Aula Anemia falciforme

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Hemoglobinopatias 
Hereditárias 
Disciplina Genética Médica 
João Farias Guerreiro 
Estrutura e função da 
hemoglobina 
Tetrâmero onde cada unidade é constituída por uma cadeia 
polipeptídica (globina) e um grupo prostético (heme), um 
pigmento que se combina com oxigênio e confere à molécula a 
capacidade de transportar oxigênio. 
 
Os genes de globinas 
e Gg Ag yb d b 
z yz 
 
ya a2 a1 
Hemoglobinas 
Ontogenia 
 
z2e2 
Gower I 
z2 Gg2 
z2 Ag2 
Portland 
a2e2 
Gower II 
a2 Gg2 
a2 Ag2 
Fetal 
a2d2 a2b2 
A2 A1 
Cromossomo 11 
e Gg Ag d b 
z 
a2 
Cromossomo 16 
a1 
Embrionário Fetal Adulto Período 
Hemoglobinopatias Hereditárias 
 As hemoglobinopatias mais comuns são: 
 A) Talassemias a e b, nas quais há uma deficiência na síntese 
das cadeias globínicas, 
 B) três alterações estruturais da globina-b: 
 hemoglobina S (HbS) (b6 GluVal), causa anemia falciforme; 
 hemoglobina C (HbC) (b6 GluLys); 
 hemoglobina E (HbE) (b26 GluLys). 
 De modo geral, essas patologias se caracterizam por quadros de 
anemia hemolítica crônica, de intensidade variável, e acredita-se 
que todas elas conferem proteção contra malária, de tal modo 
que em regiões malarígenas a seleção natural é responsável pelo 
aumento e pela manutenção das freqüências gênicas. 
Anemia Falciforme 
Considerações Gerais 
 Doença hereditária monogênica mais comum do 
Brasil. 
 É uma anemia hemolítica de herança 
autossômica recessiva, decorrente de uma 
mutação de sentido trocado no sexto códon do 
primeiro exon no gene HBB*S, na qual a 
seqüência GAG é mudada para GTG; 
 Esta mutação promove a substituição do 
aminoácido ácido glutâmico por valina, 
induzindo a produção de uma HbS anômala 
Anemia Falciforme 
 Gene da Hemoglobina Humana 
5´ 3´ 
Início da Transcrição 
Códon iniciador 
Códon 
finalizador 
Sinal de 
poliadenilação 
AUG 
ccaat 
ataaaa 
ACA 
UAA 
gu ag 
gt ag 
AAUAAA 
caccc caccc Estimulador 
histoespecífico 
IVS-1 IVS-2 
Éxon-1 Éxon-2 Éxon-3 
gu ag 
ATG 
3´ 
5´ 
AAAAAA CAP 
AAAAAA 
AUG UAA 
Anemia Falciforme 
 Considerações Gerais 
Gene da globina bA: 
ATG GTG CAC CTG ACT CCT GAG GAG ... 
 Val His Leu Tre Pro Glu Glu ... 
 
