Resumo cap6 Imuno

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Imunologia – profe Ramatis – livro Imunologia Celular e Molecular de Abbas 
MOLÉCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE E APRESENTAÇÃO DE 
ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T – capítulo 6 
 
As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares 
e ativar outras células, tais como os macrófagos e os linfócitos B. Para cumprir estas funções, 
as células T devem superar vários desafios. 
o Existem poucas células T virgens específicas para determinado antígeno, e este 
pequeno número deve ser capaz de localizar o antígeno estranho e eliminá-lo. A 
solução para este problema requer um sistema especializado para capturar antígenos 
e trazê-los aos órgãos linfoides, onde circulam células T e podem ser iniciadas 
respostas. As células especializadas que capturam e apresentam antígenos e ativam 
linfócitos T são chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs). 
o As funções da maioria dos linfócitos T requer que eles interajam com outras células, 
que podem ser células dendríticas, macrófagos, linfócitos B, ou qualquer célula 
hospedeira infectada. Para garantir que as células T interajam com outras células e não 
com os antígenos solúveis, os receptores de antígenos de células T são desenhados de 
modo a enxergar antígenos apresentados por moléculas de superfície celular e não 
antígenos em microrganismos ou antígenos que estão livres na circulação ou em 
fluidos extracelulares. A tarefa de apresentar os antígenos associados às células 
hospedeiras para reconhecimento por células T CD4+ e CD8+ é realizado por proteínas 
especializadas denominadas complexo principal de histocompatibilidade (MHC), 
moléculas que são expressas na superfície das células hospedeiras. 
 
Propriedades de antígenos reconhecidas por linfócitos T 
 
 
A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas peptídios pequenos, ao passo que 
células B são capazes de reconhecer peptídios, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, 
lipídios e pequenas substâncias químicas. Como resultado, respostas imunes mediadas por 
células T são normalmente induzidas por antígenos de proteínas exógenas (a fonte natural de 
peptídios exógenos), ao passo que as respostas imunes humorais são induzidas por antígenos 
proteicos e não proteicos. 
 
Os receptores de antígenos de células T CD4+ e CD8+ são específicos para antígenos 
peptídicos que são apresentados por moléculas do MHC. Os receptores de células T (TCRs) 
evoluíram para serem específicos para moléculas do MHC, cuja função normal consiste em 
apresentar peptídios. O reconhecimento do MHC também é necessário para a maturação de 
células T CD4+ e CD8+ e garante que todas as células T maduras sejam restritas apenas ao 
reconhecimento de moléculas do MHC com antígenos ligados. As moléculas do MHC são 
altamente polimórficas e variações de moléculas do MHC entre indivíduos influenciam a 
ligação a peptídios e o reconhecimento de células T. Uma única célula T é capaz de reconhecer 
um peptídio específico, apresentado por apenas uma de um grande número de moléculas do 
MHC diferentes que existem. Este fenômeno é chamado de restrição do MHC. 
 
Captura de antígenos e funções das células apresentadoras de antígenos 
Diferentes tipos de células atuam como APCs para ativar as células T imaturas ou 
células T efetoras previamente diferenciadas. As células dendríticas são as APCs mais eficazes 
para a ativação de células T imaturas e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os 
macrófagos e os linfócitos B também atuam como APCs, mas principalmente para as células T 
auxiliares CD4+ previamente ativadas e não para células T imaturas. As células dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC de classe II e de outras moléculas 
envolvidas na estimulação das células T e são, portanto, capazes de ativar os linfócitos T CD4+. 
 
