Oncogenética básica

Prévia do material em texto

Problema 1 
1. Listar os principais estressores extrínsecos e intrínsecos celulares e descrever 
seus mecanismos de ação. 
Patologia básica – cap 1 
Normalmente, as células mantêm um estado normal chamado homeostasia, no 
qual o meio intracelular é mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos 
parâmetros fisiológicos. Quando encontram um estresse fisiológico ou um estímulo 
patológico, podem sofrer uma adaptação, alcançando um novo estado constante, 
preservando sua viabilidade e função. As principais respostas adaptativas são hipertrofia, 
hiperplasia, atrofia e metaplasia. Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse 
externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão celular. 
Dentro de certos limites, a lesão é reversível e as células retornam a um estado 
basal estável; entretanto, um estresse grave, persistente e de início rápido resulta em lesão 
irreversível e morte das células afetadas. A morte celular é um dos eventos mais cruciais 
na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. É resultante de várias causas, 
incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), infecções, toxinas e reações imunes. 
A morte celular constitui também um processo essencial e normal na embriogênese, no 
desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia. 
Causas da lesão celular 
As causas da lesão celular variam de trauma físico grosseiro de um acidente de 
automóvel a defeito em um único gene que resulta em uma enzima defeituosa, 
caracterizando uma doença metabólica específica. A maioria dos estímulos nocivos pode 
ser agrupada nas seguintes categorias: 
I. Extrínseco 
 Privação de Oxigênio  A hipóxia, ou deficiência de oxigênio, interfere com a 
respiração oxidativa aeróbica e constitui uma causa comum e extremamente 
importante de lesão e morte celulares. A hipóxia pode ser distinguida da isquemia, 
que é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao impedimento do 
fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Enquanto a isquemia é a causa 
mais comum de hipóxia, a deficiência de oxigênio pode resultar também da 
oxigenação inadequada do sangue, como na pneumonia, ou por redução da 
capacidade do sangue em transportar oxigênio, como na anemia ou 
envenenamento por monóxido de carbono (CO). (O CO forma um complexo 
estável com a hemoglobina que impede a ligação ao oxigênio.) 
 Agentes Químicos  Enorme número de substâncias químicas que podem lesar 
as células é amplamente conhecido; mesmo substâncias inócuas, como glicose, o 
sal ou mesmo água, se absorvidas ou administradas em excesso podem perturbar 
o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular. Os agentes 
comumente conhecidos como venenos causam severos danos em nível celular por 
alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a 
integridade de uma enzima ou cofator. A exposição a esses venenos pode culminar 
em morte de todo o organismo. Outros agentes potencialmente tóxicos são 
encontrados diariamente no nosso ambiente; eles incluem poluentes do ar, 
inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, como o álcool. Mesmo as drogas 
terapêuticas podem causar lesão à célula ou ao tecido em paciente suscetível ou 
se usadas de modo excessivo ou inapropriado. Até mesmo o oxigênio em altas 
pressões parciais é tóxico. 
 Agentes Infecciosos  Esses agentes variam desde vírus submicroscópicos a 
tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as bactérias, os fungos e os 
protozoários. 
 Reações Imunológicas  Embora o sistema imune defenda o corpo contra 
micróbios patogênicos, as reações imunes podem também resultar em lesão à 
célula ou ao tecido. Os exemplos incluem as reações autoimunes contra os 
próprios tecidos e as reações alérgicas contra substâncias ambientais, em 
indivíduos geneticamente suscetíveis. 
 Desequilíbrios Nutricionais  As deficiências nutricionais permanecem como 
a principal causa de lesão celular. As deficiências proteico-calóricas entre as 
populações desfavorecidas é o exemplo mais óbvio; as deficiências de vitaminas 
específicas não são incomuns, mesmo em países desenvolvidos com alto padrão 
de vida. Ironicamente, os excessos nutricionais são também causas importantes 
de morbidade e mortalidade; por exemplo, a obesidade aumenta 
consideravelmente o risco para diabetes melito tipo 2. Além disso, as dietas ricas 
em gordura animal estão fortemente implicadas no desenvolvimento da 
aterosclerose, como também na vulnerabilidade aumentada a muitas desordens, 
incluindo o câncer. 
 Agentes Físicos  O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o choque 
elétrico e as alterações bruscas na pressão atmosférica exercem profundos efeitos 
nas células. 
 
