Metabolismo de Fármacos

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Biotransformação
O corpo elimina drogas e outros compostos químicos exógenos (xenobióticos) e endógenos através do metabolismo e da excreção. Assim, o objetivo geral do metabolismo é transformar as substancias em componentes hidrossolúveis/ ionizados para a excreção.
A biotransformação apresenta 4 tipos de resultados de acordo com seu substrato:
Inativação – As drogas, na sua maioria, e seus metabólitos são inativados ou transformados em produtos menos ativos. 
Exemplos: morfina, cloranfenicol, propranolol e muitas outras a maioria dos fármacos 
Metabólito ativo de droga ativa – Muitas drogas são parcialmente transformadas em um ou mais metabólitos ativos. Os efeitos observados são causados pela droga original e pelos seus metabólitos. Exemplos de drogas ativas com metabólitos ativos (esses entre parênteses): codeína (morfina), 
Ativação de droga inativa – Algumas drogas, chamadas pró-drogas ou pró-fármacos, são inativas e necessitam ser metabolizadas para se tornarem ativas. As pró-drogas podem apresentar certas vantagens em comparação com as drogas ativas: maior estabilidade, melhor biodisponibilidade, menos efeitos adversos e menor toxicidade. Exemplos de pró-drogas com os seus metabólitos ativos (esses entre parênteses): levodopa (dopamina), enalapril (enalaprolat), 
Ausência de metabolismo – Certas drogas, são excretadas em forma inalterada, sem sofrer metabolismo, devido às suas propriedades físico-químicas peculiares
Ex: penicilinas e anestésicos gerais inalatórios.
TIPOS DE REAÇÕES
As reações que metabolizam as drogas são classificadas em dois grupos ( que podem ou não ter a participação de enzimas) :
REAÇÕES NÃO SINTÉTICAS OU CATABÓLICAS OU DE FASE 1
Representadas por OXIDAÇÃO (PRINCIPAL), redução, hidrólises, ciclização e desciclização. 
REAÇÕES SINTÉTICAS OU ANABÓLICAS OU DE CONJUGAÇÃO OU DE FASE 2
Representadas por CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO (PRINCIPAL), acetilação, metilação, conjugação com sulfato/ glicina / glutationa, síntese de ribonucleosídeo (ribonucleotídeo).
VELOCIDADE DE METABOLIZAÇÃO
Há dois tipos de cinéticas quanto a velocidade das reações químicas:
CINÉTICA DE ORDEM ZERO
Limitada devido a participação de enzimas saturáveis (há portanto uma quantidade fixa de metabolização)
EX. fenitoína, álcool
CINÉTICA DE 1ª ORDEM 
Metabolismo segue a meia-vida, ou seja, possui um tempo necessário para que metade do seu substrato seja eliminado (independende da quantidade administrada)
EX. Amoxilina, meia vida de 8/8 horas. 
ENZIMAS
Se localizam nas membranas lipofílicas do retículo endoplasmático do fígado e também de outros tecidos ( como na parede intestinal ou no sangue – esterases)
FASE 1
Principal reação é de oxidação
CITOCROMO P450 OU SISTEMA MICROSSÔOMICO OXIDADE DE FUNÇÃO MISTA (CYP OU P450 OU CYP450)
A superfamília das enzimas do citocromo P450 (CYP450) constitui o principal sistema enzimático das reações de fase I do metabolismo oxidativo das drogas, responsáveis assim poe oxidar um grande número de substancias lipossolúveis em polares/hidrossolúveis.
São hemoproteínas, possuem assim um átomo de ferro (grupo heme) que se liga de modo reversível ao oxigênio, atuando juntamente com outras enzimas (NAPH) que a fornecem elétrons para sua redução e atuação na oxidação do substrato.
As CYP localizam-se na camada fosfolipidica dupla do RE.
Existem inúmera isoformas do citocromo 450 que diferem pela afinidade por vários substratos e drogas.
As isoenzimas CYP mais importantes para a biotransformação de fármacos são:
 CYP3A4/5: contribui em 36% na biotransformação que apresentam metabolização hepática encontradas na mucosa intestinal, fígado.O heme é um pigmento vermelho-escuro que constitui o grupo prostético da hemoglobina , possui um átomo de ferro bivalente ao qual se liga, de modo reversível, o oxigênio. 
