo era escolher qual aminoácido usar.
Ao contrário de carboxipeptidase, a ECA aceita qualquer
aminoácido do C-terminal e então o bolso de vinculação
da cadeia lateral do C-terminal deve ser diferente nas duas
enzimas. Os bolsos relevantes seria S2’ para a ECA (não
mostrado nos esquemas) e o S1’ para a enzima carboxipep-
tidase. Como não havia nenhuma seletividade para subs-
tratos, se decidiu estudar peptídeos que agia como inibido-
res da ECA e identificar se algum aminoácidos C-terminal
eram comumente presentes nessas estruturas. Aqui entra
uma grade contribuição brasileira.
Em 1939, um farmacologista brasileiro chamado Dr.
Maurício Rocha e Silva, trabalhando no Instituto Biológico,
em São Paulo, Brasil, iniciou um estudo sobre choque cir-
culatório e enzimas relacionadas com a toxicologia de pi-
6
cadas de cobra. Ele injetava o veneno de cobras veneno-
sas diferentes animais e então observava quais enzimas ou
substâncias eram induzidas pelo organismo do animal. Em
1948, juntamente com os colegas Wilson Teixeira Beraldo
e Gastão Rosenfeld, o grupo estava estudando os compo-
nentes do plasma de sangue de animais que tinha sido in-
jetado com veneno de cobra brasileira jararaca (Bothrops
jararaca). Este veneno é tão poderoso que é usado pe-
las tribos indígenas brasileiras como um veneno de flecha.
Descobriu-se que o peptídeo dilatava os vasos sanguíneos
e, portanto, fazia com que a pressão arterial baixasse. Al-
guns anos mais tarde, Dr. Sérgio Ferreira da Universidade
de São Paulo descobriu uma outra molécula no veneno da
cobra que aumentou e muito a duração e a magnitude dos
seus efeitos sobre a vasodilatação e a consequentequeda
da pressão arterial. O alvo destes peptídeos era a ECA, o
qual ficava inibida na presença destas moléculas.
Com base nos estudos sobre o veneno de cobra,
descobriu-se um outro peptídeo de nove aminoácidos cha-
mados teprotídio (Figura 15), este tinha o efeito ainda
mais duradouro. No entanto, não poderia ser administrado
por via oral. Miguel Ondetti, Bernard Rubin e David Cush-
man da Squibb (agora Bristol-Myers Squibb) observaram
que a prolina no final da cadeia era a chave que faltava
porá unir ao que se sabia sobre os inibidores da carboxi-
peptidase. A succinil prolina (Figura 15) foi o resultado
da filosofia de projeto.
Figura 15: Estruturas de inibidores da ECA e respectiva
potência.
A succinil prolina mostrou ser um inibidor da ECA fraco,
mas era específico. Os ambos os grupos carboxilato estão
ionizados e interagem um com o grupo de arginina e outro
com o íon zinco (Figura 16). Foi argumentado na época
que poderiam haver bolsos para acomodar as cadeias late-
rais dos aminoácidos em ambos os lados do sítio de reação
(bolsos S1 e S1’). A estratégia de extensão molecular (QF-I)
foi usada para encontrar um grupo que iria se ligar ao bolso
S1’ e aumentar a afinidade. Um grupo metil foi capaz de
aumentar a atividade (Figura 17). O próximo passo encon-
tra um grupo melhor que o carboxilato para interagir com o
zinco, e foi descoberto que um grupo tiol fez com que a ati-
vidade ficasse drasticamente aumentada. Isto resultou no
captopril, que foi o primeiro inibidor de ACE não-peptídeo
a tornar-se comercialmente disponível.
Os efeitos colaterais mais comuns associados com capto-
Figura 16: Esquema da interação da succinil prolina com
a ECA.