As APC apresentam complexos de 
peptídeo-MHC para reconhecimento 
pelas células T e também fornecem 
estímulos adicionais às células T, que são 
necessárias para as respostas completas 
das células T. Esses estímulos, 
denominados “segundos sinais”, são mais 
importantes para a ativação das células T 
virgens do que para células efetoras e de 
memória previamente ativadas. As 
moléculas das APC ligadas à membrana 
que servem para ativar as células T são 
denominadas coestimuladores, visto que 
atuam em conjunto com o antígeno na 
estimulação das células T. 
A função de apresentação de antígenos 
das APCs é aumentada pela exposição a produtos microbianos. Esta é uma das razões pela 
qual o sistema imune responde melhor a microrganismos do que a substâncias inofensivas, 
não microbianas. As células dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros 
sensores microbianos que respondem a microrganismos através do aumento da expressão de 
moléculas do MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de 
antígenos e ativando as APCs para produzirem citocinas, todas as quais estimulam respostas 
de células T. A indução de respostas ótimas de células T a antígenos de proteínas purificados 
requer que os antígenos sejam administrados com substâncias chamadas adjuvantes (produtos 
microbianos). 
➢ Papel das Células Dendríticas na Captura e Apresentação de Antígenos: 
As respostas primárias de células T imaturas 
são iniciadas nos órgãos linfoides secundários, aos 
quais microrganismos e antígenos proteicos são 
transportados após serem recolhidos a partir da 
sua via de entrada. As rotas comuns através das 
quais os antígenos estranhos, tais como 
microrganismos, entram em um hospedeiro são a 
pele e o epitélio do sistema respiratório e 
gastrintestinal. Além disso, os antígenos 
microbianos podem ser produzidos em qualquer 
tecido que tenha sido colonizado ou infectado por 
um microrganismo. A pele, o epitélio mucoso e os 
órgãos parenquimatosos contêm grande número 
de capilares linfáticos que drenam a linfa destes 
locais para os linfonodos locais. Alguns antígenos 
são transportados na linfa por APCs (células 
dendríticas principalmente) que capturam o 
antígeno e entram nos vasos linfáticos, e outros 
antígenos penetram nos vasos linfáticos sem 
estarem ligados a outras células. Assim, a linfa 
contém uma amostra de todos os antígenos 
presentes nos tecidos nas formas solúvel e 
associados a células. 
o Morfologia e Populações de Células 
Dendríticas: as CD são encontradas nos órgãos 
linfoides, nos epitélios da pele e dos tratos 
gastrointestinal e respiratório, bem como no 
interstício da maioria dos órgãos 
parenquimatosos. Acrdita-se que todas as células 
CD surgem de precursores da medula óssea. Há 
dois tipos de células dendríticas: 
1. As CDs Clássicas (também chamadas de 
CDs convencionais) foram inicialmente 
identificadas por sua capacidade de estimular respostas intensas de células T, e 
constituem o subconjunto de células dendríticas mais numeroso nos órgãos linfoides. 
A maioria delas é derivada de precursores mieloides, que migram da medula óssea 
para se diferenciarem localmente em células dendríticas residentes em tecidos 
linfoides e não linfoides. Semelhante aos macrófagos teciduais, elas estão 
constantemente monitorando o ambiente em que residem. As células de Langerhans 
são células dendríticas que povoam a epiderme; elas atuam da mesma forma em 
relação aos antígenos encontrados na pele. No encontro com microrganismos ou 
citocinas, as células dendríticas se tornam ativadas: elas regulam positivamente 
