Comunicações Intercelulares

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Comunicações 
Intercelulares 
Prof. Kliger Rocha 
Objetivos desta aula 
• Compreender que as células interagem entre si através de 
sinais (estímulos); 
• Entender que as atividades celulares são induzidas por 
substâncias indutoras; 
• Diferenciar os tipos de comunicações intercelulares; 
• Conhecer os diferentes receptores proteicos: citosólicos e 
de membrana celular; 
• Relacionar a natureza química do ligante com seu tipo de 
receptor proteico; 
• Compreender a forma de indução mediada em receptores 
citosólicos e por receptores de membrana celular; 
• Identificar as vias de sinalizações intracelulares promovidas 
pelos receptores de membrana celular. 
 
Comunicações entre células para manter a 
homeostase (Complexidade) 
 
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v 
 
Definição de Comunicações Celulares 
 Habilidade das células receberem e reagirem a sinais. 
Sinais detectados por receptores específicos e 
convertidos em uma resposta celular 
Transdução de Sinal 
 Processo pelo qual uma energia se transforma 
em outra de natureza diferente. 
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Para que entender Sinalização Celular? 
• A habilidade que as células possuem em 
perceber e corretamente responder ao seu 
ambiente envolvente, forma a base do 
desenvolvimento, da reparação de tecidos, da 
imunidade e de outras funções de 
homeostasia em tecidos. Erros existentes no 
processamento de informação celular são 
responsáveis por doenças como a 
autoimunidades e diabetes. 
Para que entender Sinalização Celular 
(SC)? 
• A SC faz parte de um complexo sistema de 
comunicação que governa e coordena as 
atividades e funções celulares.. 
• Visão, olfato, resposta a hormônios, estímulos 
ambientais... 
• Importância Biomédica: toxinas e drogas, 
câncer, doenças (difteria, cólera), 
desenvolvimento de medicamentos... 
Para que entender Sinalização Celular 
(SC)? 
• Ao se entender melhor os processos de 
sinalização celular, muitas doenças poderão ser 
tratadas de maneira mais eficaz e, em teoria, 
tecidos artificiais poderão ser fabricados. 
• Em muitos mamíferos, as células embrionárias 
trocam sinais com as células do útero. 
• No trato gastrintestinal humano bactérias trocam 
sinais entre si e com células epiteliais e do 
sistema imunitário. 
Origem e evolução da Comunicação 
Celular 
• Condição Primitiva 
Reação aos estímulos do ambiente: 
– Orientação a fonte de nutrientes 
– Comunicação entre os indivíduos unicelulares 
• Condição Secundária 
Integridade funcional entre células (pluricelulares): 
– Comunicação entre células diferenciadas. 
– Distâncias variadas (µm a m). 
– Tempos variados. 
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Na reprodução enviam 
sinais peptídicos (fatores de 
conjugação) para o meio 
ambiente onde se 
encontram. Estes fatores 
ligam-se a receptores da 
superfície celular induzindo 
a reprodução. 
* 
 
Diferencia-se 
Sinalização Celular: 
resposta da célula a estímulos 
 
Ligante Receptor desencadeia 
 
Eventos intracelulares provocam 
 
Comportamento da célula 
Morte celular 
programada 
Sobrevive 
Prolifera 
Sinalização 
• Célula sinalizadora produz molécula sinal: 
– Proteínas, ácidos graxos, esteróides, nucleotídeos, 
peptídeos, gases. 
– Sinal secretado, difundido ou exposto ao meio 
extracelular. 
• Célula alvo tem o receptor específico 
– Receptor – proteína transmembrana; 
– Sinal a baixa concentração; 
– Extracelular ou intracelular; 
– Resposta pode ser em cascata ao sinal. 
Sinalização 
• Os sinais podem ser endógenos (causada por 
fatores dentro do organismo) e exógenos 
(causada por fatores fora do organismo). 
• Cada célula é programada a responder sinais 
específicos. 
• Alguns sinais quando combinados produzem 
uma resposta celular diferente. 
• Células distintas podem ter respostas distintas 
ao mesmo sinal ou molécula sinalizadora. 
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Receptores 
• Através dos receptores, a célula restringe 
a gama de sinais que podem afetá-la. 
 