Figura 17: Esquema da otimização da succinil prolina para
o captopril.
pril são erupções cutâneas e perda do paladar, muito pos-
sivelmente associados a presença do grupo tiol. Portanto,
tentou-se encontrar um inibidor da ECA, que fosse tão po-
tente como captopril, mas que não tivesse o grupo tiol. Isto
significava a reintroduzir o grupo carboxilato para intera-
gir com o zinco, apesar dessa ligação ser fraca. Para com-
pensar isto, introduziram-se grupos que poderiam formar
interações extras com o sítio ativo (estratégia de extensão;
QF-1). Em primeiro lugar, decidiu estender o comprimento
de cadeia da succinil prolina a fim de introduzir um grupo
−NH. A lógica era a de que o grupo −NH iria imitar o
−NH da amida da ligação peptídica (Figura 18). Parece
razoável supor que este grupo poderia estar envolvido em
algum tipo de ligação de hidrogênio com o sítio ativo. A
introdução o grupo −NH significava que um segundo ami-
noácido agora tinha sido introduzido a estrutura, e então
uma série de N-carboximetil dipeptídeos foram estudados.
Incorporando a L-alanina teve-se um substituinte metil que
(estrutura I, Figura 18). A atividade deste composto foi
melhor que a da succinil prolina, mas muito inferior ao
7
captopril. Portanto, foi adicionar substituintes para explo-
rar o bolso de S1 mostrado na Figura . Neste bolso esta-
ria ligado normalmente uma cadeia lateral de fenilalanina
como na angiotensina I. Portanto, metil (não mostrado no
esquema) e etil substituintes foram introduzidas (estrutura
II; Figura 18). Os análogos mostraram aumento da ativi-
dade, com o analógico de etila sendo tão eficaz quanto o
captopril. Atividade caiu ligeiramente com a introdução de
um grupo benzil (estrutura III), contudo, uma extensão de
cadeia ainda maior levou a um aumento dramático em ati-
vidade, tal que estrutura chamada enalaprilato provou ser
mais ativa do que o captopril.
Figura 18: Esquema da otimização da succinil prolina para
o enalaprilato. Modo de interação do enalaprilato com a
ECA.
O enalapril é o éster etílico pró-fármaco do enalaprilato
e é usada clinicamente. O pró-fármaco é absorvido mais
facilmente do intestino do que enalaprilato em si e é con-
vertido em enalaprilato por enzimas esterases.
O lisinopril (Figura 19) é outro inibidor da ECA bem su-
cedido que é similar ao enalaprilato, mas onde o substi-
tuinte metílico foi estendido para um substituinte amino-
butil - a cadeia lateral para o aminoácido lisina. Em 2003,
foi divulgada a estrutura cristalográfica do complexo ECA-
lisinopril. Isso proporcionou uma imagem detalhada da es-
trutura 3D da ECA, e de como lisinopril vincula-se ao sítio
ativo. Na verdade, há uma diferença marcante entre a ECA
e a carboxipeptidase. Os inibidores da ECA não se ligavam
como pensava originalmente. Por exemplo, pensou-se que
a interação iônica era feita entre um resíduo de arginina
mas era um resíduo de lisina. A estrutura 3D tornou possí-
vel o desenho racional de uma nova geração de inibidores
da ECA com características de ligação aprimorada.
Figura 19: Estrutura do lisinopril em 2D e em 3D intera-
gendo com Zn2+ e a lisina no sítio.
Existem diversos compostos que inibem a ECA (Figura
20). Dentre estes compostos se destacam o benazepril, o
fosinopril, o moexipril, o perindopril, quinapril, o ramipril
e o trandolapril. Estes fármacos tem atividades hipoten-
soras semelhantes sendo muitas vezes classificados como
“me-toos”.
