galactosemias e intolerancia a frutose

Prévia do material em texto

Laboratório de Bioquímica da Faculdade de Medicina do Porto
rui.fontes@mail.telepac.pt
Metabolismos da frutose e 
da galactose e sua relação 
com a intolerância 
hereditária à frutose e a 
galactosemia clássica
Pi
Glicose Glicose-6-P
Frutose-6-P
Frutose-1,6-bisP
Di-hidroxi-
acetona-P
Frutose-1-P
Frutose
Gliceraldeído
Gliceraldeído-3-P
ATP
ATPATP
ADP
ADP ADP
ADP
H2O
Pi
H2O 
ATP
piruvato
Acetil-CoA lactato
As enzimas que 
catalisam a 
conversão da 
frutose em frutose-
1-P (cínase da 
frutose), a cisão 
desta em di-
hidroxiacetona-P e 
gliceraldeído 
(aldólase B) e a 
fosforilação deste 
em gliceraldeído-
3-P (cínase do 
gliceraldeído) só
existem no fígado, 
rim e enterócitos.
Glicogénio
Metabolismo da Frutose
A absorção intestinal de frutose é relativamente lenta e não estão descritos 
sintomas de intoxicação aguda em indivíduos normais quando a frutose é
administrada por via oral. Porque a actividade da cínase da frutose é, 
normalmente, muito maior que a da aldolase B a injecção intravenosa rápida 
de frutose pode provocar sintomas agudos: dor abdominal, vómitos e 
hipoglicemia.
hepatócito
Frutose-1-P ≈ 0
ATP ≈ 2,5 mM
ADP ≈ 0, 1 mM
Pi ≈ 1 mM
Mg2+ livre ≈ 0,7 mM
Situação Basal
Frutose ≈ 0
Pi ≈ 1 mM
Mg2+ livre ≈ 0,7 mM
plasma
hepatócito
Frutose-1-P ≈ 3 mM
ATP ≈ 1,5 mM
ADP ≈ 0, 1 mM
Pi ≈ 0,5 mM
Mg2+ livre ≈ 0,9 mM
Após injecção IV de frutose
Frutose ≥ 1 mM
Pi ≈ 0,8 mM
Mg2+ livre ≈ 0,9 mM
plasma
Resultados de Ressonância Magnética Nuclear do Fígado em indivíduos normais e em 
doença com Intolerância Hereditária à Frutose administrando frutose intra venosa na 
dose de 0,2 g/kg em 2,5 min. [Boesiger et al. (1994) Ped Res 36: 436]
A injecção intra-
venosa de frutose 
provoca efeitos 
semelhantes nos 
doentes com deficit 
de aldolase B (HFI) 
e nos indivíduos 
normais 
mas o efeito é
muitíssimo mais 
prolongado no 
caso dos doentes 
com HFI. 
Frutose-1-P↑
Frutose
Gliceraldeído
ATP↓
ADP
Di-hidroxi-
acetona-P
A Intolerância Hereditária à Frutose (HIF) é causada por mutações no gene da 
aldolase B que provocam diminuição marcada da actividade lítica da enzima 
relativamente à frutose-1-P. 
Pi↓
Aldólase B
Episódios repetidos de crise aguda 
provocados pela ingestão de frutose pelos 
doentes com deficit de aldólase B levam a 
lesão hepática e tubular renal.
Glicogénio
Glicose-1-P
Glicose-6-PGlicose
F-1,6-BP
Gliceraldeído-3-P DHA-P
Frutose-1-P
Os doentes com IHF têm episódios agudos de dor abdominal e vómitos quando 
ingerem frutose ou sacarose. Também pode haver hipoglicemia que é
provocada pela acção inibidora da F-1-P na fosforílase do glicogénio e na 
própria aldólase.
Felizmente, os doentes com IHF, mesmo na ausência de 
aconselhamento acabam por rejeitar (pelo menos alguns dos) os 
alimentos que contêm frutose…
esta dieta limita os danos mas um aconselhamento dietético com 
exclusão absoluta de alimentos com frutose é sempre útil.
A galactose e a N-acetil-galactosamina são, a 
par com a glicose e outras oses (como a 
manose, por exemplo) um importante 
constituinte de glicolipídeos, glicoproteínas e 
proteoglicanos.
Galacto-
cerebrosídeo
Porção glicídica (glicosaminoglicano) de um proteoglicano
Metabolismo da Galactose
Globosídeo
Glicoproteína
Glicose
Glicose-6-P
Glicose-1-P
UDP-Glicose
UDP-Galactose
ATP
UTP
PPi
ADP
A UDP-galactose (e a UDP- N-acetilgalactosamina) é a substância dadora de 
galactose (ou de N-acetilgalactosamina) na síntese de glicoproteínas, 
proteoglicanos, glicolipídeos e lactose (na mama da mulher que amamenta).
Frutose-6-P
glutamina
glutamato
Glicosamina-6-P N-acetil-Glicosamina-6-P
Acetil-CoA
UDP-N-acetil-glicosamina
UDP-N-acetil-galactosamina
N-acetil-Glicosamina-1-P
CoA
UTP
PPi
Os resíduos de galactose e N-
acetilgalactosamina presentes na UDP-
galactose e na UDP-N-acetilgalactosamina
são sintetizados endogenamente a partir da 
glicose.
No processo de síntese de glicolipídeos, glicoproteínas e proteoglicanos que 
contêm resíduos de galactose intervêm galactosil-transférases em que o dador 
de galactose é a UDP-galactose.
Após o nascimento do bebé produz-se na mama da mãe uma 
proteína (lactalbumina) que se liga à galactosil-transférase e 
que lhe modifica a especificidade: o substrato aceitador passa a
ser a glicose e começa a formar-se lactose.