• Gama de sinais pode ser utilizada para 
controlar o comportamento da célula de 
forma complexa. 
 
CÉLULA HIPOTÉTICA com seus 
receptores 
 
Receptores para muitos 
hormônios peptídicos, 
fatores de crescimento, 
e hormônios derivados 
de aminoácidos 
(epinefrina) 
Receptor do 
hormônio da 
tireóide 
Hormônio 
Receptor do 
hormônio 
esteróide 
Citoplasma 
Memb. Plas. 
Núcleo 
Outro 
hormônio 
esteróide 
ligado ao seu 
receptor 
específico 
 
Princípios Gerais da Comunicação 
 
 
 
• Alta complexidade; 
• Não-linearidade; 
• Ação integradora; 
• Receptores específicos porém variados. 
 
 
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Passos da Comunicação Intercelular 
 
Características da Transdução de Sinal 
 
Sinalização Celular 
Moléculas Sinalizadoras 
(ligantes) 
1. Lipossolúveis: 
• Hormônio esteróide; 
• Hormônio tireoidiano; 
• Vitamina D3; 
• Ac. Retinóico; 
• Óxido Nítrico. 
 
2. Hidrossolúveis: 
• Neurotransmissores; 
• Citocinas; 
• Fatores de crescimento; 
• Agentes bacterianos. 
Receptores 
 
1. Intracelulares 
 Ligantes atravessam a 
membrana plasmática para 
reagirem com receptores no 
citosol. Tem ação mais 
prolongada. 
 
 
2. De Superfície da MP 
a) Associados a canais 
iônicos; 
b) Associados a Proteína G; 
c) Enzimáticos. 
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Lipossolúvel-
intracelular 
Hidrossolúvel de superfície 
A. Associado a Canal iônico B. Associado a Proteína G 
 
 
 
Formas de Comunicação Celular 
• Química: a mais abundante e diversificada 
– Contato-dependente (junções abertas); 
– Autócrina e parácrina; 
– Endócrina (hormônio); 
– Nervosa (neurotransmissor). 
 
• Elétrica: restrita às células eletricamente 
excitáveis. 
 
 
Típico em resposta imune e desenvolvimento 
celular. 
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Parácrina é típico de resposta inflamatória. 
O que é a inflamação? 
• Processo dinâmico e complexo iniciado pelo organismo 
em resposta à lesão tecidular ou infecção. 
• Pode ter sinalização celular endógena e exógena. 
• Características: 
– Aumento do fluxo de sangue; 
– Ativação de mecanismos de defesa (recrutamento de leucócitos; secreção de 
citocinas TNF-α, IL-1β, interleucina-8, proteínas ativadoras de neutrófilos). 
 
• Efeitos: 
– Vasodilatação 
– Edema 
– Hipertermia 
– Dor 
Sinais indutores da inflamação 
• Os agentes indutores ou sinais iniciadores de uma resposta 
inflamatória podem ser exógenos ou endógenos. 
• Os indutores exógenos podem ser classificados em dois 
grupos: microbianos e não-microbianos. 
• O grupo de indutores microbianos compreende os fatores 
de virulência e os padões moleculares associados aos 
patógenos que são reconhecidos pelos receptores, 
enquanto o grupo não microbiano inclui alergenos, 
irritantes, corpos estranhos e componentes tóxicos. 
• Os indutores endógenos da inflamação são sinais 
produzidos por células do próprio hospedeiro em estresse, 
danificados ou em mau funcionamento. 
Óxido Nítrico como sinalizador 
• Radical livre de meia-vida. 
• Participa de diversos processos biológicos: 
– Regulação dos vasos sanguíneos; 
– Neurotransmissão; 
– Apoptose (morte celular); 
– Inflamação. 
 