3.1 Efeitos advesos dos inibidores da ECA
Os efeitos colaterais comuns incluem prurido, febre, sabor
alterado, hipotensão e hipercalemia. Estes fármacos tam-
bém causam tosse seca, que ocorre em cerca de 10% dos
pacientes, muito provavelmente se deve ao aumento dos
níveis de bradicinina na árvore pulmonar. Ocorre mais fre-
quentemente em mulheres e não fumantes e com inibido-
res da ECA de ação prolongada. Esta tosse se resolve alguns
dias após a descontinuação da terapia. Também dever ser
monitorados os níveis de potássio devem ser monitorados.
O uso de suplementos de potássio, dietas com potássio e o
uso de diuréticos poupadores de potássio são contraindica-
dos. Os níveis de creatinina séricos também devem ser mo-
8
O
O
O
PO
O
N
HO
O
H
H
N
HO O
O
N
HO
O
Fosinopril
Ramipril
O
O
N
H O
N
O
O
HO OMoexipril
O
O
N
H O
N
HO O
Quinapril
H
N
O
N
HO
O
H
HO O
Trandolapril
O
O
HN
N
HO
O
OBenazepril
H
N
O
N
HO
O
H
HO O
Perindopril
Figura 20: Estrutura dos inibidores da ECA mais utilizados clinicamente.
nitorados, particularmente em pacientes com doença renal
subjacente. Inibidores da ECA podem induzir malforma-
ções fetais e não devem ser usados por mulheres grávidas.
4 Bloqueadores do receptor de angi-
otensina II
Os bloqueadores dos receptores da angiotensina II são al-
ternativas para os inibidores da ECA. Estes fármacos blo-
queiam os receptores AT1 ativado por angiotensina II. Seus
efeitos farmacológicos são semelhantes dos inibidores da
ECA, em que eles produzem dilatação arteriolar e venosa
e bloqueiam a secreção de aldosterona, assim, reduzindo
a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água.
Os bloqueadores dos receptores da angiotensina II não au-
mentam os níveis de bradicinina. Causam menos riscos de
tosse e angioedema. São também tóxicos ao feto e não
deve ser usada por mulheres gestantes.
As ações da angiotensina II são mediadas por duas GP-
CRs: o receptor de angiotensina tipo 1 (AT1) e o receptor
de angiotensina tipo 2 (AT2). A angiotensina II atua na
função hemodinâmica devido a estimulação dos receptores
AT1, causando vasoconstrição arteriolar. A também angio-
tensina II também atua na liberação de aldosterona no cór-
tex adrenal também através da ativação dos receptores AT1
locais. Usando os receptores AT1 como um alvo para alto
para triagem de alto desempenho, a empresa japonesa Ta-
keda testou um vasto número de compostos e obtendo dois
hits (Figura 21). Esta discoberta levou a diversas impresas
a sintetisar análogos a fim de encontrar um composto sele-
tivos para o receptor AT1, receptor.
Um grupo da DuPont começou iniciou tentativas para
melhorar a ação fracadestes compostos. O desenvolvi-
mento foi guiado por um modelo molecular da interação
N
N
Cl
R
O
O
R = -Cl ou -NO2
Figura 21: Estruturas do protótipos utilizados para o de-
senvolvimento dos bloqueadores do receptor de angioten-
sina II.
entre o receptor os compostos protótipo. As estruturas de
Takeda foram alinhadas com a geometria proposta do subs-
trato natural e as ligações químicas hipotéticas foram ma-
peadas. O principal resultado deste esforço teórico foi a
sugestão de que as estruturas de Takeda deveriam que ser
estendidas em uma posição particular de modo se asseme-
lhem melhor com a angiotensina II (Figura 22). Partindo
desta ideia foi conseguido o derivado I tinha afinidade de
ligação dez vezes maior que o composto original o que for-
taleceu ainda mais essa hipótese. Uma otimização adicio-
nal deu o composto II aumentado a afinidade de ligação,
mas foi somente ativo quando administrado por via intra-
venosa. O composto III pode ser utilizado por via oral, mas
com menos afinidade pelo o receptor AT1 (Figura 23). O
grupo carboxila polar da estrutura III foi substituído com
um grupo tetrazole mais lipofílico (bioisóstero não-clássico
do carboxilato - QF-1) para aumentar a biodisponibilidade
oral e a duração da ação ainda mais. Este composto foi
nomeado Losartana. A losartana tornou-se o primeiro fár-
maco de competidor da ligação entre a angiotensina II e o
receptor AT1.
