DOENÇA DE HUNTINGTON E PARKINSON

Prévia do material em texto

DOENÇA DE HUNTINGTON
GENÉTICA:
A doença de Huntington é um distúrbio neurodegenerativo associado à coréia, atetose, perda da cognição e alterações psiquiátricas. O processo patológico é causado pela expansão — de mais de 40 repetições — do códon CAG no gene HD, resultando em uma seqüência longa de poliglutamina na proteína mutante, huntingtina. Parece que as proteínas mutantes com sequências expandidas de poliglutamina são mutantes com novas propriedades, e a sequência expandida confere novas características à proteína que danifica populações específicas de neurônios e produz neurodegeneração por um mecanismo tóxico único. O marcador celular mais notável da doença é a presença de agregados insolúveis da proteína mutante, e outros polipeptídeos, agrupados em inclusões nucleares. Imagina-se que os agregados resultam da resposta celular normal ao dobramento incorreto da huntingtina decorrente da expansão de poliglutamina. No entanto, a formação destas inclusões é na realidade protetora, e não patogênica.
Embora não exista um modelo único de morte neuronal mediada por expansão de poliglutamina na huntingtina, a forma solúvel não agregada da huntingtina mutante surgiu recentemente como o centro da patogênese. Os efeitos tóxicos da seqüência de poliglutamina ocorrem somente quando a seqüência está situada dentro da sua proteína “hospedeira” natural (neste caso a huntingtina). Por exemplo, a neurodegeneração não é induzida por um fragmento de huntingtina composta apenas de poliglutamina e seqüências adjacentes. Várias linhas de evidências indicam que a seqüência de poliglutamina mutante promove interações com um número de reguladores transcricionais, incluindo, por exemplo, o boxe TATA ligante de proteína. As alterações conseqüentes na transcrição de várias proteínas podem ser centrais no processo patológico. É provável que processos semelhantes causem a patogênese das ataxias espinocerebelares, sendo cada uma decorrente de expansões CAG.
Apesar do notável progresso no nosso conhecimento sobre os eventos moleculares subjacentes a patologia das doenças por expansão de repetições instáveis, nós estamos apenas começando a dissecar a complexidade patogênica destas condições importantes. É evidente que o estudo de modelos animais destes distúrbios está fornecendo esclarecimentos importantes e informações que indubitavelmente irão gerar terapias para prevenir ou reverter a patogênese destes distúrbios de evolução lenta em um futuro próximo.
A doença de Huntington (DH) é um distúrbio bem conhecido que ilustra muitas características genéticas comuns dos distúrbios da poliglutamina provocados pela expansão de uma repetição instável. A DH foi primeiramente descrita pelo médico George Huntington, em 1872, em uma família de descendentes de ingleses. A neuropatologia é dominada pela degeneração do estriado e do córtex. A primeira apresentação clínica dos pacientes se dá na meia-idade, manifestando um fenótipo característico de anomalias motoras (coréia, distonia), alterações de personalidade, uma perda gradual da cognição e, finalmente, a morte.
Por longo tempo, acreditou-se que a DH fosse uma típica condição autossômica dominante. A doença é passada de geração a geração com um risco de 50% para cada descendente, e os pacientes homozigotos e heterozigotos portadores da mutação possuem fenótipos muito semelhantes, embora os homozigotos possam apresentar um curso mais rápido da sua doença. Existem, contudo, peculiaridades óbvias nessa herança que não poderiam ser explicadas por uma simples herança autossômica dominante. Em primeiro lugar, a idade do início da DH é variável; somente cerca da metade dos indivíduos que carregam o alelo mutante HD exibe os sintomas em torno da idade de 40 anos. Em segundo lugar, a doença parece desenvolver-se cada vez mais precocemente enquanto é transmitida através do heredograma, em um fenômeno conhecido como antecipação, mas somente quando é transmitida por um pai afetado e não pela mãe.