moléculas coestimuladoras, produzem citocinas inflamatórias e migram dos tecidos 
periféricos para os linfonodos de drenagem, onde iniciam as respostas das células T. 
2. As CDs plasmocitoides assemelham-se morfologicamente às células 
plasmáticas e adquirem a morfologia e as propriedades funcionais das células 
dendríticas somente após a ativação. Elas desenvolvem-se na medula óssea a partir deum precursor que também dá origem às células dendríticas clássicas, e são 
encontradas no sangue e em pequeno número nos órgãos linfoides. A principal função 
de células dendríticas plasmacitoides é a secreção de grandes quantidades de 
interferons do tipo I em resposta a infecções virais. 
o Captura e Transporte de Antígenos por Células Dendríticas: as células dendríticas 
residentes em epitélios e tecidos captam antígenos proteicos e transportam os 
antígenos para linfonodos de drenagem. As células dendríticas em repouso que 
residem nos tecidos (por vezes referidas como células dendríticas imaturas) expressam 
receptores de membrana, como lectinas do tipo C, que se ligam a microrganismos. As 
células dendríticas utilizam estes receptores para capturar e endocitar microrganismos 
ou produtos microbianos e, em seguida, processar as proteínas ingeridas em peptídios 
capazes de se ligar a moléculas do MHC. Além da endocitose e da fagocitose mediada 
por receptor, as células dendríticas são capazes de endocitar antígenos por 
micropinocitose e macropinocitose, processos que não envolvem receptores de 
reconhecimento específicos, mas capturam tudo que possa estar na fase fluida nas 
vizinhanças das células dendríticas. No instante em que os antígenos microbianos são 
capturados, os produtos microbianos são reconhecidos por receptores do tipo Toll e 
por outros receptores de reconhecimento de padrões inatos das células dendríticas e 
de outras células, gerando respostas imunes inatas. As células dendríticas são ativadas 
por estes sinais e por citocinas, tais como o fator de necrose tumoral (TNF), produzido 
em resposta aos microrganismos. As células dendríticas ativadas (também chamadas 
de células dendríticas maduras) perdem a sua capacidade de adesão a epitélios ou 
tecidos e migram para os linfonodos. A ativação também converte as células 
dendríticas, passam de células cuja função principal é de capturar antígenos para 
células capazes de apresentar antígenos a células T imaturas e de ativar os linfócitos. 
As células dendríticas ativadas expressam níveis elevados de moléculas do MHC com 
peptídios ligados, bem como os coestimuladores necessários para a ativação das 
células T. 
o Função de Apresentação de Antígenos pelas Células Dendríticas: diversas propriedades 
das células dendríticas tornam-nas as APCs mais eficientes para iniciar respostas 
primárias de células T. 
• As células dendríticas estão estrategicamente localizadas nos locais comuns de 
entrada de microrganismos e antígenos exógenos (em epitélios) e em tecidos que podem ser 
colonizados por microrganismos. 
• As células dendríticas expressam receptores que lhes permitem capturar e responder 
aos microrganismos. 
• As células dendríticas migram preferencialmente pela via linfática dos epitélios e 
tecidos para as zonas de células T dos linfonodos, e os linfócitos T virgens também migram da 
circulação para as mesmas regiões dos linfonodos. 
• As células dendríticas maduras expressam altos níveis de complexos peptídio-MHC, 
coestimuladores e citocinas, que são necessários para ativar os linfócitos T virgens. 
Células dendríticas são capazes de endocitar células infectadas e apresentar antígenos destas 
células para os linfócitos T CD8+. 
 