9
Figura 22: Esquema do modo de interação do protótipo
inibidor do receptor AT1.
Figura 23: Estratégia para a otimização das propriedades
farmacodinâmicas e farmacocinética dos análogos.
Existem diversos análogos da losartana que foram desen-
volvidas a partir desta estrutura (Figura 24). A valsartan
foi desenvolvidas pela Novartis, é um bloqueador AT1 não
heterocíclico, onde o imidazol da losartan foi substituído
por um aminoácido acilado. A irbesartana foi desenvol-
vido pela Sanofi, tem maior tempo de ação que a valsar-
tana e a losartana. Tem um anel de imidazolinona onde o
grupo carbonila funciona como um aceptor de ligação de
hidrogênio. A irbesartan é um inibidor não-competitivo. A
telmisartana foi descoberta em 1991 pela Boehringer In-
gelheim e tem ácido carboxílico ao invés do tetrazol. A
telmisartana tem o maior tempo de meia vida.
OHO
N
N
N
N
Telmisartana
O
HO N
O
N
H
N N
N
Valsartana
O
HO
N
ON
N
H
N N
N
Candesartana
O
N
N
N
HN N
N
Irbesartana
Figura 24: Estruturas dos análogos desenvovidos com base
na Losartana.
O
OO
O
O
N
N
N
HN N
N
HO
O
N
N
N
O
O
HNO
O
O
O O
Olmesartana medoxomila
Azilsartana medoxomila
O
O
N
ON
N
HN N
NO
O
O
Candesartana cilexetila
Figura 25: Estruturas de pró-fármacos Bloqueadores do re-
ceptor AT1.
A olmesartana medoxomila, a azilsartana medoxomila e
a candesartana cilexetila são pró-fármacos recíprocos com
hidrólise do grupo carreador em duas etapas (Figura 25).
Estes fármacos são hidrolisados para as formas ativas du-
rante a absorção do trato gastrointestinal. O anel 1,3-
dioxol-2-ona presentes no pró-fármacos olmesartana me-
doxomila e azilsartana medoxomila é atacado pela esterase
ao invés do estér ligado diretamente ao fármaco ativo libe-
rando o fármaco ativo (Figura 26). A candesartana cilexe-
tila tem um grupo carreador também utilado na bacampi-
10
Figura 26: Mecanismo de hidrólise da olmesartana medoxomila.
cilina com um grupo cicloexil terminal que confere maior
lipofilia. Este fármaco sofre hidrólise pelo ataque ao grupo
carbonato liberando o fármaco ativo candesartana (Figura
24).
A Smith-Kline-Beecham usou uma estratégia diferente
para otimizar estruturas de Takeda. Ao invés de utilizar
a estrutura bifenila para explorar o bolso hidrofílico, foi
introduzido um grupo carboxilato e um anel tiofeno na ca-
deia. A estrutura foi nomeada eprosartana (Figura 27), um
antagonista seletivo e potente dos receptores AT1. (melho-
rar)
O
O
N
N
O
O
S
Eprosartana
Figura 27: Estrutura da eprosartana.
Ao contrário dos inibidores da ECA, os bloqueadores de
angiotensina não causam tosse, e a incidência de angioe-
dema é muito menor. Como com inibidores da ECA, tam-
bém são teratogênicos. Devem ser utilizados com cau-
tela em pacientes cuja pressão arterial ou função renal são
altamente dependentes do sistema renina-angiotensina-
aldosterona. Podem causar hipercalemia em pacientes com
doença renal ou em pacientes com uso de diuréticos pou-
padores de potássio.