• Na inflamação o óxido nítrico: 
– É um potente vasodilatador; 
– É relaxante muscular; 
– Reduz a agregação e adesão de plaquetas; 
– Inibe os mastócitos induzidos pela inflamação; 
– Regulador do recrutamento de leucócitos. 
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Classificação dos Hormônios 
• Quimicamente são 
classificados em: 
–Hormônios protéicos 
(hidrossolúveis) 
–Hormôniosesteróides 
(lipossolúveis). 
 
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Classificação dos Hormônios 
• Os hormônios protéicos combinam-se 
geralmente com sítios de receptores 
localizados sobre a membrana plasmática. A 
interação do hormônio com o seu receptor 
estimula a produção de um segundo 
mensageiro, como a adenosina monofosfato 
cíclica (AMPc), que ajuda a ativar enzimas 
celulares amplificando o sinal. 
• Os hormônios esteróides são lipossolúveis e 
por isso passam através da membrana 
plasmática da célula-alvo e se ligam aos 
receptores intracelulares. Quando em 
receptores do núcleo, o complexo esteróide-
receptor estimula a síntese de proteínas. 
 
Hormônios são Sinais em 
Tecido-Alvo 
• O tecido-alvo ou orgão-alvo pode 
estar localizado próximo ou 
distante da glândula endócrina. 
• Alguns hormônios (hormônio da 
tireóide e a insulina) possuem mais 
de um tecido-alvo, portanto tem 
efeitos de forma difusa ou 
generalizada. 
• O hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH) tem somente um órgão-
alvo, o córtex da supra-renal. 
Mecanismos de Sinalização Endócrina: 
hormônios protéicos e hormônio esteróides 
 
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A aceltilcolina (Ach) 
• É liberado na corrente sangüínea pela ação dos nervos 
do Sistema Nervoso Autônomo. 
• Os receptores neuronais de acetilcolina estão 
distribuídos quer no sistema nervoso central quer no 
sistema nervoso periférico onde funcionam tanto 
canais iônicos (dependente de ligante). Os receptores 
de acetilcolina são divididos em duas classes: 
– Receptores nicotínicos - ionotrópicos - funcionam por 
abertura rápida do canal iónico 
– Receptores muscarínicos - metabotrópicos - associado a 
uma proteína G 
 
Receptores nicotínicos 
• Receptores nicotínicos: são canais iônicos controlados 
por ligantes pelo mecanismo de portões e sua ativação 
leva a um rápido aumento na permeabilidade celular ao 
Na+ e K+, despolarização e excitação (abertura rápida do 
canal iônico). 
• Os receptores nicotínicos são proteínas pentaméricas 
compostas por, no mínimo, duas subunidades distintas 
(α e β). 
• Estes receptores são encontrados na periferia e na 
junção neuromuscular e na sinapse ganglionar, e 
também no cérebro, local onde a ACh é um 
neurotransmissor. 
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Receptores muscarínicos 
• Receptores muscarínicos: estes são metabotrópicos e encontram-
se associados a uma proteína G. 
• Cinco subtipos de receptores muscarínicos foram detectados por 
clonagem molecular. Todavia, os receptores definidos 
farmacologicamente através da ação de antagonistas são três 
apenas (M1, M2 e M3). 
• Os receptores M1 são encontrados nos gânglios autônomos, em 
neurônios do sistema nervoso central e nas células parietais 
gástricas e aparentemente medeiam os efeitos excitatórios da ACh. 
Esta excitação é gerada por redução na condutância ao K+ e pela 
inibição dos canais de cálcio. 
• Os receptores M2 e M3 localizam-se nas glândulas secretoras, 
músculo liso e no sistema nervoso central. Relacionam-se com os 
efeitos excitatórios da ACh. 
O sinal da ACh tem ações diferentes 
em diferentes tecidos. 
 
