Câncer de Endométrio

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO
 O câncer de endométrio é o sétimo tipo de câncer mais frequente entre as mulheres no mundo e a doença maligna de maior incidência no trato genital feminino. Sabe-se que ¾ dos cânceres de endométrio ocorrem em pacientes com idade maior que 50 anos, 20% com a idade entre 40-50 e 5% com a idade menor que 40 anos, sendo que a mediana de idade é 61 anos.
 Esta neoplasia apresenta uma sobrevida relativamente elevada, se comparada a outros tipos de tumores, uma vez que a maioria das pacientes recebe o diagnóstico da doença em fase inicial. Entretanto, para os casos diagnosticados na doença avançada, a sobrevida apresenta níveis menores, podendo variar de acordo com fatores prognósticos como tipo histológico do tumor, estadiamento, grau de diferenciação celular, idade no momento de diagnóstico e cor da pele.
 Dentre os fatores de risco de câncer de endométrio temos:
 • Relação direta com a exposição a estrogênios sem a antagonização por 
 progestágenos;
 • Obesidade;
 • Menopausa tardia e menarca precoce;
 • Hipertensão arterial e Diabetes Mellitus associados à obesidade;
 • Nuliparidade;
 • Infertilidade – Anovulação Crônica;
 • Uso de Tamoxifeno;
 • Hiperplasia ou pólipo endometrial prévios;
 • Síndrome de Lynch II;
 • Tumores ovarianos produtores de estrógeno;
 • PACIENTE TÍPICA: diabética, hipertensa e obesa com sangramento pós-menopausa;
PATOLOGIA
HIPERPLASIA ENDOMETRIAL
	Hiperplasia endometrial, uma importante causa de sangramento anormal, é definida como um aumento da proliferação das glândulas endometriais em relação ao estroma, resultando em maior proporção de glândulas para estroma em comparação ao endométrio proliferativo normal. Estudos clinicopatologicos e epidemiológicos suportam o potencial maligno da hiperplasia endometrial e o conceito de um contínuo de lesões glandulares proliferativas culminando, em alguns casos, em carcinoma. A hiperplasia endometrial está associada à estimulação estrogênica prolongada do endométrio, que pode ser decorrente de anovulação, aumento da produção de estrógeno a partir de fontes endógenas ou estrógeno exógeno.
 
	Morfologia
A hiperplasia endometrial é dividida em quatro categorias principais:
Hiperplasia simples sem atipia: também conhecida como hiperplasia cística ou leve, é caracterizada por glândulas de vários tamanhos e formas irregulares com dilatações císticas. Ocorre um discreto aumento na razão de glândulas para estroma;
Hiperplasia simples com atipia: Do ponto de vista arquitetural, tem o aspecto da hiperplasia simples, porém ocorre atipia citológica no interior das células epiteliais glandulares, definida por perda da polaridade, núcleos vesiculares e nucléolos proeminentes;
Hiperplasia complexa sem atipia: exibe um aumento no número e tamanho de glândulas endometriais, acentuada aglomeração glandular e ramificação das glândulas. Como resultado, as glândulas podem estar amontoadas e próximas, com pouco estroma intercalado e figuras mitóticas abundantes;
Hiperplasia complexa com atipia: exibe uma sobreposição morfológica considerável com o adenocarcinoma endometrióide bem diferenciado e uma distinção precisa entre hiperplasia complexa com atipia e câncer pode não ser possível sem histerectomia.
Patogenia Molecular
 Estudos clinicopatológicos e análises moleculares suportam a classificação do carcinoma endometrial em duas categorias amplas:
Tipo I 
À inspeção macroscópica, o carcinoma endometrial pode ser um tumor polipoide localizado ou um tumor difuso envolvendo a superfície endometrial. A disseminação geralmente ocorre por invasão direta do miométrio com eventual extensão para as estruturas periuterinas por continuidade direta. A disseminação para os ligamentos largos pode criar uma massa palpável. A disseminação para os linfonodos regionais eventualmente ocorre nos estágios tardios, o tumor pode sofrer metástase para os pulmões, fígado, ossos e outros órgãos;
Tipo II
Geralmente, os carcinomas serosos surgem em úteros pequenos e atróficos e frequentemente constituem tumores grandes e volumosos ou profundamente invasivos para o miométrio. A lesão precursora, o carcinoma intraepitelial endometrial, consiste em células malignas idênticas às do carcinoma seroso, que, entretanto permanecem confinadas à superfície glandular sem invasão identificável do estroma. As lesões invasivas podem apresentar um padrão de crescimento papilar composto por células com atipia citológica acentuada, incluindo uma elevada razão núcleo-citoplasma, figuras mitóticas atípicas, heterocromasia e nucléolos proeminentes. Contudo, também podem apresentar um padrão de crescimento predominantemente glandular, que pode ser distinguido do carcinoma endometrioide pela acentuada atipia citológica. No quadro 1 há um resumo dos dois tipos.