5 Inibidores da Renina
Os inibidores da renina previnem a formação de Ang I e
Ang II (Figura 2) e então pode agir de forma diferente
dos bloqueadores da Ang II e dos inibidores da ECA. Di-
versos compostos semelhantes ao angiotensinogênio foram
desenvolvidos para inibir a renina e baixar a pressão arte-
rial após administração intravenosa. Estudos em humanos
mostraram que os inibidores de renina administrado por
via intravenosa baixam a pressão arterial tão eficazmente
quanto os inibidores da ECA. Estes peptideomiméticos ti-
nham propriedades farmacocinéticas muito ruins impossi-
bilitando o uso clínico. O alisquireno é o único inibidor
da renina e foi desenvolvido utilizando uma combinação
da análise de estrutura cristalográfica da renina comple-
xado com inibidores conhecidos e métodos computacionais
para projetar inibidores novos. Foram desenhados com-
postos com propriedades farmacocinéticas favoráveis após
administração oral. Este é um exemplo clássico do plane-
jamento racional de fármacos assistida por computadores
e baseada na estrutura do alvo biológico elucidado.
5.1 Desenho racional do alisquireno
A primeira e a segunda geração de inibidores da Renina
eram muito potentes in vitro, mas não eram fármacos. A
primeira geração baseou-se na estrutura do substrato na-
tural da renina, o angiotensinogênio e era o famoso “aná-
logo de estado de transição”. O CGP29287 (Figura 28) é
um exemplo típico de inibidor da primeira geração. Fi-
cou claro que tais moléculas não poderiam ser fármacos
por causa de seu alto peso molecular e as empresas farma-
cêuticas estavam ativamente envolvidas na descoberta de
moléculas com peso molecular inferior (QF-I).
Surgiu então uma segunda geração, sendo o CGP38560
é um exemplo (Figura 28). Sua descoberta foi entusias-
mante, mas os ensaios clínicos revelaram que havia baixa
absorção oral e rápida excreção biliar da molécula: este
composto foi assim abandonado. Muitas empresas farma-
cêuticas tentaram desenvolver compostos similares e foram
abandonados. As desvantagens das moléculas que são pa-
recidas com peptídeos (peptídeos miméticos): elas são bio-
logicamente instáveis, mal absorvida e rapidamente meta-
bolizada. Deve-se retirar o caráter peptídico para superar
todas as dificuldades e permitir a otimização da biodispo-
nibilidade oral, propriedades farmacocinéticas e especifici-
dade. O grande problema era que a abordagem de triagem
aleatória não deu base alguma para a síntese de compostos
com estas características.
O fármaco ideal inibidor da renina deviria ter suas ca-
racterísticas peptídicas reduzidas. Os análogos feitos na
época estavam presos pelas estruturas 2D. Para se livrar da
estrutura peptídicas olhou-se para para as moléculas em
3D. A estrutura da CGP38560 tem milhões de conforma-
ções possíveis, mas há somente uma precisa de ser imitada:
11
Figura 28: Exemplos de inibidores da renina de primeira e
segunda gerações.
a conformação bioativa (QF-I), ou seja, a conformação li-
gada ao sítio receptor. Na época não haviam estruturas de
raio-x disponíveis, portanto, foram usados modelos de ho-
mologia e extensas análises docking molecular para identi-
ficar o complexo com a energia mais baixa. Estimou-se que
o complexo consistia de seis ligações de hidrogênio intra-
moleculares e interações com ossítios P1, P2, P3 e P4 (Fi-
gura 29). Os sítios P1 e P3 contribuíam para a ligação mais
do que os sítios P2 e P4.
Figura 29: Conformação bioativa estimada para CGP38560
no sítio da renina.