1. Na célula do músculo 
cardíaco 
2. Na célula da 
glandula salivar 
3. Na célula do músculo 
esquelético 
Acetilcolina 
Receptor de 
Acetilcolina 
Diminui a taxa e 
força de contração 
Secreção 
Aumenta a contração 
 
 
pode ocorrer um aumento no efeito 
de um fármaco em consequência de 
um aumento na concentração do 
ligante ou do receptor. 
A resposta a um fármaco é proporcional à 
concentração de receptores que estão 
ligados (ocupados) pelo fármaco. 
Agonista e Antagonista 
• Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa 
determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Quando ligado 
por um agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua 
conformação ativa do que na sua conformação inativa. 
• Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, favorece a conformação 
ativa deste receptor é denominado agonista; por outro lado, um fármaco que 
impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista. 
• Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não 
exerce nenhum efeito na ausência do agonista. 
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Apoptose: morte celular programada 
• Há uma fragmentação do DNA dos Cromossomos, um rompimento 
da estrutura organelar e perda da forma normal da célula (as 
células apoptóticas tornam-se esféricas). 
• As células se partem em pequenos fragmentos celulares (corpos 
apoptóticos), que são fagocitados por células removedoras móveis 
(macrófagos). 
• A apoptose é mediada por uma cascata de eventos proteolíticos 
que ativam enzimas (Caspases) direcionadas para destruir vários 
componentes celulares importantes. 
• Caspases: Proteases específicas de aspartato contendo cisteínas. 
Em células normais estão presentes em estado inativo (Zimogênio). 
Na apoptose, as caspases são ativadas e passam a degradar as 
proteínas-alvo. 
• Entretanto, Mesmo existindo Sistemas de Sinalização Celular e 
Intercelular que avisam para que estas proliferem ou parem o ciclo 
celular e para que iniciem ou retardem a autodestruição, ocorrem 
erros. E esses podem levar ao CÂNCER. 
 
Esquema de Apoptose 
 
Apoptose em Hepatite Viral 
 
 A apoptose 
pode 
acontecer 
pela via 
intrínseca 
ou via 
extrínseca 
Agente químico, físico ou 
biológico provoca dano no DNA 
VIA EXTRÍNSECA 
VIA INTRÍNSECA 
Ligante da 
apoptose 
Receptor da 
apoptose 
Apoptose 
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Apoptose 
• A via extrínseca é desencadeada pela ligação de ligantes 
específicos a um grupo de receptores da família TNF que ficam 
na membrana plasmática como proteínas transmembrana. Eles 
possuem um domínio extracelular de ligação e um domínio de 
morte intracelular. A ligação com esse domínio extracelular é 
capaz de ativar a cascata das caspases. 
• A via intrínseca é ativada por estresse intracelular ou 
extracelular como a privação de fatores de crescimento, danos 
no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes. Os sinais que são 
induzidos em resposta a estes estresses afetam principalmente a 
mitocôndria. Inúmeros estudos sobre apoptose apontam a 
mitocôndria como o principal mediador desse tipo de morte. No 
caso dessa via, o citocromo c sai da membrana da mitocôndria e 
liga-se à Apaf1 (proteína adaptadora de ativação da procaspase). 
Via Extrínseca 
 
Via Intrínseca 
 
VIA INTRÍNSECA DA APOPTOSE 
• Outra família de proteínas envolvida na 
apoptose é da Bcl-2 (dispersas no 
citoplasma ou aderidas na membrana 
da mitocôndria) e é a principal classe 
de reguladores intracelulares da 
apoptose, principalmente pelo controle 
da liberação do citocromo c e de outras 
proteínas intermembranas 
mitocondriais no citosol. 
• Podem ser: (I) Antiapoptóticas - inibem 
a apoptose bloqueando a liberação das 
proteínas intermembranas da 
mitocôndria. Ex.: Bcl-2 e Bcl-xL ou 
• (II) Proapotóticas - promovem a 
apoptose por causarem o aumento da 
liberação das proteínas 
intermembranas mitocondriais. Ex.: Bax 
e Bak; Bad, Bim, Bid, Puma e Noxa 
 