Gene da globina bS: 
ATG GTG CAC CTG ACT CCT GTG GAG ... 
 Val His Leu Tre Pro Val Glu ... 
Anemia Falciforme 
Considerações Gerais 
 A doença originou-se na África e foi trazida às Américas 
pela imigração forçada dos escravos. 
 No Brasil, distribui-se heterogeneamente, sendo mais 
freqüente onde a proporção de antepassados negros da 
população é maior (nordeste). 
 Além da África e Américas, é hoje encontrada em toda a 
Europa e em grandes regiões da Ásia. Por isso, no 
Brasil, a doença é predominante entre negros e pardos, 
mas também ocorre entre brancos. 
Anemia Falciforme 
Considerações Gerais 
 No sudeste do Brasil, a prevalência média de 
heterozigotos (portadores) é de 2%, valor que sobe a 
cerca de 6-10% entre negros. 
 Estimativas, com base na prevalência, permitem estimar 
a existência de mais de 2 milhões de portadores do 
gene da HbS, no Brasil, mais de 8.000 afetados com a 
forma homozigótica (HbSS). 
 Estima-se o nascimento de 700 a 1.000 novos casos 
anuais de doenças falciformes no país. 
 A anemia falciforme é um problema de saúde pública no 
Brasil. 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
 A substituição do aminoácido ácido glutâmico por valina é 
responsável por profundas alterações nas propriedades físico-
químicas da molécula da hemoglobina no estado desoxigenado, 
que culminam com um evento conhecido como falcização, que é a 
mudança da forma normal da hemácia para a forma de foice, 
resultando em alterações dos glóbulos vermelhos e da membrana 
eritrocitária. 
 As moléculas de hemoglobina tendem a agregar-se em fileiras em 
vez de permanecerem solúveis, deformando as hemácias 
 Após repetidos cíclos de oxigenação e desoxigenação algumas 
hemácias se tornam irreversivelmente afoiçadas, formando 
agregados que podem levar à obstrução de vasos de pequeno 
calibre 
 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
 Representação esquemática 
 Glu 
GAG 
b6 
Mutação 
oxi desoxi falcização 
Oclusão vascular 
Aglutinação 
intravascular 
GAG 
 Val 
Isquemia e 
necrose 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
 Representação esquemática 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
Vários fatores influenciam o grau de polimerização da 
desoxiHbS nas células vermelhas: 
 porcentual de HbS intracelular, 
 grau de desidratação celular, 
 concentração de hemoglobina corpuscular média 
(CHCM), 
 tempo de trânsito dos glóbulos vermelhos na 
microcirculação, 
 pH, etc. 
Em geral, quanto maior a quantidade de HbS, mais grave é 
a doença. 
Anemia Falciforme 
Fisiopatogenia 
As manifestações clínicas decorrem basicamente da vaso-
oclusão e da anemia. 
 crise vaso-oclusiva: resulta da obstrução de vasos de 
pequeno calibre pelas hemácias falcizadas, causando 
isquemia e infartos em diferentes órgãos. 
 anemia hemolítica crônica: resultante da destruição das 
hemácias falciformes (hemólise), pois em conseqüência da 
polimerização da HbS, do aumento da CHCM e das 
alterações de membrana, os eritrócitos são seqüestrados e 
prematuramente destruídos pelo sistema monocítico 
fagocitário. 
 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
Necrose 
Isquemia 
Trombose Aglutinação 
intravascular 
Osteoalgias e alterações radiológicas 
Artralgias e artroses 
Hepatomegalia 
Mialgias 
Gangrena das extremidades 
Hematúria, síndrome nefrótica 
Dores abdominais, atrofia do 
baço ou autoesplenectomia 
Úlceras de membros inferiores 
Hemiplegias, convulsões, rigidez da 
nuca, paralisia facial, anestesia, 
analgesia, parestesia de extremidades, 
perturbações da visão 
Necroses assépticas da 
cabeça do fêmur e áreas 
justa-articulares 
Lesões do fígado 
Lesões musculares 
Necrose do ossos tubulares 
e das extremidades 
Lesões renais 
Congestão e hemorragia 
do baço 
Lesões cutâneas 
Lesões do SNC 
Infartos da medula óssea 
Hemoglobina S 
Hemácias 
Falciformes 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
Aglutinação 
intravascular 
Hemólise Icterícia 
Anemia 
Hipercelularização da medula 
óssea dos ossos longos e 
ossos 
pequenos 
Alterações ósseas 
Hipodesenvolvimento físico e mental 
Fraqueza 
Cardiopatias (principalmente 
cardiomegalia) 
Aumento da vascularização pulmonar 
Esplenomegalia nos pacientes jovens 
Hemoglobina S 
Hemácias 
falciformes 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
Manifestações clínicas mais comuns: 
 
EPISÓDIOS VASO-OCLUSIVOS (DOLOROSOS) 
 Quando os pequenos vasos sangüíneos são obstruídos (vaso-
oclusão) pelos glóbulos falcizados as áreas adjacentes se tornam 
privadas de oxigênio e o tecido fica lesado (enfarte). 
 A dor é resultante da lesão ao tecido provocado pela falta de 
oxigênio. 
 A doença se manifesta por ataques episódicos de dor, com crises 
dolorosas. 
 Atinge mais freqüentemente os ossos e as articulações das mãos e 
dos pés (especialmente em crianças mais novas), braços e pernas, 
costas e tórax (especialmente em crianças maiores), ou no abdome. 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
Priapismo 
 Priapismo pode ser definido como uma falha na 
detumescência do pênis acompanhada de dor. 
 A falha na detumescênciapode ser devida a numerosos 
fatores: 
 Vaso oclusão no fluxo de saída do sangue, 
 Liberação excessiva de neurotransmissores, 
 Prolongado relaxamento do músculo liso, 
 Combinação destes episódios. 
 