Foi necessário remover a espinha dorsal peptídica, no
entanto, mantendo a ligação de hidrogênio com o resíduo
de serina. Foi necessário ainda conectar os grupos nos sí-
tios P1 e P3 por meio de grupos a serem escolhidos. A
estratégia operacional está ilustrada na Figura 30. Eram
necessárias seis de ligações de hidrogênio, cinco garanti-
dos e uma sexta com a serina, precisava-se unir contudo
todas as peças. Centenas de grupos que poderiam fazer es-
tas ligações foram então propostas pelos químicos. Estas
propostas eram todas averiguadas pela modelagem mole-
cular. Estes estudos revelaram que seria necessária (i) uma
boa sobreposição com a conformação bioativo prevista; (ii)
a energia da conformação desejada da molécula do can-
didato deveria ser inferior a 1 kcal/mol acima da energia
do mínimo global da molécula; (iii) deveria haver intera-
ções favoráveis incluindo a formação das seis ligações de
hidrogênio inter-0moleculares e (iv) o composto proposto
deveria ter síntese viável.
Figura 30: Estratégia para a remoção da característica pep-
tídica.
O primeiro sucesso foi obtido com o composto tetraidro-
quinolina (THQ), mostrado na Figura . Foi obtida uma boa
sobreposição dos anéis fenila em P3. Duas metilas foram
introduzidas em P1 e um espaçador químico conecta os
dois fragmentos. Foi conseguida a ligação de hidrogênio
com o resíduo de serina sem explorar os bolsos P2 e P4.
Figura 31: THQ não peptídico com boa atividade contra a
renina.
O segundo composto encontrado tinha um grupo ligador
baseado em fenila estendido por um grupo tert-butílico,
para melhor imitar o anel fenil do peptídeo de referência
em P3 (Figura 32). O terc-butil foi então substituído por
um metoxi porque manteve boa atividade biológica e tam-
bém era sinteticamente mais acessível.
12
Figura 32: Segundo composto com interaçções bastante
favoráeis, mas com espaço para alterações benéficas.
Ficou claro pelas análises modelagem que uma substitui-
ção deveria ser feita na posição 3’ do anel fenil, para criar a
ligação de hidrogênio com o resíduo de serina. Seria neces-
sário assemelhar a estrutura com o composto THQ. Foram
obtido o compostos mostrado na figura 33 com atividade
na ordem de nanomolar.
Figura 33: Composto com exploração mais otimizada dos
sítios da renina.
Composto mostrado na figura 33 teve que ter a solubi-
lidade em água aumentada pela modificação do grupo na
área cinza. E também a potência explorando mais eficaz-
mente as cavidades receptores. Feito isto foi obtido o com-
posto ideal o alisquireno (Figura 34).
Figura 34: Estrutura do alisquireno e estrutura cristalográ-
fica do complexo com a renina.
O desenvolvimento do aliquireno é um triunfo no de-
senho racional de fármaco assistida por computador, mas
infelizmente tem sido clinicamente pouco utilizado devido
a efeitos adversos que incluem diarreia (comum), insufi-
ciência renal aguda e, raramente, angioedema e reações
alérgicas graves.
6 Referências
• An Introduction to Medicinal Chemistry, Graham L.
Patrick, OUP Oxford.
• Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, Ri-
chard Finkel (PharmD.), Michelle Alexia Clark, Luigi
X. Cubeddu, Lippincott Williams Wilkins.
• Rang & Dale’s Pharmacology: 7th Edition. Humphrey
P. Rang (Author), Maureen M. Dale (Author), James
M. Ritter (Author), Rod J. Flower (Author), Graeme
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• Chem Biol Drug Des 2007; 70: 557–565
• Journal of Cardiovascular Pharmacology and Thera-
peutics 19(1), 2014, Vol 19(1) 5-13.
• Thomas L. Lemke, David A. Williams, Lippincott Wil-
liams & Wilkins, 2008
13