	
	Tipo 1
	Tipo 2
	Associação a estrógeno
	Sim
	Não
	Característica endométrio
	Hiperplasia atípica
	Atrofia
	Obesidade
	Sim
	Não
	Paridade
	Nulipara
	-
	Grau
	Baixo
	Alto
	Subtipo histológico
	Endometrióide
	Seroso-papilífero / Células claras
	Comportamento
	Indolente
	Agressivo
	Genômica
	Mutação do PTEN
	Mutação do p53
Quadro 1: Divisão Clinicopatológica (Bokhman, 1983)
MANIFESTAÇÃOES CLÍNICAS
A mais importante e mais frequente (77-95%) manifestação clínica do câncer de endométrio é o sangramento uterino anormal, quando a intensidade e/ou frequência, especialmente o sangramento pós-menopausa que pode aparecer através de manchas de sangue (spotting). Este sintoma poderá ocorrer também na perimenopausa, quando muitas vezes passa despercebido e confundido com as hemorragias disfuncionais tão comuns nesta fase da vida da mulher. Além do SUA, podemos ter associado ao câncer de endométrio os seguintes achados:
Hematométrio – acúmulo de tecido necrótico e sangue retido na cavidade endometrial, devido à sinéquias de canal cervical, especialmente ao nível do orifício interno do colo;
Piométrio – infecção secundária do conteúdo sanguinolento retido (hematométrio);
Volume uterino aumentado – na pós-menopausa, qualquer aumento de volume deve ser imediatamente investigado, pensando-se tanto no sarcoma do miométrio quanto no carcinoma endometrial;
 Dor ou sensação de peso na região pélvica;
Corrimento vaginal fino e branco ou transparente pós-menopausa que advém alguém antes do sangramento.
Quando o tumor maligno de endométrio já se disseminou por outras áreas do corpo (metástases extra-uterinas), os sintomas podem estar correlacionados com o grau de comprometimento do órgão atingido. Por exemplo: obstrução dos intestinos e da bexiga, tosse e dificuldade para respirar (pulmões), icterícia (fígado), gânglios inchados (linfonodos) e tumores na vagina ou na cavidade peritoneal.
DIAGNÓSTICO
	O diagnostico do câncer endometrial é investigado geralmente através dos sintomas de sangramentos após a menopausa ou sangramento entre menstruações normais antes da menopausa. Entretanto ele é confirmado apenas através da análise histopatológica e geralmente a coleta do material é feita com a ajuda de exame de imagens. Menos de 5% das mulheres com câncer endometrial são assintomáticas. Nas mulheres pós-menopausa cerca de 90% apresentam metrorragia ou corrimento vaginal como manifestação inicial. Especialmente em pacientes idosas, pode surgir coleção sanguínea no útero (hematométrio) ou coleção de pus no útero (piométrio). Segue os principais exames para confirmação do diagnostico:
Colpocitologia oncótica: Deve ser valorizado a presença de celulas endometriais na citologia cérvico-vaginal na segunda metade do ciclo ou na pós-menopausa. Entretanto, tais achados só estão presentes em 30-50% das pacientes com câncer de endometrio. Este achado sugere um estado mais avançado da doença. A citologia positiva corelaciona-se a disseminação linfonodal de 91% e, quando negativa somente 2%. Alguns estudos aspiramempregá-la para indicar a realização ou não de linfadenectomia;
Ultra-sonografia transvaginal: A USG-TV na pós-menopausa é utilizada como método de rastreio de alterações endometriais. Valores superiores a 10mm indicam anormalidade na espessura do endométrio. Entretanto, qualquer espessura maior que 4 mm na pós menopausa requerem avaliação adicional. Os achados sugestivos de câncer de endométrio incluem coleções liquidas intrauterinas, espessamento endometrial, endométrio hiperecogênico ou irregular com ecogenicidade mista. A USG é menos útil na avaliação endometrial de mulheres na pré-menopausa, uma vez que tais mulheres apresentam endométrio mais espesso. Vale ressaltar que a USG-TV não parece ser uma ferramenta útil na avaliação de mulheres em uso de terapia de reposição estrogênica isolada;
