RESUMO SERTRALINA

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SERTRALINA – DEPRESSÃO
INTRODUÇÃO:
	Os sintomas da depressão são sensações intensas de melancolia, desesperança e desespero, bem como incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. A mania é caracterizada pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, pensamentos e fala rápidos, extrema autoconfiança e diminuição de autocrítica. (Nota: a depressão e a mania são diferentes da esquizofrenia, a qual provoca transtornos do pensamento.)
MECANISMOS DOS ANTIDEPRESSIVOS:
	A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou serotonina no cérebro. Isso, juntamente com outras evidências, levou à teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos locais-chave do cérebro. A teoria propõe que a mania é causada por produção excessiva desses neurotransmissores. Contudo, a teoria das aminas para depressão e mania é muito simplista. Ela não explica o motivo pelo qual os efeitos farmacológicos de qualquer antidepressivo e antimania na neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo que a evolução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias semanas. Além disso, a potência dos antidepressivos no bloqueio da captação do neurotransmissor com frequência não se correlaciona com os efeitos antidepressivos observados clinicamente. Isso sugere que a diminuição da captação do neurotransmissor é só o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente responsável pelos efeitos antidepressivos. Foi proposto que a densidade dos
receptores inibitórios pré-sinápticos no cérebro diminui em 2 a 4 semanas com o uso do antidepressivo. Essa dessensibilização dos receptores inibitórios permite maior síntese e liberação de neurotransmissores na fenda sináptica e aumenta a sinalização nos neurônios pós-sinápticos, presumivelmente levando à resposta terapêutica.
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA – SERTRALINA:
	Os inibidores seletivos da captação da serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos quimicamente heterogêneos que inibem especificamente a captação da serotonina, apresentando uma seletividade 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina. Isso contrasta com os antidepressivos tricíclicos que inibem não seletivamente a captação de norepinefrina e serotonina. Ambas as classes de antidepressivos pouco bloqueiam o transportador de dopamina. Além disso, os ISCSs têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, a-adrenérgicos e H1 histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADT, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão borrada, não são observados comumente com os ISCSs. Como têm menos efeitos adversos e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADT e os IMAO como fármacos de escolha no tratamento da depressão. Os ISCSs incluem fluoxetina – o fármaco protótipo, citalopram, escitalopram, f/uvoxamina, paroxetina e sertralina. O citalopram e a f/uoxetina são misturas racêmicas, das quais os respectivos S-enantiômeros são os inibidores mais potentes da bomba de captação de serotonina. O escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram.
	-AÇÕES: Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica e, finalmente, à maior atividade neuronal pós-sináptica. Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de duas semanas para produzir melhora significativa
no humor, e o benefício máximo pode demorar até 1 2 semanas ou mais. Contudo, nenhum dos antidepressivos é uniformemente eficaz. Cerca de 40°/o dos pacientes deprimidos tratados com doses adequadas de fármaco antidepressivo durante 4 a 8 semanas não respondem a ele. Os pacientes que não respondem a um antidepressivo podem responder a outro, e aproximadamente 80°/o ou mais respondem a pelo menos um antidepressivo. (Nota: em geral, esses fármacos não produzem estimulação do SNC, nem melhoram o humor em indivíduos normais.)
	-USOS TERAPÊUTICOS: A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para a qual eles são tão
eficazes quanto os ADT. Vários outros transtornos psiquiátricos também respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno de pânico, transtornos de ansiedade generalizada, de estresse pós-traumático, de ansiedade social, transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para esta última indicação, só a fluoxetina está aprovada).