II. Intrínseco 
 Fatores Genéticos  As anomalias genéticas resultam em alterações patológicas 
tão grosseiras como nas malformações congênitas associadas com a síndrome de 
Down ou tão sutis como a substituição de um único aminoácido na hemoglobina 
S originando a anemia falciforme. Os defeitos genéticos causam lesão celular por 
causa da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos 
erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou proteínas 
mal dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. As 
variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar também a suscetibilidade 
das células a lesão por substâncias químicas e outras lesões ambientais. 
 Envelhecimento  A senescência celular leva a alterações nas habilidades 
replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas alterações levam à diminuição 
da capacidade de responder ao dano e, finalmente, à morte das células e do 
organismo. 
 
Mecanismos da lesão celular 
Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão com as manifestações 
celulares e tissulares resultantes são complexos, interconectados e intimamente 
intercombinados com muitas vias metabólicas intracelulares. Contudo, vários princípios 
gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: 
 A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua 
gravidade. Assim, pequenas doses de toxina ou breves períodos de isquemia 
podem levar a lesão celular reversível, enquanto altas doses de toxina ou isquemia 
mais prolongada podem resultar em lesão celular irreversível e morte celular. 
 As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, 
adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada. A mesma lesão gera 
diferentes resultados dependendo do tipo celular; O estado nutricional ou hormonal 
também pode ser importante; evidentemente, um hepatócito repleto de glicogênio 
poderá tolerar a isquemia muito melhor do que um hepatócito que tenha acabado 
de consumir sua última molécula de glicose. A diversidade geneticamente 
programada nas vias metabólicas também contribui para as diferentes respostas aos 
estímulos. Por exemplo, quando expostos à mesma dose de uma toxina, os 
indivíduos que herdam variantes nos genes que codificam o citocromo P-450 
podem catabolizar a toxina em diferentes taxas, levando a diferentes resultados. 
 A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos 
vários componentes celulares essenciais (Fig. 1-14). Os alvos mais importantes dos 
estímulos nocivos são: (1) as mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERO 
em condições patológicas; (2) desequilíbrio na homeostasia do cálcio; (3) danos 
às membranas celulares (plasmática e lisossômica) e (4) danos ao DNA e ao 
dobramento das proteínas. 
 As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão 
nociva. É difícil determinar qualquer mecanismo a uma lesão ou situação clínica 
em particular na qual a lesão celular seja proeminente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Depleção de ATP 
O ATP, o estoque de energia da célula, é 
produzido principalmente por fosforilação oxidativa 
do difosfato de adenosina (ADP) durante a reduçãodo 
oxigênio no sistema de transporte de elétrons das 
mitocôndrias. Além disso, a via glicolítica pode gerar 
ATP, na ausência de oxigênio, usando a glicose 
derivada a partir da circulação ou a partir da hidrólise 
do glicogênio intracelular. 
As principais causas de depleção de ATP são a 
redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o 
dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas (p. 
ex., cianeto). O fosfato de alta energia, na forma de 
ATP, é necessário para virtualmente todos os 
processos de síntese e degradação dentro da célula, 
incluindo o transporte de membrana, a síntese de 
proteínas, a lipogênese e as reações de diacilação-reacilação, necessárias para a renovação 
dos fosfolipídios. A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em muitos sistemas 
celulares críticos. (Tudo na figura 1-15) 
Danos e Disfunções Mitocondriais 
As mitocôndrias podem ser vistas 
como “minifábricas” que produzem energia 
de sustentação da vida, na forma de ATP, mas 
são também componentes críticos da lesão e 
morte celular (Fig. 1-16). As mitocôndrias são 
sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, 
incluindo hipóxia, toxinas químicas e 
radiação. Os danos mitocondriais resultam em 
graves anormalidades bioquímicas: 
• Falha na fosforilação oxidativa levando a 
depleção progressiva de ATP, culminando 
na necrose da célula, como descrito 
anteriormente. 
• Fosforilação oxidativa anormal leva 
também à formação de espécies reativas de 
oxigênio, com muitos efeitos deletérios, 
descritos adiante. 
• A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de alta 
condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do potencial de 
membrana da mitocôndria e à alteração do pH, comprometendo a fosforilação 
oxidativa. 
• As mitocôndrias contêm também várias proteínas que, quando liberadas para o 
citoplasma, informam à célula que há uma lesão interna e ativam a via de apoptose. 
Influxo de Cálcio 
Normalmente, o cálcio livre no citosol é 
mantido por transportadores de cálcio 
dependentes de ATP, em concentrações 10.000 
vezes menores do que a concentração do cálcio 
extracelular ou do cálcio intracelular sequestrado 
nas mitocôndrias e no RE. A isquemia e certas 
toxinas causam aumento da concentração do 
cálcio citosólico, inicialmente por causa da 
liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente 
e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxo 
aumentado através da membrana plasmática. O 
aumento do cálcio citosólico ativa várias 
enzimas, com efeitos celulares 
potencialmente.(tudo na figura 1-17) 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados 
do Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não 
pareado em órbita externa. Tais estados químicos são extremamente instáveis e reagem 
prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos; quando gerados nas células, atacam 
avidamente os ácidos nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e lipídios 
celulares. Além disso, os radicais livres iniciam reações autocatalíticas; as moléculas que 
reagem com eles são, por sua vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a 
cadeia de danos. 
As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do 
oxigênio, cujo papel na lesão celular está bem estabelecido. Em muitas circunstâncias, a 
lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres; essas situações incluem a lesão 
de isquemia-reperfusão (discutida adiante), a lesão química e por radiação, a toxicidade 
do oxigênio e outros gases, o envelhecimento celular, a destruição dos micróbios pelas 
células fagocíticas e a lesão tecidual causada por células inflamatórias. 
 