Histerossonografia: Consiste na instalação de 20 a 30 ml de soro fisiológico na cavidade uterina, por intermédio de um cateter introduzido pelo colo durante a realização da USG-TV. Objetiva um melhor estudo da cavidade uterina, possibilita identificação, localização e avaliação da extensão de espessamentos endometriais. Permite também a identificação de miomas submucosos e pólipos endometriais;
Video-Histeroscopia: É o método propedêutico mais eficaz para a investigação de anormalidades da cavidade uterina, pois possibilita a visualização direta, avaliação da localização, profundidade e extensão das lesões endometriais. Além disso, orienta a biópsia endometrial.
Estudo Anatomopatológico
Amostra endometrial é necessária para confirmação diagnostica para exame histopatológico. Esta amostra pode ser obtida por diferentes técnicas:
Aspiração endometrial simples: Pode ser feita no consultório como primeiro passo na avaliação; 
Biopsia endometrial com Cureta de Novak: Também pode ser realizada em ambulatório, às cegas, se conhecimento prévio da lesão;
Biópsia dirigida por vídeo-histeroscopia: Método de escolha. Representa a única técnica semiótica que permite uma avaliação pré-operatória segura da invasão cervical pelo tumor.
Diagnóstico diferencial: 
	Apenas 10% dos casos de hemorragia genital na pós-menopausa atribuem-se ao câncer de endométrio. No entanto, esta hipótese diagnóstica deve ser sempre afastada por método propedêutico adequado. São causas não neoplásicas de hemorragias genitais na perimenopausa e pós-menopausa:
Atrofia endometrial (59%);
Pólipos (12%);
Hiperplasia endometrial (9,9%);
Efeito Hormonal (7%);
Outros (Piométrio, hematométrio: 2%).
TIPOS HISTOPATOLÓGICOS
	Quanto aos tipos histopatológicos do câncer de endométrio, pode-se classificá-los em seis principais achados (adenocarcinoma endometrióide, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso-papilífero, adenocarcinoma de células claras e carcinoma escamoso), cada um com características peculiares, diferindo em muitos casos somente em métodos diagnósticos específicos.
	O adenocarcinoma endometrióide é a mais constante das neoplasias malignas do endométrio, compondo 80% dos casos. As células são caracterizadas por formato cilíndrico e com os núcleos mantidos em orientação basal. Alguns indícios indicam os casos de invasão presente por essa neoplasia, tais como, a presença de áreas sólidas, a diferenciação escamosa, o estroma desmoplásico e a orientação das glândulas voltadas opostas umas para as outras. São classificadas em grupos segundo o grau de crescimento: 
G1: crescimento sólido menor igual a 5 % do tumor; 
G2: crescimento sólido entre 6 e50 % do tumor; 
G3: crescimento sólido maior que 50% do tumor.
	O adenocarcinoma mucinoso acomete cerca de 5% de câncer de endométrio e possui prognóstico consideravelmente bom. É caracterizado histopatologicamente pelas células com mucina intracitoplasmática, as quais compõem mais de 50% do tumor. Já o adenocarcinoma seroso-papilífero tem uma tendência de 3-4% dos casos e é composto de células de padrão tubário, com alto grau de transformação atípicas nuclear, formato com certa complexidade e necrose aparente, incluindo os corpos de Psammoma. Tem o perfil bem invasivo e comporta-se de maneira agressiva, com tendência a invasão linfática e comprometimento precoce do miométrio.