 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
Alterações Osteoarticulares 
Dactilite (Síndrome mão-pé) 
 A dactilite é freqüentemente a primeira manifestação da doença e resulta 
da necrose isquêmica da MO com dor, secundária ao aumento da pressão 
intramedular devido ao processo inflamatório subseqüente. 
 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
ÚLCERAS DE MEMBROS INFERIORES 
 Constituem as mais evidentes manifestações cutâneas da anemia 
falciforme em virtude de sua elevada frequência, cronicidade e 
resistência à terapia disponível, com elevadas taxas de recorrência. 
 Essas lesões podem afetar socialmente o indivíduo acometido, 
comprometem sua capacidade produtiva e respondem por 
significativa parcela da procura aos serviços de saúde. 
 
Anemia Falciforme 
Manifestações Clínicas 
CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO 
 Crescimento e desenvolvimento são fenômenos distintos, embora 
intimamente correlacionados. Crescimento significa aumento físico 
do corpo enquanto desenvolvimento refere-se ao aumento da 
capacidade do indivíduo na realização de funções cada vez mais 
complexas. 
 É indiscutível o impacto da doença falciforme no crescimento e 
desenvolvimento da criança e do adolescente. 
 Déficits precoces no peso e estatura (significativos já no primeiro 
ano de vida), atraso na maturação sexual e prejuízo no 
desempenho escolar. 
 A etiologia destas alterações envolve vários fatores como função 
endócrina , nutrição , taxa metabólica basal e níveis de 
hemoglobina fetal. 
 
Anemia Falciforme 
Heterogeneidade clínica 
 A AF tem um desenvolvimento clínico extremamente variável, 
que se caracteriza principalmente por diferentes graus de 
intensidade da anemia hemolítica e as repercussões dessa 
variabilidade são perceptíveis na expressão fenotípica da 
doença. 
 Apesar de os pacientes portadores da AF apresentarem 
sintomatologia clínica bastante variável, todos possuem o 
mesmo defeito genético. 
 Portanto, as diferenças encontradas na clínica desses 
pacientes dependem de interferentes adicionais, incluindo 
fatores ambientais e outros fatores genéticos. 
Anemia Falciforme 
Heterogeneidade clínica 
Fatores ambientais (afetam diretamente a qualidade de 
vida e interferem de modo significativo no curso da 
doença): 
 situação socioeconômica do paciente, 
 tipo de alimentação, 
 condições de saneamento básico 
 assistência médica disponível, 
Fatores genéticos adicionais: 
 níveis de hemoglobina fetal - HbF (a2 g2) 
 interações com a talassemia alfa. 
Anemia Falciforme 
Heterogeneidade clínica 
 A elevação da HbF na anemia falciforme mostra-se 
favorável em termos hematológicos, pois nessa 
interação as células-F têm baixas concentrações de 
HbS e, com isso, inibem a polimerização desoxi-HbS e, 
com isso, evita a falcização do eritrócito, a anemia 
hemolítica crônica, as crises dolorosas vaso-oclusivas, o 
infarto e a necrose em diversos órgãos, melhorando a 
clínica e a expectativa de vida dos pacientes. 
Anemia Falciforme 
Heterogeneidade clínica 
 Presença de talassemia alfa 
 Um outro fator identificado como importante na 
variabilidade clínica da anemia falciforme, é a presença 
de talassemia alfa-2, um tipo de talassemia alfa+, na 
qual existe a deleção de apenas um gene alfa, e seus 
portadores, virtualmente, não apresentam alterações 
hematológicas. 
 A sugestão é de que a deleção de um gene alfa confere 
proteção contra as crise vaso-oclusivas em orgãos 
internos e tecidos moles. 
 Observa-se níveis elevados de hemoglobina A2, 
reduzido volume corspúscular médio, e uma baixa taxa 
de hemólise, e que a ocorrência de vasculopatias é 
bastante rara 
Anemia Falciforme 
Diagnóstico 
 Eletroforese 
- 
+ 
C 
S 
A 
F 
Anemia Falciforme 
Diagnóstico 
 Biologia molecular 
Hb A ...PRO-GLU-GLU... 
DNA ...CCT-GAG-GAG... 
 ...CCT-GTG-GAG... 
...PRO-VAL-GLU... 
DNA 
Hb S 
334pb 
...CCT-GAG-GAG... 
PCR 
Primer 1 Primer 2 
Anemia Falciforme 
Diagnóstico 
 Digestão com a enzima Dde I 
334pb 
180pb 45pb 109pb 
289pb 
HbA 
HbS 45pb 
X 
Anemia Falciforme 
Diagnóstico 
 