Existem diferentes tipos de ERO produzidos por duas vias principais (Fig. 1-18); 
 
 
 Normalmente as ERO são produzidas em pequenas quantidades, em todas as 
células, durante as reações de oxidação e redução que ocorrem durante a 
respiração e a geração de energia mitocondrial. Nesse processo, o oxigênio 
molecular é sequencialmente reduzido nas mitocôndrias através da adição de 
quatro elétrons para gerar água. Entretanto, essa reação é imperfeita, e pequenas 
quantidades de intermediários tóxicos altamente reativos são geradas quando o 
oxigênio é apenas parcialmente reduzido. 
 As ERO são produzidas pelos leucócitos, principalmente neutrófilos e 
macrófagos, como uma arma para destruição de micróbios e outras substâncias 
durante a inflamação e defesa do hospedeiro. 
 O óxido nítrico (NO) é outro radical livre reativo produzido pelos leucócitos e 
outras células. Ele pode reagir com o O2• e formar um composto altamente 
reativo, o peroxinitrito, que também participa da lesão celular. 
O dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e 
remoção (Fig. 1-19). Quando a produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de 
remoção são ineficientes, o resultado é um excesso desses radicais livres que leva a uma 
condição chamada de estresse oxidativo. 
A geração de radicais livres aumenta sob várias circunstâncias: 
 Na absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios X). A radiação 
ionizante pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila (•OH) e hidrogênio 
(H•). 
 No metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas (p. ex., tetracloreto 
de carbono 
 Na inflamação, onde os radicais livres são produzidos pelos leucócitos. 
 
As células desenvolveram múltiplos mecanismos para a remoção de radicais livres 
e, desse modo, minimizar a lesão. Os radicais livres são inerentemente instáveis e 
decompõem-se espontaneamente. As espécies reativas do oxigênio causam lesão celular 
através de três principais reações (Fig. 1-19): 
 Peroxidação lipídica das membranas. 
 Ligação cruzada e outras alterações das proteínas. 
 Lesões do DNA. 
Além do papel das ERO na lesão celular e destruição de micróbios, baixas 
concentrações de ERO estão envolvidas em numerosas vias de sinalização celular e em 
muitas reações fisiológicas. Portanto, essas moléculas são produzidas normalmente, mas, 
para evitar seus efeitos lesivos, suas concentrações intracelulares são rigorosamente 
reguladas nas células saudáveis. 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana, levando posteriormente a lesão 
franca da membrana, é uma característica consistente da maioria das formas de lesão 
celular que culmina em necrose. A membrana plasmática pode ser danificada por 
isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma 
variedade de agentes químicos e físicos. Vários mecanismos bioquímicos podem 
contribuir para os danos à membrana (Fig. 1-20): 
 Diminuição da síntese de fosfolipídios. 
 Aumento da degradação dos fosfolipídios. 
 ERO. Os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas celulares através 
da peroxidação lipídica, discutida inicialmente. 
 Alterações do citoesqueleto. 
 Produtos de degradação de lipídios. Incluem ácidos graxos livres não 
esterificados, acilcarnitina e lisofosfolipídios, produtos catabólicos que são 
conhecidos por acumularem-se nas células lesadas, em consequência da 
degradação fosfolipídica. Possuem efeito detergente sobre as membranas. 
Também se inserem na bicamada lipídica da membrana ou trocam de posição com 
os fosfolipídios da membrana, causando potencialmente alterações na 
permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
Os sítios mais importantes da membrana, durante a lesão celular, são as 
membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membranas lisossômicas. 
 Danos na membrana mitocondrial. Como já discutido, os danos às membranas 
mitocondriais resultam em decréscimo da produção de ATP, culminando em 
necrose. 
 Danos à membrana plasmática. Os danos à membrana plasmática levam à perda 
do equilíbrio osmótico e influxode fluidos e íons, bem como à perda dos 
conteúdos celulares. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais 
para a reconstituição do ATP, depletando, então, os estoques de energia. 
 Danos às membranas lisossômicas resultam em extravasamento de suas enzimas 
para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da 
célula lesada (p. ex., célula isquêmica). Os lisossomos contêm ribonucleares 
(RNases), DNases, proteases, glicosidases e outras enzimas. A ativação dessas 
enzimas leva à digestão enzimática dos componentes celulares, e a célula morre 
por necrose. 
Danos ao DNA e às Proteínas 
As células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA, porém se o dano 
é muito grave para ser corrigido (p. ex., após lesão por radiação ou estresse oxidativo) a 
célula inicia seu programa de suicídio e morre por apoptose. Uma reação semelhante é 
iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes de 
mutações herdadas ou disparadores externos, como os radicais livres. 
 