As peculiaridades da herança da DH são agora prontamente explicadas pela descoberta de que a mutação é composta por uma expansão anormalmente longa de um trecho de nucleotídeos CAG, o códon que especifica o aminoácido glutamina, na região codificadora de um gene para uma proteína de função desconhecida conhecida como huntingtina. Os indivíduos normais portam entre 9 e 35 repetições CAG no gene HD, com média de 18 ou 19. Os indivíduos afetados pela DH apresentam 40 ou mais repetições, com média de cerca de 46. Um número limítrofe de repetições de 36 a 39, embora geralmente associado à DH, pode ser encontrado em uns poucos indivíduos que não exibem sinais da doença mesmo em uma idade bastante avançada. Uma vez que a expansão cresça para mais de 39, contudo, a doença ocorrerá sempre, e quanto maior a expansão, mais precoce é o início da doença.
Como, então, um indivíduo vem a ter uma repetição CAG no seu gene HD? Mais
comumente, ele a herda como autossômica dominante simples de um genitor afetado que já possui uma repetição expandida (> 36). Ao contrário das mutações estáveis, no entanto, o tamanho da repetição pode expandir-se com a transmissão, resultando em um início mais precoce da doença nas futuras gerações (explicando, assim, a antecipação); por outro lado, números de repetições na faixa de 40 a 50 podem não resultar em doença em um período posterior da vida, explicando, assim, a penetrância dependente da idade. 
Ocasionalmente, os indivíduos não afetados carregam alelos com repetições cujas extensões se situam no limite superior da faixa da normalidade (29 a 35 repetições CAG) que, porém, podem expandir-se durante a meiose para 40 ou mais repetições. As repetições dos alelos CAG situadas nos limites superiores da normalidade, que não provocam a doença, mas que são capazes de se expandir para dentro da faixa causadora de doença, são conhecidas como pré-mutações. A expansão na DH exibe uma tendência à transmissão paterna, ocorrendo mais freqüentemente durante a gametogênese masculina, sendo este o porquê da grave forma juvenil de início precoce da doença, observada com as maiores expansões (70 a 121 repetições), ser sempre paternalmente herdada. As repetições expandidas podem continuar a ser instáveis durante a meiose nas células somáticas, resultando em algum grau de mosaicismo somático (ver mais adiante) para o número de repetições nos diferentes tecidos de um mesmo paciente.
O maior grupo conhecido de pacientes com DH reside na região do Lago Maracaibo, Venezuela; estes pacientes são descendentes de um único indivíduo que introduziu o gene na população no início do século XIX. Cerca de 100 pessoas vivas afetadas e outras 900, cada uma com um risco de 50%, são atualmente conhecidas na comunidade do Lago Maracaibo. A alta freqüência de uma doença em uma população local descendente de um pequeno grupo de indivíduos, um dos quais possuía o gene responsável pela doença, constitui um exemplo do efeito do fundador.
FISIOPATOLOGIA:
	A doença de Huntington (DH) é um distúrbio de movimento autossômico dominante associado com a degeneração do estriado (caudado e putâmen). O distúrbio de movimento é coreiforme (tipo dança), com movimentos espasmódicos crescentes e involuntários de todas as partes do corpo; a contorção das extremidades é característica. A doença é implacavelmente progressiva, resultando na morte após um curso médio de 15 anos. Os primeiros sintomas cognitivos incluem o esquecimento e transtornos de pensamento e afetivos, podendo haver a progressão para demência grave. Como parte integrante dessas primeiras mudanças de comportamento, a DH porta um risco elevado de suicídio. 
Como sugerido pela ocorrência de ampla gama de déficits neurológicos na DP, a coloração imuno-histoquímica para a -sinucleína realça mais corpúsculos de Lewy e neuritos de Lewy sutis em muitas regiões do cérebro fora da substância negra e nos neurônios não dopaminérgicos. Essas lesões aparecem primeiramente na medula e depois na ponte, antes do envolvimento da substância negra. Como sugerido pela demência,os corpúsculos de Lewy e os neuritos de Lewy acabam aparecendo no córtex cerebral e nas áreas subcorticais, incluindo as células colinérgicas do núcleo basal de Meynert e na amídala. 