O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 
 
O MHC humano foi descoberto como resultado da procura de moléculas de superfície celular 
em um indivíduo, que seriam reconhecidas como estranhas por outro indivíduo. 
➢ Os Genes do MHC: 
O lócus do MHC contém dois tipos de genes do MHC polimórficos, os genes do MHC de classe I 
e de classe II, que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, porém 
homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação 
do antígeno. As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídios e são reconhecidos por 
células T CD8+, e as moléculas do MHC da classe II apresentam peptídios para as células T 
CD4+; estes tipos de células T possuem diferentes funções na proteção contra microrganismos. 
Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo. Para um 
determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos que são herdados de cada um 
dos pais. Para o indivíduo, isso maximiza o número de moléculas do MHC disponíveis para a 
ligação de peptídeos para a apresentação às células T. 
➢ Lócus do MHC Humano e de Camundongo: 
Nos humanos, o MHC está localizado no braço curto do cromossomo 6 e ocupa um grande 
segmento de DNA. Há três genes do MHC da classe I chamados de HLA-A, HLA-B e HLA-C que 
codificam para três tipos de moléculas do MHC da classe I com os mesmos nomes. Existem três 
loci de HLA da classe II chamados de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Cada molécula do MHC de 
classe II é composta por um heterodímero de polipeptídios α e β, e cada um dos loci DP, DQ e 
DR e contém genes separados designados A ou B que codificam as cadeias α e β, 
respectivamente, em cada cópia do cromossoma 6. 
➢ Expressão de Moléculas do MHC: 
Como as moléculas do MHC são necessárias para apresentar antígenos aos linfócitos T, a 
expressão dessas proteínas em uma célula determina se antígenos estranhos naquela célula 
serão reconhecidos pelas células T. As moléculas de classe I são expressas em praticamente 
todas as células nucleadas, enquanto as moléculas de classe II são expressas apenas nas 
células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos. A função efetora dos CTL CD8+ restritos à 
classe I consiste em eliminar as células infectadas por microrganismos intracelulares, como os 
vírus, bem como tumores que expressam antígenos tumorais. Em particular, as células T CD4+ 
virgens precisam reconhecer antígenos que são capturados e apresentados pelas células 
dendríticas nos órgãos linfoides. Os linfócitos T CD4+ auxiliares diferenciados funcionam 
principalmente para ativar os macrófagos a eliminar os microrganismos extracelulares que 
foram fagocitados e para ativar os linfócitos B a produzir anticorpos que também eliminam 
microrganismos extracelulares. 
A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas 
produzidas durante as respostas imunes inata e adaptativa. 
Apesar de moléculas da classe I serem expressas 
constitutivamente em células nucleadas, sua expressão é 
aumentada pelos interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ . Os 
interferons são citocinas produzidas durante a resposta imune 
inata inicial contra muitos vírus. 
Assim, as respostas imunes inatas contra vírus aumentam a 
expressão das moléculas do MHC que apresentam antígenos 
virais para as células T específicas para vírus. Este é um dos 
mecanismos pelos quais a imunidade inata estimula as 
respostas imunes adaptativas. A expressão de moléculas da 
classe II também é regulada por citocinas e outros sinais em 
diferentes células. O IFN-γ é a principal citocina envolvida no 
estímulo da expressão de moléculas da classe II em APCs tais 
como as células dendríticas e macrófagos. 
A capacidade do IFN-γ de aumentar a expressão do MHC da 
classe II nas APCs corresponde a um mecanismo de 
amplificação na imunidade adaptativa. O IFN-γ também pode 
aumentar a expressão de moléculas do MHC nas células 
endoteliais vasculares e em outros tipos de células não imunes. Algumas células, tais 
como os neurônios, não parecem expressar moléculas da classe II. 
➢ As Moléculas do MHC: 
Cada molécula do MHC consiste em uma fenda ou sulco de ligação de peptídeo 
extracelular, seguida de domínios semelhantes à imunoglobulina (Ig) e domínios 
transmembrana e citoplasmático. As moléculas da classe I são compostas por uma cadeia de 
polipeptídios codificada no MHC e por uma segunda cadeia não codificada no MHC, enquanto 
as moléculas da classe II são constituídas por duas cadeias polipeptídicas codificadas no MHC. 
Apesar desta diferença, as estruturas tridimensionais globais das moléculas da classe I e classe 
II são semelhantes.Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do 
MHC estão localizados na fenda de ligação aos peptídeos e 
adjacentes a ela. Os domínios não polimórficos semelhantes à Ig 
das moléculas do MHC contêm sítios de ligação para as moléculas 
CD4 e CD8 das células T. As células TCD4+ auxiliares reconhecem 
moléculas do MHC da classe II que apresentam peptídeos, 
enquanto as células TCD8+ reconhecem moléculas do MHC da 
classe I com peptídeos ligados. 
• Moléculas do MHC da Classe I: consistem em duas 
cadeias polipeptídicas ligadas de modo não covalente, 
uma cadeia α codificada pelos loci MHC e uma 
subunidade não codificada pelos loci MHC denominada 
β₂ microglobulina. 
• Moléculas do MHC de classe II: são compostas de duas 
cadeias polipeptídicas associadas de forma não 
covalente, uma cadeia α e uma cadeia β. 
Diferentemente das moléculas de classe I, os genes que 
codificam ambas as cadeias das moléculas de lasse II 
são polimórficos e estão presentes no lócus do MHC II. 
 