 
 
2. Descrever o processo de adaptação celular (hipertrofia, hipotrofia*, atrofia, 
metaplasia, hiperplasia...) e correlacionar com os estímulos estressores. 
As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, 
atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu 
ambiente. As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à 
estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex., o 
aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez). As adaptações 
patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e 
função escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter várias formas distintas: 
 
I. Hipertrofia  é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do 
tamanho do órgão. Na hipertrofia pura não existem células novas, apenas células 
maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. 
Ela é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento 
ou estimulação hormonal específica. A hiperplasia é uma resposta adaptativa em 
células capazes de replicação, enquanto a hipertrofia ocorre quando as células 
possuem capacidade limitada de se dividir. A hipertrofia e a hiperplasia podem 
também ocorrer juntas e, obviamente, ambas resultam em órgão aumentado 
(hipertrófico). 
 
A hipertrofia pode ser: 
 Fisiológica  Ex: no útero na gravidez que tem hipertrofia e hiperplasia. 
 Patológica  Ex: aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença 
de valva aórtica. 
 
Os mecanismos envolvem, pelo menos, dois tipos de sinais: os desencadeantes 
mecânicos, como o estiramento, e os desencadeantes tróficos, que tipicamente são 
mediadores solúveis que estimulam o crescimento celular, como fatores de crescimento 
e hormônios adrenérgicos. Esses estímulos acionam as vias de transdução de sinais que 
levam à indução de vários genes, os quais, em torno, estimulam a síntese de numerosas 
proteínas celulares, incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. 
Sejam quais forem os exatos mecanismos da hipertrofia, ela finalmente alcança 
um limite depois do qual o aumento da massa muscular não pode mais compensar a 
sobrecarga. Quando isso acontece no coração ocorrem várias alterações “degenerativas”. 
Existem limites finitos da vascularização para suprir adequadamente as fibras 
aumentadas, das mitocôndrias para suprir o trifosfato de adenosina (ATP) ou da 
maquinaria biossintética para produzir as proteínas contráteis ou outros elementos do 
citoesqueleto. 
Uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente 
significativa, caso o estresse não seja atenuado. 
 
II. Hiperplasia  Ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de se 
dividir; ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo 
estímulo. A proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são 
produzidos por vários tipos celulares. A hiperplasia pode ser: 
 Fisiológica  Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: 
a) Hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferação do epitélio 
glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez; 
b) Hiperplasia compensatória, na qual cresce tecido residual após a 
remoção ou perda da porção de um órgão. 
 Patológica  A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por 
estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. A 
estimulação pelos fatores de crescimento está envolvida também na 
hiperplasia associada a certas infecções virais; por exemplo, as 
papilomaviroses causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de 
massas de epitélio hiperplásico. Aqui os fatores de crescimento podem ser 
codificados por genes virais ou por genes das células infectadas. 
É importante notar que, em todas essas situações, o processo hiperplásico 
permanece controlado; se os sinais que a iniciam cessam, a hiperplasia desaparece. É essa 
sensibilidade aos mecanismos de controle de regulação normal que diferencia as 
hiperplasias patológicas benignas das do câncer, no qual os mecanismos de controle 
do crescimento tornam-se desregulados ou ineficazes 
 
III. Atrofia  é a diminuição do tamanho da célula pela perda de substância 
celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou 
órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico. Deve ser enfatizado que, embora 
as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas. As causas 
da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um 
membro para permitir o reparo de uma fratura), a perda da inervação, a diminuição 
do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação 
endócrina e o envelhecimento (atrofia senil). Embora alguns desses estímulos 
sejam fisiológicos (p. ex., a perda da estimulação hormonal na menopausa) e 
outros patológicos (p. ex., a desnervação), as alterações celulares fundamentais 
são idênticas. Elas representam uma retração da célula para um tamanho menor 
no qual a sobrevivência seja ainda possível. Os mecanismos da atrofia consistem 
em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica 
aumentada nas células. 
 