A síntese de UDP-galactose (e de N-acetil-galactosamina) a partir de glicose, 
a contínua síntese de glicoproteínas, proteoglicanos e glicolipídeos assim 
como a contínua hidrólise destas substâncias nos lisossomas explica a
formação endógena de galactose livre (cerca de 1 a 2 g/dia).
H2Olisossomas
Outros constituintes das glicoproteínas, 
proteoglicanos e glicolipídeos
1,5 g de galactose é a quantidade de galactose que existe em 60 mL de leite de 
vaca ou em 40 mL de leite humano.
Qual o destino metabólico normal da galactose (1) produzida endogenamente 
ou (2) da que se forma no lume intestinal a partir da hidrólise da lactose?
Glicose Glicose-6-P
Glicose-1-P
UDP-Glicose
Glicogénio
ATP
UTP
ADP
PPi
Pi
H2OPi
CO2
Cínase da 
galactose
Uridil
transférase da 
galactose-1-P
As enzimas que 
permitem a conversão 
da galactose em 
glicose-1-P 
e, por essa via, em 
glicogénio ou a sua 
oxidação existem em 
todos os tecidos mas 
são mais activas no 
fígado.
Nos tecidos onde 
existe glicose-6-Pase a 
galactose pode 
converter-se em 
glicose e aumentar a 
glicemia.
4-Epi-
mérase
A equação soma que descreve as acções da cínase da galactose, da uridil-
transférase da galactose-1-P e da 4-epimérase: 
Galactose + ATP → Glicose-1-P + ADP
ATP
ADP
Cínase da 
galactose
Uridil
transférase da 
galactose-1-P
4-Epimérase
UDP-Glicose
Quando há deficit de actividade de uma das 3 enzimas apontadas há aumento da 
galactose no plasma (galactosemias) que se agrava sempre que o indivíduo bebe leite. 
A forma mais grave e mais conhecida é o deficit de uridil-transférase da galactose-
1-P: galactosemia clássica…
Glicose-1-P
NADPHNADP+
Galactitol
Àcido Galactónico
Xilulose-5-P
CO2
Quando há deficit de uridil-transférase de galactose-1-P há acumulação intracelular de 
Galactose-1-P e acumulação de Galactose nos tecidos e plasma. A galactose é
excretada directamente e converte-se parcialmente em galactitol. 
Redútase das 
aldoses
1- A patogenia dos sinais e sintomas 
agudos (“crise tóxica neonatal”: 
vómitos, recusa alimentar, diarreia, 
letargia, insuficiência hepática, 
falência tubular renal e, 
eventualmente, sepsis e morte) é
desconhecida.
2- As cataratas (opacificação do cristalino) são uma 
consequência da conversão da galactose em 
galactitol. O seu desenvolvimento é prevenido pela 
dieta isenta de galactose.
O galactitol formado acumula-se no cristalino e tem efeito 
osmótico…
Outra hipótese é que o aumento de consumo de NADPH 
leve à diminuição de GSH e a stress oxidativo…
Patogenia das alterações observadas na 
galactosemia por deficit de uridil-transférase
da galactose-1-P
Talvez que a galactose-1-P acumulada em altas concentrações nos órgãos 
provoque depleção de ATP mas… os modelos animais não confirmam a 
teoria. Trata-se eficazmente com dieta isenta de galactose.
3- As alterações que persistem ao longo da vida (alterações da fala, baixo QI, 
disfunção ovárica nas mulheres; são independentes da terapêutica) poderão ser 
causadas por alterações da glicosilação das glicoproteínas e dos glicolipídeos. 
Uma das hipóteses é que a causa seja a acção inibidora da galactose-1-P (que está
sempre aumentada no citoplasma das células relativamente ao normal; mesmo com 
dietas restritivas em galactose) nas galactosil-transférases.Gal-1-P 
compete com 
UDP-Gal pelo 
centro activo…
A diminuição no teor de resíduos de 
galactose nas glicoproteínas e 
glicolipídeos está comprovado… mas a 
causa do fenómeno é controversa.
Bibliografia:
1. Steinmann, B., Gitzemann, R. & van den Berghe, G. (2008) Disorders of fructose
metabolism in The online metabolic and molecular bases of inherited disease –
OMMBID. (Valle, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E. & 
Ballabio, A., eds), McGraw-Hill, Inc, New York.
2. Steinmann, B., Santer, R. & van den Bertghe, G. (2006) Disorders of Fructose
Metabolism in Inborn Metabolic Diseases (Fernandes, J., Saudubray, J.-M., van den
Berghe, G. & Walter, J. H., eds) pp. 135-142, Springer Medizin Verlag, Berlin.
3. Berry, G. T. (2006) Disorders of Galactose Metabolism in Inborn Metabolic Diseases
(Fernandes, J., Saudubray, J.-M., van den Berghe, G. & Walter, J. H., eds) pp. 121-130, 
Springer Medizin Verlag, Berlin.
4. Bosch, A. M. (2006) Classical galactosaemia revisited, J Inherit Metab Dis. 29, 516-
25.
5. Leslie, N. D. (2003) Insights into the pathogenesis of galactosemia, Annu Rev Nutr. 
23, 59-80.
6. Yasawy, M. I., Folsch, U. R., Schmidt, W. E. & Schwend, M. (2009) Adult hereditary
fructose intolerance, World J Gastroenterol. 15, 2412-3.
7. Fridovich-Keil, J. L. (2006) Galactosemia: the good, the bad, and the unknown, J Cell
Physiol. 209, 701-5.