Prévia do material em texto
ANTIBIOTICOTERAPIA DOCENTE: Márcia Fernandes Definição • Os antimicrobianos são substâncias naturais (antibióticos) ou sintéticas (quimioterápicos) que agem sobre microorganismos inibindo o seu crescimento ou causando a sua destruição(SÁEZ-LLORENS, 2000) • São as classes de medicamentos mais utilizados e mais prescritos tanto para uso intra-hospitalar quanto para a automedicação. • Podem ser classificados como bactericidas, quando causam a morte da bactéria, ou bacteriostáticos, quando promovem a inibição do crescimento microbiano (WALSH, 2003). Toxicidade seletiva tóxicos ou preferencialmente letais para os MO invasores Antimicrobianos Ideal Aquele que exerce sua ação sobre o microorganismo invasor, sem causar danos ao hospedeiro Toxicidade Seletiva Histórico Descoberta da penicilina- Fleming (1929) Uso de ATB em larga escala-2ª Guerra Mundial Produção industrial a partir de 1940 A era dos antibióticos Atualmente temos cerca de 8000 tipos de atb.- Resistencia bacteriana Histórico • Segundo a OMS, as infecções são responsáveis por 25% das mortes em todo o mundo e 45% em países menos desenvolvidos. • Os antibióticos correspondem a 12% de todas as prescrições ambulatoriais, sendo considerada a segunda classe de droga mais utilizada e gerando um dispêndio 20 a 50% das despesas hospitalares. • Os antimicrobianos são vendidos sem receita médica em até 2/3 dos casos e mesmo quando prescritos, sua indicação pode ser desnecessária em até 50% dos casos. (WANNMACHER, 2004). CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS ANTIMICROBIANOS VARIÁVEL CLASSIFICAÇÃO EXEMPLO ESPECTRO DE AÇÃO Antifúngicos Anfotericina B Anaerobicidas Metronidazol Gram-positivos Oxacilina Gram-negativos Aminoglicosídeo Amplo espectro Ceftriaxona ATIVIDADE ANTIBACTERIANA Bactericida Quinolona Bacteriostático Macrolídeo GRUPO QUÍMICO Aminoácidos Betalactâmico Açúcares Aminoglicosídeo Acetatos/propionatos Tetraciclina Quimioterápicos Sulfa MECANISMO DE AÇÃO Síntese da parede celular Beta-lactâmico Permeabilidade de membrana Anfotericina B Síntese protéica Aminoglicosídeo Sintese de Ácidos nucléicos Quinolona Antimetabolitos Sulfonas Classificação quanto a atividade bacteriana Bactericida x Bacteriostático Mecanismo de ação Concentração do fármaco Tipo de microrganismo Antibioticoterapia não promove a erradicação da infecção, mas a redução no número de Microrganismos. Tratamento com bacteriostáticos pode levar mais tempo. Os bacteriostáticos precisam manter a concentração inibitórioa minima (CIM) durante o tratamento Em casos específicos, a antibioticoterapia visa a eliminação de todos os patógenos Classificação quanto a atividade bacteriana MECANISMO DE AÇÃO Bactericidas Bacteriostáticos Aminoglicosídios Clindamicina Cefalosporinas Cloranfenicol Monobactâmicos Macrolídios Fluoroquinolonas Sulfonamidas Metronidazol Tetraciclinas Penicilinas Trimetropima Polimixinas Vancomicina Fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos • As características do paciente como: idade, função renal e hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do paciente; • Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência; • As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica: mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos. Ação dos antimicrobianos FARMACODINÂMICA DOS ANTIBIÓTICOS • Tempo-dependentes: ação regida pelo tempo de exposição das bactérias às suas concentrações séricas e teciduais. A ação destes antimicrobianos independe dos níveis séricos que atingem, mas dependem do tempo que permanecem acima da concentração inibitória mínima para esse microrganismo. Vancomicina e β- lactâmicos; • Concentração-dependentes: são aqueles que exibem propriedades de destruição de bactérias em função da concentração. Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a erradicação do patógeno. Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas • O efeito pós-antimicrobiano reflete a manutenção da supressão de crescimento bacteriano mesmo quando as concentrações séricas do fármaco já são inferiores à CIM. Farmacodinâmica: concentração do antibiótico no organismo. V.O. Presença de alimentos Absorção 1h antes ou 2 horas depois A) Via e horário de administração Farmacodinâmica: concentração do antibiótico no organismo. B) Dose/Intervalo/Duração da terapia Concentrações inadequadas de Antibiótico Resistência Bacteriana Duração inadequada da terapia Recorrência da infecção Resistência bacteriana CIM: menor concentração do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível do microrganismo. Farmacodinâmica: concentração do antibiótico no organismo. D) Distribuição do antibiótico no organismo Os agentes quimioterápicos diferem