IV. Metaplasia  é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial 
ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de 
adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por 
outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a 
metaplasia surja por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao 
longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica (trans-diferenciação) de 
células já diferenciadas. A metaplasia epitelial é exemplificada pela mudança 
escamosa que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros. 
As células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios são 
focal ou difusamente substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. 
O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de 
sobreviver às substâncias químicas do cigarro do que o epitélio especializado, 
mais frágil, que não poderia tolerar. Embora o epitélio escamoso metaplásico 
possua vantagens de sobrevivência, importantes mecanismos de proteção são 
perdidos, como a secreção de muco e a remoção pelos cílios de materiais 
particulados. Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes. Além 
disso, as influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem, 
podem predispor à transformação maligna do epitélio. De fato, a metaplasia 
escamosa do epitélio respiratório sempre coexiste com cânceres compostos por 
células escamosas malignas. Acredita-se que, inicialmente, fumar cigarros cause 
a metaplasia escamosae, mais tarde, os cânceres surjam em alguns desses focos 
alterados. 
 
RESUMO Adaptações Celulares ao Estresse (se quiserem economizar leitura) 
• Hipertrofia: aumento do tamanho da célula e do órgão, sempre em resposta ao 
aumento da carga de trabalho; induzida por fatores de crescimento produzidos em 
resposta ao estresse mecânico ou outros estímulos; ocorre em tecidos incapazes de 
divisão celular. 
• Hiperplasia: aumento do número de células em resposta a hormônios e outros 
fatores de crescimento; ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir ou 
que contenham abundantes células-tronco. 
• Atrofia: diminuição da célula e do órgão, como resultado da diminuição do 
suprimento de nutrientes ou por desuso; associada à diminuição de síntese celular 
e aumento da quebra proteolítica das organelas celulares. 
• Metaplasia: alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a 
irritação crônica que torna as células mais capazes de suportar o estresse; 
geralmente induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco nos 
tecidos; pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para 
transformação maligna. 
 
3. Descrever o processo de comunicação e sinalização entre as células. 
Junqueira de biologia molecular – pág 97 
As glicoproteínas integrais transmembranas responsáveis pela aderência entre as 
células são denominadas CAM (cell adhesion molecules). As CAM são receptores da 
superfície especializados em reconhecer outras células e a elas aderir, para constituir os 
tecidos e órgãos. Frequentemente, as células respondem à união das CAM com 
pequenas modificações de comportamento, muitas vezes ocorrendo redução na 
frequência de mitoses. 
As IgCAM constituem um grupo importante e suas moléculas lembram as dos 
anticorpos ou imunoglobulinas (Ig). Entre as IgCAM podem ser mencionadas: 
 C-CAM  encontrada na superfície dos hepatócitos (células do fígado); 
 Ng-CAM  dos neurônios e células da glia; 
 N-CAM  participa da adesão dos neurônios; 
 I-CAM  encontrada em diversos tipos celulares. A I-CAM dos leucócitos 
(glóbulos brancos do sangue) participa da aderência temporária dos leucócitos 
com as células endoteliais dos vasos sanguíneos, como parte do processo 
inflamatório. 
OBS  Também nos processos de cicatrização das feridas e na regeneração de 
tecidos, as CAM formam aderências transitórias, que se desmancham e refazem 
em um processo dinâmico relacionado com os deslocamentos celulares. O 
mesmo dinamismo acontece durante o desenvolvimento embrionário, para 
possibilitar os movimentos celulares necessários à formação da estrutura 
definitiva dos diversos tecidos e órgãos. 
As caderinas constituem outro grupo de CAM, porém, ao contrário das IgCAM, 
são dependentes dos íons Ca2+. As caderinas mantêm a adesão entre as células nas 
concentrações normais de Ca2+ no meio extracelular, mas perdem a adesividade 
quando a concentração desse íon é muito baixa. 
OBS  Quando as células normais se transformam em células malignas, perdem a 
adesividade, separando-se umas das outras. As células malignas soltas são levadas 
pelo sangue ou pela linfa, produzindo tumores a distância, as metástases. Mesmo as 
CAM de células normais podem participar de processos patológicos. Um exemplo é a 
afinidade do vírus da poliomielite pelos neurônios. Esses vírus se ligam a CAM de 
neurônios e, assim, penetram nessas células. 
As estruturas juncionais podem ser divididas em três grupos: 
1) Estruturas cuja função principal é unir fortemente as células umas às outras ou à 
matriz extracelular 
 Desmossomos  É constituído pelas membranas de duas células adjacentes. 
São locais onde o citoesqueleto se prende à membrana celular, e, como as 
células aderem umas às outras, forma-se um elo de ligação do citoesqueleto 
de células adjacentes. A capacidade dos desmossomos para prender as células 
adjacentes depende da presença de caderinas. Por isso, ele só tem poder de 
fixar as células quando a concentração de Ca2+ no espaço extracelular é 
normal. Baixas concentrações desse íon causam a separação das células. 
 Junções aderentes  Também são sensíveis aos níveis de íons Ca2+, sendo 
desorganizadas quando a concentração desses íons é muito baixa, o que 
acarreta a separação das células. Em determinados epitélios de revestimento, 
circunda a parte apical das células, como um cinto contínuo (zônula aderente), 
sendo particularmente desenvolvida no epitélio colunar simples com borda 
estriada da mucosa do intestino. Além da forma de cinto, a junção aderente 
ocorre também com a forma circular ou oval, como os desmossomos. No 
caso das células colunares do epitélio intestinal, a junção aderente promove a 
adesão entre as células e oferece um local de apoio para os filamentos que 
penetram nos microvilos das células epiteliais com borda estriada. 
 