A DH é provocada por expansões repetidas do trinucleotídeo CAG em um gene localizado em 4p16.3, que codifica a proteína huntingtina. Os alelos normais contêm 11-34 cópias da repetição; nos alelos causadores da doença, a quantidade de repetições é maior, às vezes na ordem de centenas. Há uma forte correlação genótipo-fenótipo, com grande quantidade de repetições, resultando no início precoce da doença. Depois que os sintomas aparecem, porém, o curso da doença não é afetado pelo tamanho das repetições. Outras expansões das repetições do CAG podem ocorrer durante a espermatogênese, de modo que a transmissão paternal pode estar associada com o início mais precoce na geração seguinte, fenômeno classificado como antecipação. 
A DH parece ser provocada por uma mutação tóxica de ganho funcional de algum modo relacionada ao trato expandido da poliglutamina na huntingtina. A proteína mutante está sujeita a ubiquitinação e proteólise, produzindo fragmentos que podem formar grandes agregados intranucleares. Assim como em outras doenças degenerativas, suspeita-se que os agregados menores de fragmentos de proteína anormal sejam o agente tóxico crítico. Esses agregados podem sequestrar os fatores de transcrição, romper as vias de degradação da proteína, perturbar a função mitocondrial ou alterar a sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). É provável que alguma combinação dessas aberrações contribua para a patogenia da DH.
Ao exame macroscópico, o cérebro é pequeno e exibe atrofia notável do núcleo caudado e, às vezes menos radicalmente, do putâmen. As alterações patológicas se desenvolvem ao longo do curso da doença em direção medial para lateral no caudado e de dorsal para ventral no putâmen. O globo pálido pode estar atrofiado secundariamente, e o ventrículo lateral e o terceiro ventrículo estão dilatados. Frequentemente, a atrofia também é vista no lobo frontal, com menos frequência no lobo parietal e, ocasionalmente, no córtex inteiro. 
O exame microscópico revela perda grave de neurônios nas regiões afetadas do estriado. Os neurônios espinhosos de médio porte que liberam os neurotransmissores g-ácido aminobutírico (GABA), encefalina, dinorfina e substância P são especialmente sensíveis, desaparecendo precocemente na doença. Também é observada gliose fibrilar, que é mais ampla do que na reação normal à perda neuronal. Há uma forte correlação entre o grau de degeneração no estriado e a gravidade dos sintomas motores; também existe associação entre a perda neuronal cortical e a demência. Nos neurônios estriados remanescentes e no córtex, existem inclusões intranucleares que contêm agregados de proteína huntingtina ubiquitinizada.
DOENÇA DE PARKINSON
O parkinsonismo é uma síndrome clínica caracterizada por tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade. Esses tipos de distúrbios motores podem ser observados em ampla gama de doenças que danificam os neurônios dopaminérgicos que se projetam da substância negra do estriado. O parkinsonismo pode ser induzido por medicamentos, como os antagonistas da dopamina ou as toxinas que lesionam seletivamente os neurônios dopaminérgicos. Entre as doenças neurodegenerativas, a maioria dos casos de parkinsonismo é causada pela doença de Parkinson (DP), que está associada com inclusões neuronais características contendo a-sinucleína. Outras doenças nas quais o parkinsonismo pode estar presente incluem a atrofia sistêmica múltipla (ASM), na qual são encontrados agregados de a-sinucleína nos oligodendrócitos; paralisia supranuclear progressiva (PSP) e degeneração corticobasal (DCB), que estão associadas com inclusões contendo tau nos neurônios e nas células gliais; e parkinsonismo pós-encefalítico, que está associado com a pandemia da influenza de 1918.