Processamento de proteínas antigênicas 
 
As vias de processamento do antígeno convertem os antígenos 
proteicos presentes no citosol ou internalizados do meio 
extracelular em peptídeos que são transportados até as moléculas 
do MHC para a apresentação aos linfócitos T. Os mecanismos de 
processamento do antígeno destinam-se a gerar peptídeos que 
possuem as características estruturais necessárias para a sua 
associação às moléculas do MHC e para transportar esses peptídeos até o local onde as 
moléculas do MHC com fendas de ligação de peptídeo estão disponíveis. 
Os antígenos proteicos que estão presentes no citosol geram peptídeos associados à classe I, 
que são reconhecidos pelas células T CD8+, enquanto os antígenos internalizados do meio 
extracelular para dentro das vesículas das APC geram peptídeos que são apresentados por 
moléculas do MHC de classe II e reconhecidos pelas células T CD4+. 
➢ Via de Processamento e Apresentação de Proteínas Citossólicas do MHC da Classe I: 
Os peptídios associados ao MHC da classe I são produzidos pela degradação proteolítica em 
proteassomas principalmente das proteínas citossólicas, e os peptídios produzidos são 
transportados para o retículo endoplasmático (ER), onde se ligam a moléculas da classe I 
recém-sintetizadas. Etapas: 
o Fontes de Antígenos de Proteínas Citossólicas: a maioria dos antígenos de proteínas 
citossólicas é sintetizada dentro das células, alguns são injetados no citosol através de 
mecanismos secretores 
bacterianos e outros são 
fagocitados e transportados 
de vesículas para o citosol. 
Uma vez que os antígenos 
dos microrganismos 
fagocitados estão no 
citosol, são processados 
como outros antígenos 
citossólicos. Nas células 
dendríticas, alguns antígenos ingeridos em vesículas entram na via citossólica da classe I, como 
parte do processo chamado de apresentação cruzada 
o Digestão de Proteínas em Proteassomas: o mecanismo principal para a produção de 
peptídios a partir de proteínas antigênicas citossólicas e nucleares é a proteólise pelo 
proteassoma. Os proteassomas são grandes complexos enzimáticos multiproteicos 
com uma ampla faixa de atividade proteolítica encontrados no citoplasma e núcleo da 
maioria das células. O proteassoma desempenha uma função de limpeza básica nas 
células degradando muitas proteínas danificadas ou mal dobradas. 
o Transporte de Peptídios do Citosol para o Retículo Endoplasmático: peptídios gerados 
em proteassomas são translocados por um transportador especializado para o RE, 
onde as moléculas do MHC da classe I recentemente sintetizadas estão disponíveis 
para ligar aos peptídios. Como os peptídios antigênicos para a via da classe I são 
gerados por proteases citossólicas ou nucleares, enquanto as moléculas do MHC da 
classe I são sintetizadas no RE, é necessário um mecanismo para levar os peptídios 
citossólicos ao RE. Este transporte é mediado por uma proteína denominada 
transportador associado ao processamento de antígenos (TAP). 
o Montagem dos Complexos Peptídio-MHC da Classe I no Retículo Endoplasmático: os 
peptídios translocados para o RE se associam a moléculas do MHC da classe I ligadas 
ao dímero TAP através da tapasina. 
➢ Via de Processamento e Apresentação de Proteínas Vesiculares pelo MHC da Classe II: 
A geração de peptídios associados ao MHC da classe II a partir de antígenos endocitados 
envolve a degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas e 
ligação de peptídios a moléculas do MHC da classe II nas vesículas. 
o Geração de Proteínas 
Vesiculares: a maioria dos 
peptídios associados ao MHC 
da classe II é derivada de 
proteínas antigênicas 
capturadas do meio 
extracelular e internalizadas 
em endossomas por APCs 
especializadas. Após sua 
internalização, os antígenos 
proteicos ficam localizados em 
vesículas ligadas à membrana 
intracelular chamadas de 
endossomas. 
o Digestão Proteolítica 
das Proteínas nas 
Vesículas: proteínas 
internalizadas são degradadas enzimaticamente em endossomos e lisossomos tardios 
para gerar peptídios capazes de se ligar às fendas de ligação do peptídio das moléculas 
do MHC da classe II. A degradação de antígenos proteicos em vesículas é um processo 
ativo mediado por proteases que possuem pH ácido. As proteases mais abundantes de 
endossomas tardios são as catepsinas. 
o Biossíntese e Transporte de Moléculas do MHC da Classe II para Endossomas: as 
moléculas do MHC da classe II estão sintetizadas no RE e transportadas para os 
endossomas associadas a uma proteína, a cadeia invariante, que ocupa as fendas de 
ligação do peptídio das moléculas do MHC da classe II recém-sintetizadas. 
 