2) Estrutura que promove a vedação entre as células 
 Zônula oclusiva  É uma faixa contínua em torno da porção apical de 
determinadas células epiteliais que veda, total ou parcialmente, o trânsito de 
íons e moléculas por entre as células. Desse modo, as substâncias que passam 
pela camada epitelial o fazem através das células, sendo submetidas ao 
controle celular. Outra função dela é permitir a existência de potenciais 
elétricos diferentes, consequência de diferenças na concentração iônica entre 
as duas faces da camada epitelial. Isso seria impossível se houvesse passagem 
livre de íons por entre as células. 
 
3) Estrutura que estabelece comunicação entre uma célula e outra 
 Junção comunicante ou gap junction  Observada entre as células 
epiteliais de revestimento, epiteliais glandulares, musculares lisas, 
musculares cardíacas e nervosas. Trata-se de uma estrutura cuja função 
principal é estabelecer comunicação entre as células, permitindo que grupos 
celulares funcionem de modo coordenado e harmônico, formando um 
conjunto funcional. Por meio das junções comunicantes podem passar de 
célula para célula, por distâncias apreciáveis, substâncias naturais diversas 
como nucleotídios, aminoácidos e íons. Todavia, os poros das junções 
comunicantes não permitem a passagem de macromoléculas como proteínas 
e ácidos nucleicos. 
 