Embora a DP seja esporádica na maioria dos casos, também existem as formas autossômica dominante e recessiva da doença. As mutações pontuais e duplicações do gene codifi-cador da a-sinucleína, uma proteína envolvida na transmissão sináptica, provocam a DP autossômica dominante. Mesmo na DP esporádica, a característica de diagnóstico da doença — o corpúsculo de Lewy — é uma inclusão contendo a-sinucleína. A ligação entre a a-sinucleína e a doença é obscura, mas outras formas genéticas da DP fornecem algumas pistas. Dois outros lócus genéticos causadores codificam as proteínas parkin, uma ubiquitina ligase E3, e a UCHL-1, uma enzima envolvida na reciclagem da ubiquitina a partir das proteínas visadas pelos proteassomas, sugerindo que os defeitos na degradação da proteína podem ter um papel patogênico. Outra pista tentado-ra vem da associação da DP com mutações em uma proteína quinase chamada LRRK2; o exame histopatológico dos casos associados a mutações da LRRK2 podem exibir corpúsculos de Lewy contendo a-sinucleína ou emaranhados contendo tau. Finalmente, algumas formas de DP familiar estão associadas com mutações nos genes PARK7 ou PINK1, ambos parecendo ser importantes para a função mitocondrial normal. 
MORFOLOGIA 
Um achado macroscópico típico na necropsia é a palidez da substância negra e o locus ceruleus. As características microscópicas incluem perda de neurônios pigmentados e catecolaminérgicos nessas regiões associadas com gliose. Os corpúsculos de Lewy podem ser encontrados naqueles neurônios remanescentes. São inclusões individuais ou múltiplas, intracitoplasmáticas, eosinofílicas, redondas a alongadas, que muitas vezes têm um núcleo denso envolto por halo pálido. No exame estrutural, os corpúsculos de Lewy consistem em filamentos finos, densamente empacotados no núcleo, mas dispersos na borda, compostos de a-sinucleína e outras proteínas, incluindo neurofilamentos e ubiquitina. O outro grande achado histológico são os neuritos de Lewy, neuritos distróficos que também contêm a-sinucleína anormalmente agregada. Como sugerido pela ocorrência de ampla gama de déficits neurológicos na DP, a coloração imuno-histoquímica para a -sinucleína realça mais corpúsculos de Lewy e neuritos de Lewy sutis em muitas regiões do cérebro fora da substância negra e nos neurônios não dopaminérgicos. Essas lesões aparecem primeiramente na medula e depois na ponte, antes do envolvimento da substância negra. Como sugerido pela demência, os corpúsculos de Lewy e os neuritos de Lewy acabam aparecendo no córtex cerebral e nas áreas subcorticais, incluindo as células colinérgicas do núcleo basal de Meynert e na amídala.
Características Clínicas 
A DP se manifesta normalmente como um transtorno de movimento na ausência de exposição tóxica ou outra etiologia subjacente conhecida. A doença progride normalmente ao longo de 10-15 anos, produzindo eventualmente desaceleração motora grave até o ponto de quase imobilidade. A morte geralmente é o resultado de infecção intercorrente ou trauma decorrente das quedas frequentes provocadas pela instabilidade postural. 
Os sintomas de movimento da DP respondem inicialmente à L-di-idroxifenilalanina (L-DOPA), mas esse tratamento não retarda o avanço da doença. Com o passar do tempo, a L-DOPA se torna menos eficaz e começa a causar flutuações potencialmente problemáticas na função motora. 
Embora o transtorno de movimento associado com a perda da via dopaminérgica nigroestriatal seja uma característica importante da DP, está claro que a doença tem manifestações clínicas e patológicas mais amplas. Lesões podem ser encontradas na parte inferior do tronco encefálico (no núcleo motor dorsal do vago e na formação reticular) antes do envolvimento da substância negra, alinhado com os estudos mostrando que a disfunção autonômica e os distúrbios de comportamento muitas vezes estão presentes antes dos problemas motores. A demência, tipicamente com curso ligeiramente flutuante e alucinações, surge em muitas pessoas com DP, sendo atribuível ao envolvimento do córtex cerebral. Quando a demência surge no intervalode um ano a partir do início dos sintomas motores, é chamada demência do corpúsculo de Lewy (DCL).
REFERÊNCIAS: 
- Genética médica – Thompson 7 ed
- Patologia básica – Robbins e Cotran 9 ed