FARMACODINÂMICA Mecanismo de Ação dos Fármacos

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FARMACODINÂMICA
Mecanismo de Ação dos Fármacos
Profa. Dra. Herbenya Peixoto
Mecanismo de Ação dos Fármacos
Interações moleculares entre o fármaco e o componente especializado
celular promovem alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a 
resposta ao fármaco.
RECEPTORES
Lei da Ação das Massas
(Gutemberg & Waage )
K1
D + R DR
K2
K1 = Constante de Instalação
K2 = Constante de Dissipação
Forças de Interação
• Interações Fracas
• Van de Waals
• Pontes de Hidrogênio
• Eletrostáticas
• Interações Fortes
• Covalentes
Complexo DR 
REVERSIVEL
Complexo DR 
IRREVERSIVEL
Receptores
• Tipos:
• Receptores ionotrópicos
• Receptores metabotrópicos
Qualquer macromolécula celular a qual um fármaco se liga e 
promove efeitos mensuráveis
• Enzimas
• Transportadores
Tipos de Receptor
Canais Iônicos Transmembrana
• Neurotransmissão
• Condução cardíaca
• Contração muscular
• Secreção
Canais Iônicos Transmembrana
Receptores Transmembrana Acoplados a Proteínas G
• A classe mais abundante de receptores no corpo humano
• Estão expostos na superfície extracelular da membrana celular, atravessam a
membrana e possuem regiões intracelulares que ativam uma classe singular de
moléculas de sinalização, denominadas proteínas G
Receptores Transmembrana Acoplados a Proteínas G
Receptores Transmembrana Acoplados a Proteínas G
Receptores Transmembrana Acoplados a Proteínas G
Receptores Transmembrana com Domínio 
Intracelular de Ação Catalítica
• Receptores com tirosinoquinase
• O maior grupo de receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos
• Transduzem sinais de numerosos hormônios e fatores de crescimento através da fosforilação
de resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do receptor levando ao recrutamento e à
fosforilação subsequente da tirosina de diversas moléculas sinalizadoras citosólicas.
Receptores Intracelulares
(enzimas, reguladores da transcrição e proteínas estruturais)
• São encontrados no citosol ou mesmo no núcleo da células.
• Seus ligantes podem penetrar a membrana celular.
• Desencadeiam uma cascata de reações envolvidas na transcrição genica.
• Receptores com Tirosinofosfatases
• Receptores com Serina/Treoninocinases
• Receptores com Guanilil Ciclases
• Receptores com tirosina Qinase
Alvo de hormônios e neurotransmissores
Convergência de Sinalização
• Uma célula recebe diversos estímulos simultâneos
• Inibitórios
• Estimulantes
• Estimulação excessiva pode levar à lesão celular ou afetar adversamente o
organismo como um todo
Convergência de Sinalização
Convergência de Sinalização
Ligação Droga-Receptor
• Todos os receptores são acessíveis ao fármaco.
• Somente pequena fração do fármaco participa
da formação de complexos.
• A resposta biológica é proporcional ao grau de
ocupação.
Ligação Droga-Receptor
AGONISTA
A droga se liga ao receptor e promove sua
ativação
Ligação Droga-Receptor
• Afinidade
• Capacidade de ligar-se ao receptor
• Seletividade
• Capacidade de ligar-se com determinado receptor
• Atividade intrínseca
• Capacidade de ativar o receptor e promover efeito
AGONISTA
Ligação Droga-Receptor
Log dose
0
25
50
75
100
1 2
3
1 e 2 = Atividade Intrínseca igual, 
Afinidade ao Receptor diferente
2 e 3 = Atividade Intrínseca e Afinidade 
ao Receptor diferentes R
e
sp
o
st
a
(%
)
Ligação Droga-Receptor
Uma droga pode ligar-se a um receptor 
e não promover a sua ativação
ANTAGONISTA
Log dose
0
50
100
Ligação Droga-Receptor
Agonista Antagonista
Afinidade X X
Seletividade X X
Atividade Intrínseca X -
Teoria da ocupação de Clarck (1926)
• Trata da relação dose-efeito
• Baseia-se na lei da ação das massas
“A velocidade de uma reação é diretamente proporcional ao produto das 
concentrações molares dos reagentes”
• Pode ser gradativa ou quantal
• Relação droga x receptor → 1:1
• O efeito máximo é alcançado quando se ocupa todos os receptores
Teoria da ocupação de Clarck (1926)
K1 → DR K2 → [D] x [R]K1 = K2
equilíbrio
Teoria da ocupação de Clarck (1926)
• Quanto menor a kD
• Maior a afinidade entre droga e receptor
• Mais forte é a ligação entre fármaco e o receptor
• Mais lenta é a dissociação do complexo droga-receptor
Paramentos da Curva Dose-Resposta
E
fe
it
o
 (
%
)
Log dose
0
25
50
75
100
E
fi
c
á
c
ia
Potencia
DE50
Paramentos da Curva Dose-Resposta
• Potencia
• Medida comparativa (EC50), refere-se às
diferentes doses de dois fármacos para
produzir o mesmo efeito.