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Apoptose x Necrose 
CARACTERÍSTICAS APOPTOSE NECROSE 
SINALIZAÇÃO 
CELULAR 
Fisiológicas (via intrínseca 
e via extrínseca)* 
Patológicas 
OCORRÊNCIA Células isoladas Grupos de células 
FAGOCITOSE Presente Ausente 
REAÇÃO 
INFLAMATÓRIA 
Ausente Presente 
LIBERAÇÃO DE 
ENZIMAS 
LIPOSSOMAIS 
AusentePresente 
GASTO DE ENERGIA Presente Ausente 
Exemplos de onde ocorre Apoptose: 
• Desenvolvimento embrionário: formação das mãos, 
olhos, formação dos ovócitos, sistema nervoso... 
• Infância: Desenvolvimento do sistema imunológico; 
• Adolescência: menstruação; 
• Vida toda: renovação das células da pele, intestino... 
• Mãe: no parto, há a redução do útero; redução da mama 
após a amamentação. 
• Mulher: câncer de mama; 
• Idoso: doença de Alzheimer; 
• Morte: infarto no miocárdio. 
 
O câncer pode ser definido como 
crescimento tecidual 
• O câncer é resultante do desequilíbrio entre proliferação 
celular e apoptose, ou morte celular programada. 
• Esse desequilíbrio é secundário a uma série de alterações 
genéticas ou epigenéticas (mutações), a maioria delas de 
natureza somática (adquirida). 
• A comunicação entre duas ou mais células é mediada por 
moléculas que atuam em células-alvo localizadas à distância 
(comunicação endócrina) ou na sua vizinhança (comunicação 
parácrina); em alguns casos, a mesma célula é a emissora e a 
receptora do sinal bioquímico (comunicação autócrina). 
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Câncer na célula 
• Além dos processos extracelulares de comunicação, 
inúmeros processos intracelulares coletivamente 
denominados “transdução de sinal” - ou “vias de 
sinalização” – são desencadeados. 
• A interação entre moléculas mensageiras (os 
chamados ligantes) e receptores específicos 
localizados na célula-alvo. 
• Esses receptores podem estar localizados na 
membrana celular – no caso de ligantes hidrofílicos 
como glicoproteínas e catecolaminas –, ou então no 
interior da célula – no caso de ligantes lipofílicos como 
esteróides e retinóides. 
Vias de Transdução de Sinal Ativadas por Dano no DNA 
 
A Proteína p53 está mutada em 50% 
dos cânceres humanos 
• Controla a 
transcrição de um 
grande número de 
genes. 
• Necessária para a 
apoptose após danos 
no DNA. 
• Importante na 
manutenção da 
estabilidade do 
genoma. 
Dano no DNA 
p53 
Reparo do DNA Apoptose 
p21 
Suspensão do 
Ciclo Celular 
Manutenção da integridade genômica 
 
p53 Normal 
p53 Anormal 
Tratamento por vetor viral 
Dano no DNA 
Dano no DNA 
Vírus infecta 
células 
Vírus se reproduz 
apenas nas células 
tumorais 
p53 causa 
apoptose 
Células do 
tumor 
proliferam 
Células do 
tumor 
morrem 
p53 ativo 
p53 inativo 
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Questões 
5. Como a interação molecular de um fármaco com 
o seu receptor determina a sua potência e 
eficácia? 
6. Quais as propriedades de certos fármacos, como 
a aspirina, que permitem a sua administração 
sem monitoração dos níveis plasmáticos do 
fármaco, enquanto outros fármacos, como a 
heparina, exigem esse tipo de controle? 
7. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice 
terapêutico significa que o médico deve ter maior 
cuidado na sua administração? 
Questões 
8. Explique a sinalização da apoptose como um 
processo de homeostasia. 
9. Explique a relação do câncer com a apoptose 
celular. 
10. Explique a inflamação como um processo de 
sinalização celular. 
11. Explique os efeitos de hormônios protéicos e 
esteróides no corpo pelas sinalização celular. 
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Questões 
12. Explique a relação entre tipos de moléculas 
sinalizadoras condicionando os tipos de 
receptores na sinalização celular.