- 
+ 
334pb 
109pb 
180pb 
45pb 
AA AS SS 
289pb 
Anemia Falciforme 
Aconselhamento Genético 
 
• O Aconselhamento Genético tem como objetivos de informar e 
esclarecer de pacientes com anemia falciforme sobre todas as 
implicações da doença e os riscos de gerar filhos com essa 
alteração. 
 Além disso, o aconselhamento genético também abordar questões 
da maior importância para pacientes, no que diz respeito à 
conscientização do problema, devendo discutir questões como: 
 Recursos terapêuticos disponíveis; 
 Possibilidade de diagnóstico precoce; 
 Possibilidade de prevenção de complicações graves; 
 Uso de métodos anticoncepcionais, etc. 
 Como a anemia falciforme se transmite aos filhos 
Anemia Falciforme 
 Prevenção e Tratamento 
Prevenção: 
 Aconselhamento genético 
 Diagnostico pré-natal. 
 
Tratamento: 
 Cuidados gerais: alimentação equilibrada, prevenção de infeccões, 
desidratação e acidoses; proteção dos membros inferiores (meias e 
calçados), evitar exposição ao frio. 
 Tratamento das crises vaso-oclusivas e das complicações: analgésicos, 
antibióticos, oxigenoterapia, transfusões sangüíneas; suplementação com 
ácido fólico. 
 Terapia Não-convencional: Até o momento, duas formas de terapia podem 
ser utilizadas alternativamente ao tratamento convencional das doenças 
falciformes, como o transplante de medula óssea e a administração oral de 
hidroxiuréia, um agente indutor da síntese de hemoglobina fetal. 
 
Anemia Falciforme 
 Portadores do Traço Siclêmico 
• O indivíduo é dito portador do traço falciforme (TF) quando 
herda um gene da Hb "A" de um dos pais e um gene da Hb 
"S" do outro: Genótipo AS. 
 São considerados e evoluem como pessoas normais. Tanto a 
contagem eritrocitária como a morfologia celular sangüínea 
são geralmente normais nos portadores dessa condição. A 
sobrevida das hemácias também é normal. 
 Heterozigotos apresentam um percentual de HbS que varia 
de 22% a 45%. Deste modo, suas hemácias apresentam a 
capacidade de se tornar falciformes em condições de baixas 
tensões de oxigênio, e ocasionar algumas complicações 
agudas, muito embora isso seja raro de acontecer. 
Anemia Falciforme 
 Portadores do Traço Siclêmico 
 Os portadores adotem algumas precauções em relação a 
fatores ambientais que são predisponentes da produção de 
hemácias falciforme, tais como: 
 mudança brusca de altitude, 
 vôo em avião mal pressurizado, 
 esforço físico excessivo 
 Questões médicas também podem constituir problemas para 
os portadores do traço siclêmico, como por exemplo: 
 desidratação, 
 infecções (principalmente com insuficiência respiratória e 
acidose), 
 anestesia geral. 
Anemia Falciforme 
 Portadores do Traço Siclêmico e Cirurgias 
 Evitar, sempre que possível, a anestesia geral, dando preferência à 
anestesia local ou regional; 
 Nos casos em que a anestesia geral for imprescindível, fornecer ótima 
oxigenação durante a cirurgia e, especialmente, no período pós-operatório 
imediato; 
 Nas grande cirurgias, sobretudo nas cardíacas e pulmonares, reduzir o 
percentual de hemoglobina S por meio de exsangüíneo-transfusões 
parciais; 
 Certificar que o sangue transfundido aos siclêmicos antes, durante e após a 
cirurgia não contémhemoglobina S; 
 Evitar ao máximo o uso de torniquetes e, nas situações em que seu uso for 
indispensável, tomar o cuidado de esvaziar antes as veias por compressão 
manual, reduzindo, assim, o risco de acidentes trombo-embólicos; 
 Fazer controle rigoroso do equilíbrio ácido-básico e do estado de 
hidratação do paciente, tanto durante a cirurgia quanto no período pós-
operatório; 
 Cuidados especiais com infecções, visto que as mesmas podem fornecer 
condições favoráveis à formação de células falciforme.