2. Origem e desenvolvimento

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Origem e Desenvolvimento dos Fármacos
Introdução
Desde os primórdios o Homem faz uso de produtos naturais para o tratamento de doenças, inicialmente baseando-se no misticismo e evoluindo, aos poucos, por empirismo:
Uso de substâncias repugnantes para expulsão de demônios, esses causadores das moléstias;
Abertura de um orifício no crânio para exorcismo do demônio causador de enxaqueca.
Apesar do vínculo com o misticismo a base do tratamento consistia em drogas de origem natural, seja vegetal ou animal.
Introdução
Paracelso (1493 a 1591), pai da farmacoquímica e fundador da medicina moderna adota a doutrina da assinatura:
Deus indica o agente medicinal adequado conferindo um sinal, na forma de uma semelhança (ainda que superficial), daquele agente com este órgão ou sintoma:
Introdução
Talos da Hepática
Se assemelham ao fígado
Devem tratar doenças hepáticas.
Introdução
Alçafrão
Amarelo
Icterícia
Introdução
A “doutrina da assinatura” contribuiu, levando a comprovação de:
Raízes de Ruibarbo tem ação purgativa;
Mandrágora tem propriedades analgésicas;
Fígado de peixe desaparece com a cegueira noturna;
Glândulas adrenais previnem hemorragias;
Algumas sementes (cacau, café, guaraná) são estimulantes psíquicos.
Com a descoberta dos alcaloides, o estudo das drogas recebe grande impulso, com a preocupação dos farmacêuticos voltando-se para os constituintes químicos.
Introdução
A descoberta da produção de antibióticos por fungos e outros microrganismos levou a uma busca intensiva de novos antibióticos, resultando em pelo menos 3.100 antibióticos, dos quais menos de 100 são empregados na terapêutica.
O progresso da química orgânica fez com que atualmente o arsenal terapêutico seja predominantemente de origem sintética.
Origem dos Fármacos
Custo de Desenvolvimento (1951 a 1975)
Busca de Novos Fármacos
Com objetivo de descoberta de novos agentes terapêuticos, diversas substâncias são sintetizadas e submetidas a ensaios todos os anos;
Atualmente o arsenal terapêutico está bem suprido em anti-histamínicos, antiespasmódicos, barbitúricos etc;
Por outro lado, há grande esforço para produção de novos agentes para tratamento de males infecciosos, neoplásticos, cardiovasculares, endócrinos e do SNC.
Estratégias para busca de novos fármacos
Acaso;
Extração de fontes naturais;
Triagem empírica;
Modificação molecular.
Busca de novos fármacos - Acaso
Alguns fármacos foram descobertos por acidente, como:
Acetanilida → antipirético.
Descoberta com erro da farmácia ao aviar-se uma receita;
Naftaleno para um paciente com parasitose intestinal recebeu acetanilida. 
Fenilbutasona → anti-inflamatório, anti-pirético e analgésico.
Atividades descobertas com uso como solubilizante da aminofenazona.
Dissulfiram → Alcoolismo crônico.
Descoberto por Hald e Jacobsen em 1948, durante pesquisa de novos anti-helmínticos.
A partir de relato de trabalhadores que faziam uso do álcool.
Busca de novos fármacos - Acaso
Penicilina
Descoberta em 1896 por Ernest Duchesne;
Alexander Fleming observou em 1930 que um fungo inibia o crescimento microbiano;
Busca de novos fármacos - Acaso
Penicilina
Busca de novos fármacos - Triagem Empírica
Todas substâncias disponíveis são submetidas a uma variedade de ensaios biológicos.
Extremamente ineficiente e, por consequência, caro.
Pode ser racionalmente dirigida, como a busca de novos antibióticos a partir de microorganismos e plantas superiores. Ex: hipoglicemiantes orais.
Busca de novos fármacos - Triagem Empírica
Outra triagem racionalmente dirigida é o isolamento e identificação de metabólitos de medicamentos.
Acetanilida e fenacetina são metabolizados a paracetamol, que exerce ação analgésica.
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Morfina: Analgésico. Extraída da Papaver somniferum (papoula).
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Morfina: Analgésico. Extraída da Papaver somniferum (papoula).
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Ciclosporina (imunosupressor).
Extraída do Tolypocladium inflatum.
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Ciclosporina (imunosupressor).
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Vimplastina e Vincristina (antitumorais).
Extraídas da Catharanthus roseus .
Busca de Novos Fármacos
Extração de Fontes Naturais:
Vimplastina e Vincristina (antitumorais).
Vimblastina e Vincristina, respectivamente.
Busca de novos fármacos - Triagem empírica (±)
Pfizer® (meados de 1980) investigava possibilidade de agente cardioativo atuando sobre isoforma específica de fosfodiesterases, responsáveis pela hidrólise do AMPc e GMPc;
Alvo terapêutico já validado: 
efeitos vasodilatadores de inibidores de PDE;
Doadores de NO já usados na clínica (Isordil®);
Os pesquisadores elegeram como alvo a isoforma de PDE GMPc dependente (p. ex., PDE-5) visando o tratamento da angina. 
Busca de novos fármacos - Acaso → Sildenafil
Similaridade química entre o Zaprinast (inibidor não seletivo de PDEs) e o GMCc
Busca de novos fármacos - Acaso → Sildenafil
Sobreposição 3D entre Zaprinast e o GMCc
Análogos do Zaprinast
Análogos do Zaprinast e seu protótipo otimizado UK-83-405
Protótipos otimizados do Zaprinast
Derivado do Zapricast com melhores índices
Derivado do Zapricast na clínica
Entrou em uso clínico em 1991, apresentando propriedades cardiovasculares inferiores ao esperado;
Nesse interim, inúmeros relatos de ereções provocadas pelo uso desse fármaco foram relatadas.
Derivado do Zapricast na clínica
O derivado do Zapricast constitui o 1º fármaco de uso oral usado para o tratamento de disfunção erétil, sendo vendido como Viagra® (Sildenafila).
Caminho para a vitória
O que a maior parte das pessoas pensam
O que as pessoas de sucesso sabem.
Planejamento Racional dos Fármacos
Abordagem fisiológica: tática de maior sucesso;
Base:
mecanismo de ação pretendido → eleição do alvo terapêutico;
Alvo → biomolécula (enzima ou receptor);
Se estrutura conhecida, a topografia molecular 3D, principalmente o sítio de interação permite o desenho de ligantes que inibirão ou ativarão a molécula.
Caso contrário, o desenho do fármaco tem como base a estrutura do ligante endógeno.
A partir do composto-protótipo sintetiza-se uma série congênere.
Composto protótipo
Após descoberta e otimizações (coeficiente de partição, Pka, estabilidade química e metabólica), o composto-protótipo tem toxicidade e e atividades farmacológicas são investigadas.
Seminário
Trabalho em grupo, nº homogêneo de alunos.
Apresentação contando o processo de planejamento dos fármacos abaixo:
Cimetidina e Misoprostol
Propranolol e Captopril
Aciclovir, fanciclovir e indinavir
Haloperidol, Losartana
Saxagliptina