na sua capacidade de penetrar em certos compartimentos do corpo E) Metabolismo e excreção dos antibióticos Antibiótico no local da infecção Velocidade de inativação da droga Caracteristicas da infecção Infecção antiga crescimento lento Antibióticos menos eficazes Maior extensão menor eficácia Duração do tratamento Remoção da causa primária da infecção. Uso do antimicrobiano até 48 h após a remissão dos sinais e sintomas: 5 – 7 dias Infecções mais graves ou imunodepressão: maior período e ajuste da dose. Resistência bacteriana •A resistência bacteriana surge em decorrência de alterações genéticas da célula bacteriana. •A antibioticoterapia exerce uma pressão genética, inibindo ou destruindo os microrganismos mais sensíveis e permitindo o crescimento dos menos suscetíveis. Mecanismos de resistência bacteriana Produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as beta- lactamases); Mutações genéticas que alteram os locais de ligação dos antibióticos; Vias metabólicas alternativas que contornam a atividade antibiótica; Alterações na qualidade de filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de antibióticos ao local alvo do microrganismo Estratégias para evitar a resistência bacteriana • Prevenção de infecções bacterianas com o uso de vacinas, • Uso racional de antibióticos, • Controle e prevenção da disseminação de micro-organismos resistentes, • Descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos Efeitos Adversos Alergias Toxicidade gastrintestinal Hepatotoxicidade Nefrotoxicidade Neurotoxicidade Distúrbios na microflora do hospedeiro Toxicidade dos tecidos hematopoiéticos Excreção dos antimicrobianos • A excreção se dá, principalmente, através dos rins e do fígado, pulmão, trato gastrintestinal ou pele. • As substâncias eliminadas nas fezes são geralmente aquelas ingeridas por via oral e não absorvidas ou metabólitos eliminados pela bile e não reabsorvidos. • Pode haver eliminação pelo leite, pouco importante como via de eliminação, mas de interesse pela possibilidade de causar efeitos no lactante. • Pequenas quantidades do medicamento podem ser eliminadas pelo suor ou pela saliva. Classificação quanto a estrutura química SULFONAMIDAS QUINOLONAS BETA LACTÂMICOS TETRACICLINAS DERIVADOS NO NITROBRENZENO AMINOGLICOSIDEOS MACROLIDEOS POLIPEPITIDICOS GLICOPEPITIDICOS 1. ß-LACTÂMICOS • Possui no núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, que confere atividade bactericida. • Ação: inibem a síntese da parede celular da bactéria (interfere na síntese do peptideoglicano) • Constituem a primeira classe de derivados de produtos naturais utilizados no tratamento terapêutico de infecções bacterianas • Amplo espectro de atividade antibacteriana; • Eficácia clínica e excelente perfil de segurança, uma vez que atuam na enzima transpeptidase, única em bactérias o Penicilinas o Cefalosporinas o Carbapenens o Monobactans Mecanismo de ação 1. Devem penetrar na bactéria através das porinaspresentes na membrana externa da parede celular bacteriana; 2. Não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias; 3. Devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana. Mecanismo de resistência aos ß-lactâmico A. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos; B. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP); C. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula. 1.1 Penicilinas • Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de antimicrobianos. São divididas em: I. penicilinas naturais ou benzilpenicilinas; II. aminopenicilinas; III. penicilinas resistentes às penicilinases; IV. penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de resistência das bactérias. TIPOS DE PENICILINAS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS I. Benzilpenicilina • Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao uso EV. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hemato- encefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação. • Penicilina G procaína: apenas para uso IM. A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas. Penicilina G benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada. Ex tratamento de sifilis • Penicilina V: apenas para uso oral. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica sequencial oral na substituição das penicilinas parenterais. II. Aminopenicilinas: são penicilinas semissintéticas devido a adição de um grupo amino na cadeia lateral. De espectro de ação mais amplo, em relação às benzilpenicilinas. Apresentam boa absorção, tanto oral como parenteral. o AMPICILINA E AMOXACILINA III. Penicilinas resistentes às penicilinases: Após o advento da penicilina G, houve uma rápida disseminação de resistência a esta droga, por produção de ß-lactamases, pelos estafilococos. Assim, foram desenvolvidas as penicilinas resistentes às penicilinases. o OXACILINA IV. Penicilinas de amplo espectro: ampliar a cobertura contra os bacilos gram-negativos o carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina) o ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina). o Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase: Amoxacilina - ácido clavulânico, Ticarcilina – ácido clavulânico, Ampicilina – sulbactam: TIPOS DE PENICILINAS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Indicações clínicas das penicilinas A. Pneumonias B. Otites e sinusites C. Faringites e epiglotites D. Infecções cutâneas E. Meningites bacterianas F. Infecções do aparelho reprodutor G. Endocardites bacterianas H. Profilaxia 1.2 Cefalosporinas • São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo espectro. Se subdividem de acordo com a atividade antimicrobiana e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Grupos Ação sobre bactérias Droga Cefalosporinas de primeira geração cocos gram-positivos E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae Cefalotina Cefazolina Cefalexina cefadroxila Cefalosporinas de segunda geração H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae cefoxitina cefuroxima cefuroxima axetil cefaclor Cefalosporinas de terceira geração bacilos gram-negativos S. pneumoniae, S. pyogenes e outros estreptococos ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima Cefalosporinas de quarta geração bactérias gram-negativas cocos gram-positivos Pseudomonas *resistentes às ß-lactamases cefepima 1.2 Cefalosporinas Cefalosporinas de Segunda geração Indicações Tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado. Também é efetiva no tratamento de meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae, contudo com o aumento da potência das cefalosporinas de terceira geração contra estes organismos e pela melhor penetração destas cefalosporinas no líquido cérebro espinal, elas são usualmente preferidas. A cefuroxima axetil, assim como o cefaclor, pode ser utilizada para uma variedade de infeçcões como pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otites médias. Já a cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbios e gram-negativos, é eficaz no tratamento de: • infecções intra-abdominais; • infecções pélvicas e ginecológicas; • infecções do pé-diabético; • infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles. Também é utilizada na profilaxia de cirurgias colorretais. Cefalosporinas de Primeira geração Indicações Mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica. Também no tratamento de infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante a gravidez. Profilaxia de várias cirurgias Indicações clínicas das Cefalosporinas Indicações clínicas das Cefalosporinas Cefalosporinas de Terceira geração Indicações infecções por bacilos gram- negativos susceptíveis adquiridas no ambiente hospitalar, dentre elas: infecções de feridas cirúrgicas, pneumonias e infecções do trato urinário complicadas. Cefotaxima e ceftriaxona podem ser usadas no tratamento de meningites por H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis e meningites por bacilos gram-negativos. ceftazidima - Meningite por P. aeruginosa. Cefalosporinas de Quarta geração Pela sua atividade antipseudomonas, tem sido utilizada em pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram- negativos. Tem atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina. Esta droga também faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris. Efeitos colaterais das Cefalosporinas Reações adversas mais freqüentes são: • a tromboflebite (1 a 5%); • a hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas, e 1 a 2,5% nos pacientes sem este antecedente). 2. Aminoglicosídeos • Os aminoglicosídeos apresentam atividade melhorada em pH levemente alcalino, em torno de 7,4- sobre bactérias Gram negativo; • Age interrompendo a síntese de proteínas; • O uso contínuo de antibióticos aminoglicosídeos deve ser cuidadosamente controlado, devido aos efeitos ototóxicos e nefrotóxicos. • Esses agentes são efetivos contra bactérias Gram negativo aeróbicas, como P. aeruginosa, e apresentam efeito sinérgico com b-lactâmicos • As principais drogas utilizadas atualmente em nosso meio, além da estreptomicina, são: gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paramomicina e espectinomicina. 