E
fe
it
o
 (
%
)
Log dose
0
25
50
75
100
Paramentos da Curva Dose-Resposta
• Eficácia
• Relaciona-se com a altura da curva
• Descreve a “força” de um único complexo
droga-receptor para provocar uma resposta
do tecido
• Não depende da potencia
• Pode relacionar-se também com efeitos
colaterais
E
fe
it
o
 (
%
)
Log dose
0
25
50
75
100
Paramentos da Curva Dose-Resposta
 Inclinação
 Quando acentuada indica que pequenos
incrementos na dose podem causar
grandes efeitos.
 Estreita margem de segurança
 Dose terapêutica próxima da dose tóxica
E
fe
it
o
 (
%
)
Log dose
0
25
50
75
100
Ligação Droga-Receptor
Alguns fármacos não produzem efeito máximo por mais que se 
aumente a dose
%
E
f
e
i
t
o
Log dose
0
25
50
75
100
Teoria de Ariens (1954)
Teoria Atividade Intrínseca
• Para produzir efeito não é necessária somente a formação do complexo fármaco-
receptor (F-R)
• O efeito farmacológico é proporcional à:
• Afinidade do fármaco pelo receptor para formar o complexo D-R
• Atividade intrínseca () é a capacidade de ativação do receptor, podendo
variar de 0 a 1
Teoria de Ariens (1954)
▪ Fármaco Agonista Total
▪ Fármaco Agonista Parcial
0
25
50
75
100
Teoria de Ariens (1954)
▪ Fármaco Agonista Total
▪ Droga que apresenta afinidade pelo receptor e atividade intrínseca na célula 
▪ Produz efeito máximo (α = 1)
Teoria de Ariens (1954)
▪ Fármaco Agonista Parcial
▪ É a droga que possui afinidade e atividade intrínseca reduzida 
▪ NÃO produz efeito máximo (0> α <1)
▪ Os agonistas parciais também são denominados antagonistas parciais, porque impedem 
que um agonista total se ligue ao receptor desencadeando seu efeito máximo 
Teoria de Ariens (1954)
• Fármaco Agonista Inverso
• É a droga que apresenta afinidade e atividade intrínseca contrária à ação 
original da mesma.
• Possui atividade intrínseca negativa (α= - 1)
Teoria de Ariens (1954)
• Fármaco Antagonista
• Possui afinidade mas não apresenta atividade intrínseca 
• NÃO produzem efeito algum (α =0)
• Impedem a ligação do agonista total ao receptor
Teoria de Stephenson (1956)
• Introduziu os conceitos de eficácia e de receptores de reserva
• Atividade do Agonista = Afinidade X Eficácia
• Agonistas Totais (α=1) podem produzir efeito máximo ocupando pequeno
número de receptores.
• Mesmo em pequenas doses podem produzir resposta máxima (de acordo com
sua eficácia)
Teoria de Stephenson (1956)
• Receptores não ocupados = Receptores de Reserva
• Fármacos com pequena eficácia nunca produzem efeito máximo,
mesmo se todos os receptores estiverem ocupados
Teoria Alostérica
(del Castillo & Katz, 1957)
• O receptor apresenta-se no estado ativo (Ra) ou em repouso (Ri)
• Os fármacos podem ligar-se a ambas as formas do receptor, mas eles apresentamuma
afinidade para cada estado do receptor.