Comunicações celulares por meio de sinais químicos – cap 6 
A comunicação entre as células é feita, principalmente, por meio de moléculas 
informacionais, entre ligante e receptor, sendo essencial para: formação dos tecidos, 
multiplicação celular, fagocitose, síntese de anticorpos, atração de leucócitos para 
defesa, coordenação do metabolismo e muitas outras atividades celulares. 
Didaticamente, os sinais podem ser divididos em três categorias: 
I. Hormônios  São secretados pelas glândulas endócrinas e lançados no espaço 
extracelular, penetram nos capilares sanguíneos e se distribuem por todo o corpo, 
atuando à distância nas células-alvo. 
Algumas respostas a hormônios são imediatas; porém, duram pouco. Hormônios 
lipossolúveis têm ação mais prolongada. Isso porque os hormônios hidrossolúveis são 
eliminados do sangue poucos minutos após serem secretados. Ao contrário, os 
hormônios esteroides persistem no plasma sanguíneo durante horas e, muitas vezes, 
durante alguns dias. Ex de hormônios lipossolúveis: os hormônios esteroides 
(testosterona, estrógenos, progesterona e os corticosteroides) e os hormônios da 
glândula tireoide, tiroxina ou tetraiodotironina (T4) e tri-iodotironina (T3). 
Todos os hormônios hidrossolúveis são captados por receptores localizados na 
membrana plasmática das células-alvo. São eles: 
 Receptores catalíticos  são glicoproteínas transmembranas que funcionam 
como enzimas. Quando a extremidade externa desses receptores recebe o 
sinal químico, a parte citoplasmática, que é uma quinase proteica, torna-se 
ativa, e transfere o grupamento fosfato terminal do ATP para o grupamento 
hidroxila da tirosina de determinadas proteínas. Essa famíliainclui os 
receptores para insulina e para diversos fatores de crescimento, como o fator 
de crescimento derivado das plaquetas e o fator de crescimento da epiderme. 
 Cadeia de moléculas  que modifica os níveis intracelulares de AMP 
cíclico (cAMP) ou Ca2+ (mediadores ou mensageiros intracelulares). 
 Receptores ligados à proteína G  mais frequentes para a recepção de 
sinais hidrofílicos na superfície celular, são assim chamados porque pode 
conter GDP ou GTP. As moléculas das proteínas G são formadas por três 
polipeptídios chamados cadeias α, β e γ, localizadas na face citoplasmáticas. 
Essa proteína é um interruptor que é ligado por GTP (cadeia α) e desligado 
quando esse nucleotídio é desfosforilado e se transforma em GDP (as três 
cadeias firmemente presas). Enquanto o receptor estiver ocupado por um 
sinal, a cadeia a permanece ativa e separada das outras duas cadeias. Quando 
o receptor e o sinal químico se separam, a própria cadeia a hidrolisa o GTP, 
transformando-o em GDT. Em consequência, as três cadeias da proteína G se 
prendem novamente, e o interruptor é desligado. Assim, a captação de um 
sinal químico pelo segmento extracelular ativa o receptor que atua sobre a 
proteína G, e esta, por meio de uma cadeia de reações, gera cAMP ou Ca2+, 
que irão ativar quinases proteicas. As quinases, ativadas por essa via, irão 
adicionar grupamentos fosfato à serina ou à treonina de determinadas 
proteínas, que são os alvos do sinal captado pelo receptor. 
OBS  As respostas celulares podem variar conforme o receptor ou a maquinaria 
molecular intracelular à qual os receptores estão ligados. 
Os hormônios lipossolúveis atuam sobre receptores intracelulares. Esses 
hormônios são transportados pelo plasma sanguíneo, sob a forma de complexos com 
proteínas antipáticas, isto é, que apresentam moléculas com regiões hidrofóbicas, em 
que se ligam os hormônios esteroides, e regiões hidrofílicas, responsáveis pela 
solubilidade do complexo no plasma sanguíneo e no líquido que banha as células. Antes 
de sua penetração nas células, esses hormônios se separam da proteína transportadora, 
que permanece no líquido extracelular. Uma vez penetrando nas células-alvo, os 
hormônios esteroides se ligam a receptores específicos e causam modificações na 
conformação espacial desses receptores (ativação do receptor), que aumenta a afinidade 
do receptor para o DNA, e a possibilidade de união de receptor proteico ativado a 
determinados segmentos de genes nucleares específicos, regulando a transcrição desses 
genes. Assim, os receptores ativados por hormônios lipossolúveis localizam-se, 
principalmente, no citoplasma e outros são mais abundantes no núcleo. Nos dois casos, 
os receptores (proteínas) são inativos, e só adquirem atividade quando se ligam de modo 
seletivo ao respectivo hormônio. 
OBS  A membrana interna da maioria das mitocôndrias contém receptores para os 
hormônios da tireoide. 
 
II. Secreção parácrina  Pela secreção de moléculas que atuam nas células 
adjacentes, sendo retidas pela matriz extracelular no local de produção ou, então, 
inativadas logo após exercerem suas funções. Os sinais parácrinos também podem 
influir sobre as células que os produziram (secreção autócrina). Existem células 
especializadas na secreção parácrina, ou seja, na produção de mediadores 
químicos de ação local; por exemplo, histamina e heparina, sintetizadas pelos 
mastócitos. 
Muitas outras células, embora não especializadas nesse sentido, podem produzir 
diversos mediadores com ação local, na inflamação, na proliferação celular, na 
contração da musculatura lisa dos vasos sanguíneos, tubo digestivo e brônquios, e na 
secreção celular, como as prostaglandinas. Além das prostaglandinas, o ácido 
araquidônico da membrana plasmática dá origem a outros mediadores de ação local, os 
tromboxanos e os leucotrienos. Todos esses compostos participam do processo 
inflamatório. Os antiinflamatórios de natureza esteroide, como a cortisona, inibem a 
liberação do ácido araquidônico a partir dos fosfolipídios da membrana, bloqueando 
assim a produção de todos os mediadores locais mencionados: prostaglandinas, 
tromboxanos e leucotrienos. Anti-inflamatórios não esteroides, como o ácido 
acetilsalicílico e a indometacina, bloqueiam a formação de prostaglandinas e 
tromboxanos, mas não impedem a formação de leucotrienos. 
Algumas células produzem o gás óxido nítrico, NO, que se dissolve e age como 
secreção parácrina (o óxido nítrico também é um neurotransmissor); por exemplo, os 
macrófagos e os neutrófilos secretam óxido nítrico nos locais de inflamação, como parte 
do mecanismo para livrar os tecidos de microrganismos invasores. 
 