	-FARMACOCINÉTICA: Todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral. Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. Alimentos tem pouca influência na absorção (exceto com a sertralina, cuja absorção aumenta com a alimentação). Somente a sertralina sofre biotransformação de primeira passagem significativa. A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 1 6 e 36 horas. Ocorre extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CIP450) e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. (Nota: em geral, esses metabólitos não contribuem para o efeito farmacológico.) A fluoxetina difere dos outros membros da classe em dois aspectos. Primeiro, ela tem meia-vida muito maior (50 horas) e está disponível em uma preparação de liberação lenta, permitindo uma dosagem semanal única. Segundo, o metabólito do S-enantiômero, S-norfluoxetina, é tão potente quanto o composto original. A meia-vida do metabólito é muito longa, alcançando 1 O dias. A f/uoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CIP450 (CIP2D6) hepática responsável pela eliminação dos fármacos ADT, neurolépticos e alguns antiarrítmicos e antagonistas [3-adrenérgicos. (Nota: cerca de 7°/o da população branca não têm essa enzima P450 e, por isso, biotransformam a fluoxetina e outros substratos dessa enzima muito lentamente. Esses indivíduos podem ser caracterizados na literatura como "maus metabolisadores".) Outras enzimas citocromais (CIP2C9/1 9, CIP3A4, CIP1 A2) estão envolvidas com a biotransformação do ISCS e podem também ser inibidas em vários graus pelos ISCS. Assim, eles podem afetar a biotransformação de múltiplos fármacos.
A excreção dos ISCSs ocorre principalmente pelos rins, exceto a paroxetina e a sertralina, as quais também podem sofrer excreção fecal (35 e 50%, respectivamente). As dosagens de todos esses fármacos devem ser ajustadas para menos em pacientes com insuficiência hepática.
	-EFEITOS ADVERSOS: Embora se considere que os ISCSs tenham efeitos adversos menos graves do que os ADT e os IMAO, eles não estão livres de efeitos adversos desagradáveis, como cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas potenciais mencionadas.
1 . Distúrbios do sono. A paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais sedativas do que estimulantes e elas podem ser úteis em pacientes que têm dificuldade em dormir. Pacientes que se sentem
cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem se beneficiar de um dos antidepressivos mais estimulantes, como a fluoxetina e a sertralina.
2. Disfunções sexuais. Perda de libido, retardo na ejaculação e anorgasmia são efeitos adversos de que poucos se queixam, notado pelos clínicos com frequência, mas eles não são destacados na relação
dos efeitos adversos padrão. Uma opção para lidar com as disfunções sexuais induzidas pelos ISCSs é substituir o antidepressivo causador por outro com menos efeitos adversos sexuais, como a bupropiona ou a mirtazapina. Alternativamente, a dosagem pode ser diminuída. Em homens com disfunções eréteis e depressão, o tratamento com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode melhorar a função sexual.
3. Uso em crianças e adolescentes. Os antidepressivos devem ser usados com cautela em criançase adolescentes, pois cerca de uma entre 50 crianças torna-se suicida em consequência do tratamento com ISCS. Pacientes pediátricos devem ser observados quanto ao agravamento da depressão e à tendência suicida sempre que um desses fármacos for iniciado ou sua dosagem for aumentada ou diminuída. Fluoxetina, sertralina e f/uvoxamina são aprovados pela FDA dos EUA, para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em crianças, e a fluoxetina, para tratar a depressão na infância.
4. Dosagem excessiva. Em geral, a ingestão elevada de ISCSs não causa arritmias cardíacas (comparado ao risco de arritmias dos ADT), mas convulsões podem ocorrer porque todos os antidepressivos podem reduzir o limiar convulsivo. Todos os ISCSs têm potencial para causar a síndrome da serotonina, que pode incluir sinais de hipertermia, rigidez muscular, sudoração, mioclonia (abalos musculares clônicos), alterações do estado mental e dos sinais vitais quando usados na presença de IMAO ou outro fármaco altamente serotoninérgico. Por isso, deve-se obedecer a longos períodos de eliminação de cada classe de fármaco antes de administrar o de uma nova classe.
5. Síndrome da interrupção. Embora todos os ISCS tenham potencial para causar a síndrome de interrupção quando retirados subitamente, os fármacos com as meias-vidas menores e com metabólitos
inativos apresentam maior risco de causar esse efeito adverso. A f/uoxetina tem o menor risco de causar a síndrome. Os possíveis sinais e sintomas da síndrome da interrupção relacionada à serotonina incluem cefaleia, mal-estar e sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alterações no padrão de sono.
REFERÊNCIA:
- Farmacologia ilustrada – Clark – 5 ed