O adenocarcinoma de células claras é caracterizado por núcleos extremamente atípicos e citoplasma abundante e claro. Acomete 5% dos casos e, assim como o soroso-papilífero, também possui comportamento muito agressivo, com tendência a invadir o miométrio e circulação linfática. O carcinoma escamoso é muito raro, estando muita das vezes associado à inflamações crônicas, estenoses cervicais no momento do diagnóstico e a piométrio. Seu prognóstico é negativo, mesmo no estágio primário e possui comportamento agressivo.
ESTADIAMENTO
O estadiamento do câncer de endométrio tem importância decisiva nas decisões terapêuticas. O estadiamento é cirúrgico, sendo poucas as pacientes portadoras de câncer de endométrio não candidatas à cirurgia. A cirurgia indicada para o câncer de endométrio é a histerectomia total abdominal com salpingooforectomia bilateral e linfadenectomia.
As características que contraindicam a intervenção cirúrgica incluem: envolvimento cervical macroscópico; disseminação parametrial; invasão de bexiga e reto; metástase à distância. 
Para o estadiamento, deve ser feita uma incisão longitudinal mediana, para laparotomia exploradora. As etapas do estadiamento cirúrgico do câncer de endométrio são:
Coleta do líquido peritoneal (líquido ascítico) ou lavado peritoneal com solução fisiológica;
Exploração do abdome e pelve, realizando biópsia ou excisão de qualquer lesão extrauterina que sugira metástase;
Histerectomia total abdominal e salpingooforectomia bilateral, para abrir o útero e avaliar tamanho e extensão do tumor para miométrio e região cervical. Fazer, imediatamente, a biópsia por congelação, a fim de avaliar grau histológico, presença de invasão e, se houver invasão, a profundidade da mesma.
Retirada dos linfonodos pélvicos e paraaórticos para análise histopatológica quando houver suspeita de invasão;
 Fazer biópsia dos linfonodos retroperitoneais quando houver: histologia tumoral agressiva, invasão superior à metade do endométrio, extensão istmocervical do tumor, tumor maior que 2cm, presença de doença extrauterina.
O laudo histopatológico deve incluir: localização do tumor no útero; dimensões do tumor; profundidade da invasão (superficial; até a metade da espessura ou além da metade); presença ou ausência de invasão cervical; e se houver invasão cervical, caracterizar se a mesma é superficial (glândulas) ou profunda (estroma).
A descrição microscópica deve conter: tipo histológico; presença ou ausência de invasão vascular ou linfática; envolvimento anexial e citologia do líquido peritoneal. A seguir segue um resumo do estadiamento no Quadro 2.
Estádio 0 – Carcinoma in situ
Estádio I – Tumor limitado ao corpo uterino
		IA – tumor limitado ao endométrio
		IB – invasão abrange menos da metade da espessura miometrial
		IC – invasão abrande mais da metade da espessura miometrial
Estádio II – Tumor se estende para o colo uterino
		IIA – envolvimento apenas glandular
		IIB – invasão do estroma
Estádio III – Propagação para fora do útero
		IIIA – invasão de serosa e/ou anexos e/ou citologia peritoneal positiva
		IIIB – metástase vaginal
		IIIC – metástase para linfonodos pélvicos e/ou paraaórticos
Estádio IV – Doença pélvica avançada e/ou distante
		IVA – invasão de bexiga e/ou mucosa intestinal
		IVB – metástase à distância, incluindo tecidos intra-abdominais ou linfonodos inguinais.
Quadro 2 : Estadiamento
TRATAMENTO
Uma vez diagnosticado o câncer de endométrio, é necessário, como já dito, o estadiamento da doença. Essa avaliação é essencial para definir a conduta terapêutica a ser adotada. 
Nos estádios iniciais, o tratamento cirúrgico é o mais indicado. Em pacientes com condições clínicas ideais, deve ser realizada a histerectomia total abdominal associada à salpingo-ooforectomia bilateral. Nestes casos, é necessário fazer a pesquisa de linfonodospara se saber a necessidade de retirá-los ou não.