• O complexo DRa* é instável
• A magnitude do efeito do agonista depende da proporção entre Ra e Ri
Teoria Alostérica
(del Castillo & Katz, 1957)
Teoria Alostérica
(del Castillo & Katz, 1957)
• Um ligante ao interagir com o sítio ativo provoca uma alteração conformacional
no receptor levando à:
• Ativação do receptor com graus variáveis de atividade intrínseca positiva
(total ou parcial)
• Impedimento da atividade de um agonista - antagonista com zero atividade
intrínseca.
• Mudança no receptor do estado ativo (ativação constitutiva) para o estado
inativo – agonista inverso.
Teoria Alostérica
• Diferentes estados alostéricos do receptor os permite interagir com:
• Agonista total
• Agonista parcial
• Antagonista
• Agonista inverso
Teoria Alostérica
• Agonista Total
• Forte preferencia pelo receptor no seu estado
ativado
• Capaz de promover 100 % de resposta.
• Possui atividade intrínseca é = 1.
Teoria Alostérica
• Agonista Parcial
• Fraca preferencia pelo receptor no estado ativado
• Não é capaz de produzir 100 % de efeito. Resposta 
submáxima
• Possui atividade intrínseca >0 e <1
Teoria Alostérica
• Agonista Inverso
• Ligam-se a receptores constitutivamente ativados,
estabilizando-os e deslocando o equilíbrio do
receptor para o estado inativo, reduzindo assim o
nível de atividade basal.
• Atividade intrínseca: α = - 1.
Teoria Alostérica
• Antagonista
• Indiferente ao estado do receptor (Ra ou Ri).
• Não é capaz de produzir efeito biológico.
• Possui atividade intrínseca = 0
Teoria Alostérica
Ativação Constitutiva
• Considerável ativação de determinados receptores na ausencia de um ligante.
• Ex.: receptores benzodiazepinicos, canabinoides e dopaminergicos.
• Esta ativacão consitutiva é passivel de redução ou inibição por ligantes chamados
agonistas inversos.
1
Antagonismo entre Drogas
• Antagonismo fisiológico ou funcional
• Quando 2 agentes exibem efeitos opostos por mecanismos
independentes, ou seja, se ligam em receptores diferentes.
• Exemplo
• Vasodilatador (histamina) + vasoconstritor (noradrenalina)
Antagonismo entre Drogas
• Antagonismo competitivo
• O antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor 
que o agonista
• Não induz nenhuma resposta, pois bloqueia a ação do 
agonista
• Podem ser de 2 tipos:
• Competitivo de equilíbrio ou reversível
• Competitivo irreversível
Antagonismo entre Drogas
• Reversível
• Envolve ligações fracas
• Este antagonista liga-se reversivelmente ao 
receptor e pode ser deslocado com o aumento 
da [agonista]
• Atropina (antagonista) e Acetilcolina (agonista)
• Irreversível
• Envolve ligações covalentes
• Se a [antagonista] for adequada, nenhuma
quantidade de agonista será capaz de
deslocar o antagonista de seu sítio de
ligação no receptor.
Antagonismo Competitivo
Antagonismo entre Drogas
• Antagonismo não competitivo
• O antagonista atua num sítio fora do receptor do
agonista
• Não compete pelo mesmo sítio receptor, mas pode
antagonizar a ação de um agonista, por boqueio de sua
ação através de uma cascata de eventos
• Anti-hipertensivo diazóxido
Antagonismo entre Drogas
• Antagonismo químico
• Envolve uma interação química direta
entre o agonista e o antagonista
• Torma o agonista farmacologicamente inativo
• Fármaco interage quimicamente com outro, 
diminuindo sua concentração e seu efeito. 
• Muito utilizado em intoxicações.
• Versenato de sódio nas
intoxicações por chumbo
• Permanganato de potássio nas
intoxicações por alcalóides
Antagonismo entre Drogas
• Antagonismo físico
• Quando as substâncias interagem sem reagir.
• Ex: Carvão ativado 
• Adsorve a estricnina no trato intestinal, anulando seu efeito.