3. Macrolídeos • Os macrolídeos são agentes bacteriostáticos, que atuam bloqueando a biossíntese de proteínas bacterianas • A eritromicina é um dos mais seguros antibióticos em uso clínico; • São usados em infecções respiratórias como pneumonia, exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, otites médias, tonsilites e faringites. • Pertencem a este grupo azitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, roxitromicina.4. Derivados do Nitrobenzeno • O cloranfenicol se liga à subunidade 50S do ribossomo, inibindo a síntese protéica da bactéria, tendo, assim, ação bacteriostática. • Porém, pode ser bactericida contra algumas espécies como S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis, através de mecanismo não bem elucidado. • É disponível na forma oral (palmitato), intravenosa (succinato) e tópica 5. Tetraciclinas • As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro e bastante eficazes frente a diversas bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram positivo e Gram negativo. • As tetraciclinas inibem a síntese proteica. 6. Lincosamidas • As lincosamidas têm propriedades antibacterianas similares aos macrolídeos e agem pelo mesmo mecanismo de ação; • A lincomicina tem seu derivado semi-sintético clindamicina • A clindamicina é um antibiótico amplamente utilizado, que possui melhor atividade e maior absorção por via oral • A clindamicina é o farmaco de escolha para o tratamento de infecções periféricas causadas por Bacillus fragilis ou outras bactérias anaeróbicas penicilina resistente. • Este fármaco é também topicamente utilizado para o tratamento de acne 7. Glicopeptídeos • Os antibióticos glicopeptídicos, vancomicina e teicoplanina têm se tornado os fármacos de primeira linha no tratamento de infecções por bactérias Gram positivo com resistência a diversos antibióticos. • Apresentam um múltiplo mecanismo de ação, inibindo a síntese do peptideoglicano, além de alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática e interferir na síntese de RNA citoplasmático. Desta forma, inibem a síntese da parede celular bacteriana. • Usada como alternativa aos beta-lactâmicos em pacientes alérgicos. É uma alternativa no tratamento de infecções por estafilococos resistentes a oxacilina. • Os principais representantes deste grupo são: vancomicina, teicoplanina 8. Lipodepsipeptídeos • A daptomicina é um antimicrobiano lipopeptídico cíclico recentemente aprovado para uso clínico nos Estados Unidos • A daptomicina é um lipodepsipeptídeo usado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram positivo. • O mecanismo de ação consiste inibição da síntese de proteínas, DNA e RNA, além do extravasamento de conteúdo citoplasmático e morte bacteriana. • A principal indicação clínica deste antimicrobiano é o conjunto das infecções causadas por estafilococos resistentes à oxacilina e os enterococos. Mostra-se potente, também, contra bactérias resistentes à vancomicina e linezolida. 9. Rifamicinas • A rifampicina é um inibidor da RNA polimerase, utilizada clinicamente como parte da combinação de fármacos para o tratamento da tuberculose. • É o único fármaco em uso clínico que bloqueia a transcrição bacteriana 10. Sulfonamidas • As sulfonamidas, também conhecidas como sulfas, foram testadas pela primeira vez nos anos 1930 como fármacos antibacterianos; • sulfametoxazol, em associação com o trimetoprim, para o tratamento de pacientes com infecções no trato urinário; • Cada um desses fármacos bloqueia uma etapa no metabolismo do ácido fólico 11. Quinolonas • As quinolonas e fluoroquinolonas são fármacos bactericidas muito utilizados no tratamento de infecções do trato urinário e também no tratamento de infecções causadas por micro-organismos resistentes aos agentes antibacterianos mais usuais; • A enoxacina apresenta elevado espectro de atividade frente a bactérias Gram positivo e Gram negativo. É também ativo frente à Pseudomonas aeruginosa, bactéria altamente resistente a antibióticos. Espectro de ação dos antibióticos Toxicidade • Irritação local: • Flebite, irritação gástrica , dor e abcessos • Ototoxicidade • Comprometimento renal Terapêutica combinada de antibióticos • Para obter sinergismo e reduzir a gravidade e incidência de evento adverso. • Para prevenir o desenvolvimento de Resistencia bacteriana • Prevencao de infecção em situação de alto risco • Profilaxia: sifilis, tuberculose, gonorreia REFERÊNCIAS • ABRANTES, P. M. et al. Avaliação da qualidade das prescrições de antimicrobianos dispensadas em unidades públicas de saúde de Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, 2002. Cad. Saúde Pública. v. 23, n. 1, p. 95-104, 2007. • BRASIL. ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n. 328 de 22 de julho de 1999. Dispõe sobre requisitos exigidos para a dispensação de produtos de interesse à saúde em farmácias e drogarias. • MOTA, L. M. et al. Uso racional de antimicrobianos. Medicina (Ribeirão Preto), v. 43, n.2, p. 164-172. 2010.