Apresentação Cruzada 
 
Algumas células dendríticas têm a capacidade de capturar e de ingerir células infectadas por 
vírus ou células tumorais e apresentar os antígenos virais ou tumorais a linfócitos T CD8+ 
virgens. Nessa via, os antígenos ingeridos são transportados das vesículas até o citosol, pelo 
qual os peptídeos entram na via de classe I. A maioria das proteínas ingeridas não entra na via 
da classe I citosólica de apresentação de antígenos. Essa permissividade do transporte de 
proteínas das vesículas endossômicas para o citosol é exclusiva das células dendríticas. 
Apresentação cruzada, ou cross-priming, indica que um tipo de célula (a célula dendrítica) é 
capaz de apresentar antígenos de outra célula (a célula infectada com vírus ou células 
tumorais) e prepara, ou ativa, as células T específicas para estes antígenos. Embora possa 
parecer que o processo de apresentação cruzada viola a regra de que antígenos endocitados 
devem ser apresentados ligados a moléculas do MHC da classe II, nesta situação os antígenos 
endocitados são degradados em proteossomas e entram na via da classe I. 
➢ Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada ao MHC: 
o Natureza das Respostas das Células T: a apresentação de proteínas citossólicas 
contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da classe II, respectivamente, 
determina qual subconjunto de células T irá responder aos antígenos encontrados 
nesses dois conjuntos de proteínas e está intimamente ligado às funções dessas 
células T. Os antígenos sintetizados endogenamente, tais como as proteínas virais e 
tumorais, estão localizados no citosol e são reconhecidos pelas CTL CD8+ restritas ao 
MHC da classe I, que matam as 
células que produzem os 
antígenos intracelulares. Por 
outro lado, os antígenos 
extracelulares normalmente 
ficam localizados em vesículas 
endossomais e ativam as 
células T CD4+ restritas ao 
MHC da classe II, porque as 
proteínas vesiculares são 
processadas em peptídios de 
ligação à classe II. As células T 
CD4+ atuam como auxiliares 
para estimular as células B a 
produzirem anticorpos e 
ativarem macrófagos para que 
suas funções fagocíticas aumentem, mecanismosestes que servem para eliminar 
antígenos extracelulares. 
o Os epítopos de proteínas complexas que provocam respostas mais fortes em células 
T são os peptídios gerados por proteólise em APCs e que se ligam com maior avidez 
às moléculas do MHC. Se um indivíduo for imunizado com uma proteína antigênica, 
em muitos casos, a maioria das 
células T que respondem são 
específicas para apenas uma ou 
algumas sequências de aminoácidos 
lineares do antígeno. Estes são 
chamados de epítopos 
imunodominantes ou determinantes.