Conforme as características de cada caso podem ser realizados tratamentos complementares como quimioterapia, radioterapia ou hormonioterapia. Estes tratamentos são feitos de acordo com o estadiamento da doença e estão descritos a seguir:
Grupo de Baixo Risco
Estádio IA sem acometimento do miométrio e do colo/istmo, sem positividade para citologia peritoneal, sem acometimento do espaço perivascular linfático e sem metástase evidenciada: sem indicação de tratamento pós-cirúrgico.
Grupo de Risco Intermediário
Estádio IA ou IB sem extensão para istmo\colo: irradiação da cúpula vaginal como tratamento pós-operatório;
Estádio IB com extensão para istmo\colo: é indicada a irradiação da pelve ou da cúpula vaginal;
Estádio IC: indicação de irradiação pélvica com reforço em cúpula cervical. 
Grupo de Alto Risco
Estádio II: Deve ser feita a histerectomia total alargada com linfadenectomia pélvica e retirada do terço superior da vagina (cirurgia de Wertheim-Meigs) em conjunto com a linfadenectomia pélvica bilateral e a dissecção seletiva aórtica. Caso a cirurgia não seja viável, deve ser feita a radioterapia da pelve e a braquiterapia intracavitária, sendo estas (se então for possível) seguidas de cirurgia;
Estádio III: Se for constatada a invasão vaginal, realizar radioterapia de pelve seguida de laparotomia. Caso contrário, é indicada a cirurgia com a retirada do tumor. No pós-operatório, realiza-se irradiação pélvica e da vagina. Se houver invasão de linfonodos ilíacos e\ou aórticos, deve ser feita a radioterapia em campo estendido;
Grau IV: neste estágio, devem ser realizadas a quimioterapia e a radioterapia. A radioterapia é realizada em metástases para o cérebro e os ossos (principalmente) e em casos de recorrência localizada (podendo ser usada em conjunto com a cirurgia). Caso o paciente tenha recorrências não localizadas ou não puder passar por cirurgia, devem ser administradas doses altas de progestógenos (Megestrol 80mg duas a três vezes ao dia ou Medroxiprogesterona 50 a 100mg por dia dividindo a dose em duas). O Tamoxifen não é indicado como terapia para o endométrio por possuir ação estrogênica neste local. 
Em casos de metástase, são indicadas a Doxorrubicina, a Cisplatina e os Agentes Alquilantes. É importante destacar que os pacientes submetidos ao tratamento com essas drogas apresentam resposta pouco duradoura, possuindo então sobrevida curta. 
CONCLUSÃO
Desta forma, em meio a todo o conhecimento atualmente disponível e à alta incidência do câncer de endométrio no Brasil, torna-se evidente que é de fundamental importância: a realização de exames pélvicos periodicamente para mulheres com vida sexual ativa, sobretudo para aquelas que têm fatores de risco; bem como conhecer as manifestações clínicas iniciais (as lesões precursoras desta doença maligna, por exemplo), os fatores de risco e as alterações nos exames complementares, afim de que, ainda que não especialista na área Ginecológica e/ou Oncológica, possa-se reconhecer e proporcionar um diagnóstico mais precoce da doença, melhorando consideravelmente o prognóstico da paciente. E neste conceito, o profissional da saúde, apresenta-se como peça indispensável na prática da medicina preventiva.
 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
Boyle P, Levin B, editors. World Cancer Report. Lyon: Iarc; 2008 [cited 2012 Aug 20].
Disponível em: http://www.cabdirect.org/abstracts/201.030.10665.html;jsessionid=F7AA3410F9D1E52826F280BE4F7B726F?freeview=true
 A.C Camargo. Manual de Condutas em Ginecologia Oncológica / Hospital A.C.Camargo. Departamento de Ginecologia. 1 ed.- São Paulo: FAP; 2010. 25p. 
 Ueda SM, Kapp DS, Cheung MK, Shin JY, Osann K, Husain A, Teng NN, Berek JS, Chan JK. Trends in demographic and clinical characteristics in women diagnosed with corpus cancer and their potential impact on the increasing number of deaths. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(2):218.e1-6.
Tratado de Ginecologia. 14ª ed 2007 – Novak
 Zalino, R, Kauderer, J, Trimble, CL. Et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a gynecologic oncology group study. Cancer 2006; 106:804
Silverberg, SG Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma. Mod Pathol 2000; 13:309.