Citocromo é qualquer hemoproteína que transfere elétrons, em cujo mecanismo de ação a transferência de um único elétron é efetuada por uma alteração reversível de valência do átomo central de ferro do grupo prostético do heme entre os estados oxidativos.
 CYP2D6: contribui em 19%
CYP2C8/9: contribui em 16%
CYP1A2: contribui em 12%
A biotransformação de fármacos é catalisadas pelo sistema citocromo P450.
Há também REAÇÕES DE FASE I QUE NÃO ENVOLVER O SISTEMA P450 
Oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou histamina);
Desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol);
Esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado);
Hidrólise (p. ex., procaína).
FASE II
	Objetivo desta é transformar a droga, ou seu metabólito da fase I através principalmente da conjugação em uma substancia hidrossolúvel para que seja excretada.
		FARMACO X (lipossolúvel) FARMACO X (hidrossolúvel) 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM OU PRÉ-SISTÊMICO
Refere-se ao metabolismo de uma droga durante sua passagem do local de absorção para o interior da circulação sistêmica. Todas as drogas administradas por via oral estão sujeitas a enzimas metabolizadoras situadas na parede intestinal e no fígado, onde chegam através da veia porta. A extensão do metabolismo de primeira passagem varia entre as drogas e constitui importante parâmetro para determinar a biodisponibilidade oral.
Esse efeito se refere à possibilidade de a droga, antes de cair na circulação sistêmica, sofrer, ao menos parcialmente, ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado. As drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem, pela parede intestinal e pelo sistema porta, após a absorção. Para a maioria das drogas, o metabolismo de primeira passagem não é significativo. Entretanto, quando se observa esse metabolismo, grande parte da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado, com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica. Pode-se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral ou sublingual. Também se observa uma grande diferença entre as doses orais e parenterais para a obtenção de efeitos e concentrações plasmáticas similares.
FATORES QUE ALTERAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
Espécie animal (anfetamina 􀃆 RATOS: hidroxilação/HOMEM/COBAIA/MACACO: desaminação);
Idade (atividade enzimática quase ausente em recém-nascidos/ hiperbilirrubinemia) maturação enzimática ; 
Fatores genéticos (farmacogenética);
Indutores e inibidores enzimáticos.
GENÉTICA E METABOLISMO DOS MEDICAMENTOS
Dentro da mesma população, podem-se observar variações de níveis de concentração plasmática de 30 vezes no metabolismo de uma droga.
Os fatores genéticos que influenciam os níveis enzimáticos explicam algumas dessas diferenças.
EXEMPLO: O defeito nos acetiladores lentos parece ser causado pela síntese de menor quantidade de enzima em vez de formação normal da enzima, aumentando a toxicidade da droga.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Algumas das drogas que servem como substratos podem induzir o P450 através do aumento da taxa da sua síntese ou reduzindo sua taxa de degradação. A indução provoca aceleração do metabolismo do substrato e decréscimo da ação farmacológica do indutor e das drogas coadministradas. 
Aumento do metabolismo enzimático eliminação é mais rápida.
No caso, entretanto, em que as drogas são transformadas em metabolitos ativos, a indução enzimática pode exacerbar a toxicidade provocada pelos metabolitos.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Certas drogas que funcionam como substratos podem inibir a atividade enzimática do citocromo P450, inibindo desse modo o metabolismo de substratos. A eliminação fica portanto mais lenta.
Diminuição do metabolismo enzimático -> Eliminação mais lenta.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As principais interações medicamentosas ocorrem ao nível do metabolismo das drogas. Nessas interações, certas drogas podem induzir ou inibir o metabolismo de outras drogas.
A inibiçãoenzimática, por exemplo, constitui o mecanismo básico das interações medicamentosas farmacocinéticas. O tipo mais comum de inibição consiste em inibição competitiva, em que duas drogas competem pelo mesmo sítio ativo da enzima.
A indução do metabolismo das drogas se deve à síntese aumentada da proteína enzimática ou ao decréscimo da degradação proteolítica da enzima.