III. Secreção de neurotransmissores  Essa secreção tem lugar nas sinapses, em 
que um neurônio estabelece contato com outros neurônios. Os neurotransmissores 
são liberados, também, pelos prolongamentos das células nervosas que fazem 
conexão com células musculares ou com células secretoras. (estudado no módulo 
de percepção) 
Modificações adaptativas nas células-alvo 
Uma célula exposta ao mesmo estímulo (sinal químico), por um longo período, 
passa a responder ao estímulo com intensidade menor. Por meio desse processo, 
chamado de adaptação ou dessensibilização (muitas vezes, por consequência da 
endocitose, já que os receptores podem ser transportado junto e ser digerido pelo 
lisossomos, outros são apenas reciclados e voltam à membrana), a célula ajusta de modo 
reversível sua sensibilidade ao nível do estímulo. No caso dos sinais químicos, a 
dessensibilização possibilita que as células, dentro de determinados limites, ajustem-se 
a modificações na concentração das moléculas sinalizadoras. 
Essa adaptação se deve a vários mecanismos. Pode haver diminuição da 
quantidade de receptores; ou esses receptores podem modificar-se, diminuindo sua 
afinidade para o ligante. Outras vezes, ocorrem modificações nas proteínas 
intermediárias entre os receptores e os mensageiros intracelulares cAMP ou Ca2+. 
 
4. Discutir as etapas de adaptação celular até seus limites fisiológicos. 
 
Objetivo Miqueias  Caracterizar os limites da adaptação celular 
Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro, em nível 
molecular ou bioquímico. A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte 
celular, e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde. 
Os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser re-parados e, se o estímulo 
nocivo cessa, a célula retorna à sua normalidade. Entretanto, a lesão persistente ou 
excessiva faz com que as células passem 
do nebuloso “ponto de não retorno” para 
lesão irreversível e morte celular. Os 
eventos que determinam quando a lesão 
reversível torna-se irreversível e 
progride para a morte celular 
permanecem pouco compreendidos. 
Embora não existam correlações 
morfológicas ou bioquímicas definitivas 
da irreversibilidade, dois fenômenos 
caracterizam consistentemente a 
irreversibilidade: A incapacidade de 
reverter a disfunção mitocondrial (perda 
da fosforilação oxidativa e geração de 
ATP) mesmo depois da resolução da 
lesão original e os profundos distúrbios 
na função da membrana. Como 
mencionado anteriormente, a lesão nas 
membranas lisossômicas leva à dis-solução enzimática da célula lesada, que é a 
característica da necrose. 
Lesão Reversível 
As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a 
tumefação celular e a degeneração gordurosa. A tumefação celular é resultado da falência 
das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma 
incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. A degeneração gordurosa ocorre 
na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo 
surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma. 
Em algumas situações, lesões potencialmentenocivas induzem alterações 
específicas nas organelas celulares, como o retículo endoplasmático. O retículo 
endoplasmático agranular está envolvido no metabolismo de vários agentes químicos, e 
as células expostas a esses agentes exibem a hipertrofia do retículo endoplasmático como 
uma resposta adaptativa que pode ter consequências funcionais importantes. Por exemplo, 
os barbitúricos são metabolizados no fígado pelo sistema de oxidase de função mista 
citocromo P-450, encontrado no retículo endoplasmático agranular. O uso constante de 
barbitúricos leva a um estado de tolerância, com diminuição do efeito da droga e 
necessidade de doses maiores. Essa adaptação deve-se ao aumento do volume 
(hipertrofia) do retículo endoplasmático agranular dos hepatócitos e consequente 
aumento da atividade enzimática do P-450. As células adaptadas a uma droga possuem 
capacidade aumentada de metabolizar outros compostos, pelo mesmo sistema. Se 
pacientes que utilizam fenobarbital para epilepsia aumentam a ingestão de álcool, sofrem 
uma queda dos níveis de concentração sanguínea do medicamento a níveis 
subterapêuticos, por causa da indução do retículo endoplasmático agranular em resposta 
ao álcool. 
As alterações intracelulares associadas a lesão reversível (Fig. 1-6) incluem: 
a) Alterações na membrana plasmática, como bolhas, apagamento ou distorção das 
microvilosidades e perda das adesões intercelulares; 
b) Alterações mitocondriais, como tumefação e presença de densidades amorfas ricas 
em fosfolipídios; 
c) Dilatação do RE com destacamento dos ribossomos e dissociação dos polissomos; 
d) Alterações nucleares, com condensação da cromatina. O citoplasma pode conter 
massas fosfolipídicas, conhecidas como figuras de mielina, derivadas das 
membranas celulares lesadas.