Ativação e Função dos LT

Prévia do material em texto

Ativação e Função dos 
Linfócitos T 
Curso: Farmácia 
Disciplina: Imunologia 
Prof.: Eduardo Martins de Sousa 
Imunidade Inata e adaptativa 
O que 
é 
isso? 
Lck= 
lymphocyte 
kinase 
Fases da Resposta de céls T 
• A resposta das células T a antígenos 
consiste numa série de passos 
sequenciais, que resultam num aumento 
do número de células T específicas para o 
antígeno e a conversão de células T naive 
em células T efetoras. 
Reconhecimento do Ag 
 
Ativação das Células T 
• Primeiro sinal: 
TCR-antígeno peptideo-MHC (duplo reconhecimento) 
CD4-MHC II ou CD8-MHC I 
• Segundo sinal: 
Interação entre as moléculas co-estimuladoras nas 
APCs e os receptores nas células T. 
CD28/CTLA-4 —B7, LFA-1—ICAM-1, 
 LFA-2—LFA-3 
 
 
 
Pares de ligantes-receptores envolvidos na ativação de célula T 
Sinapse Imunológica 
 
O papel da co-estimulação na ativação de células T (A) 
O papel da co-estimulação na ativação de células T (B) 
Co-estimulação 
 
• No reconhecimento do Ag e co-estimuladores, 
céls T expressam proteínas que estão envolvidas 
na proliferação, diferenciação e função efetora 
das céls T. 
• As vias bioquímicas que ligam o reconhecimento 
do Ag com as céls T consiste na ativação de 
enzimas, recrutamento de proteínas 
adaptadoras, e a produção de fatores de 
transcrição. 
3. Sinal de transdução na ativação de 
células T. 
Mecanismos 
de estimulação 
de linfócitos T 
pelo CD28 
Vias Bioquímicas 
 Céls T expressam proteínas 
envolvidas na proliferação, 
diferenciação e função 
efetora. 
– Céls T Naïve tem 
poucos níveis de 
proteínas expressos. 
– Reconhecimento do 
Ag dispara a 
transcrição e 
transdução 
rapidamente. 
As vias bioquímicas que 
ligam o reconhecimento 
do Ag com as céls T 
consiste na ativação de 
enzimas, recrutamento 
de proteínas 
adaptadoras, e a 
produção de fatores de 
transcrição. 
 
 
 
Regulação da expressão do receptor de IL2 
Ações biológicas da IL2 
Expansão Clonal de Células T 
Tipos de células TCD4 e 
citocinas 
Ativação de céls T 
CD4+ auxiliadores 
(T helper) 
Mecanismos efetores mediados 
por linfócitos T 
 linfócito T naïve + 1o. e 2o. sinais 
  IL-2/IL-2R expansão clonal: 
 linfócitos T efetores e linfócitos T de memória 
T CD4+ 
T CD8+ 
 produção de citocinas 
TH2 
TH1 
lise de células-alvo 
IMUNIDADE 
MEDIADA POR 
CÉLULAS 
proteção 
contra patógenos 
intracelulares 
Linfócitos T CD4+ auxiliadores 
(T helper) 
diferenciação de linf. T CD4+ naïve em células efetoras: 
processo que se define durante respostas imunes 
T naïve 
TH1 TH2 
IFN-g IL-4 
•intensa atividade fagocítica 
•níveis moderados de 
anticorpos opsonizantes 
•proteção contra patógenos 
intracelulares 
•altos níveis de anticorpos 
•supressão da fagocitose 
•proteção contra patógenos 
extracelulares 
Linfócitos T CD4+ auxiliadores 
(T helper) e produção de citocinas 
TH0 
TH1 TH2 
IL-2, IFN-g, IL-4 
IL-2, IFN-g e LT (TNF-b) (IL-2), IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 
 citocinas efetoras 
  
activated Th1 cell 
IFN-γand CD40L FasL or TGF-β 
Lumen of blood vessel 
exudation 
chemoattractive 
Infected site 
activate Mφ to 
kill phagocyted 
bacterias 
kill infected cell 
and released 
bacterias were 
killed by Mφ 
induce T cell 
proliferation 
induce 
differentiation 
of bone marrow 
Mφ 
Induce 
Mφexudation by 
endothelial cell 
activation 
recruitment of 
Mφto local 
infected site 
Linfócitos T CD4+ 
auxiliadores 
(T helper) 1 
Ativação e funções dos macrófagos na 
imunidade mediada por células 
Linfócitos T CD4+ 
auxiliadores 
(T helper) 2 
Efeito das células TH2 
IL-4 e IL-13 •ativam proliferação de linf. B e produção de anticorpos 
•induzem switching de classe para IgG4 e IgE 
•inibem a fagocitose e a lise intracelular 
•inibem a produção de citocinas TH1 
IL-5 •estimula a produção de eosinófilos pela medula óssea 
•estimula a ativação e a quimiotaxia de eosinófilos e basófilos 
IL-9 •estimula a produção de mastócitos pela medula óssea 
•fator estimulador para mastócitos 
 inflamação caracterizada por 
infiltrado tecidual rico em eosinófilos e basófilos 
 intensa degranulação de mastócitos (IgE) 
IL-10 
Stat6 
Stat5 
Stat5 
Stat3 
Stat6 
•inibe a fagocitose e a lise intracelular 
•inibe a produção de citocinas TH1 
•inibe funções de APCs 
 
Funções 
 
efetoras 
 
das 
 
células 
 
TH2 
Papel das citocinas produzidas por linfócitos T 
CD4+ na proliferação e diferenciação de 
linfócitos B 
Linfócitos T CD4+ 
auxiliadores 
(T helper) 17 
•Mobilização de neutrófilos 
 
•Produção de citocinas pró-
inflamatórias associadas a 
auto-imunidade 
 
Diferenciação dos linfócitos T CD8+ 
naïve em CTLs 
Células T de memória 
Antagonismo entre TH1 e TH2 
IFN-g  IL-4 
Polarização TH1/TH2 
citocinas 
M 
DC 
TH0 
outras 
fontes? 
IL-4 IL-12 
STAT4 
Stat1,3,5 
STAT6 
TH1 
TH1 TH1 
TH2 
TH2 TH2 
  
  
Ações 
 
biológicas 
 
da 
 
IL-12 
Decisão para polarizar 
Células da imunidade inata decidem qual o tipo de resposta 
deve ser estimulado (tipo-1 ou tipo-2) por meio da 
secreção de citocina polarizante 
Informação utilizada por células da imunidade inata: 
 presença de certos sinais de perigo no micro-ambiente local 
 fatores sistêmicos afetando o hospedeiro no momento 
sinais de perigo: •produtos bacterianos (LPS, ácido lipoteicóico) 
•proteínas do choque térmico 
•grandes patógenos extracelulares 
tipo-1 
tipo-2 
fatores sistêmicos: 
tipo-1 
•IL-4 e IL-10 pré-existentes 
•produção inicial de IFN-a e IFN-g por outras células 
•hormônios 
Genética molecular da polarização TH1/TH2 
T-bet e GATA-3  fatores de transcrição específicos da linhagem 
TCD4 naïve 
GATA-3 
T-bet 
Stat6 
GATA-3 
T-bet 
TH-2 
Stat4 
T-bet 
GATA-3 
TH-1 
IL-12 IL-4 
GATA-3 (fator indutor de TH2) é extinto em células TH1 por sinalização 
mediada por IL-12/Stat4 
 
T-bet (fator indutor de TH1) é extinto em células TH2 por sinalização 
 mediada por IL-4/Stat6 
 
-diferenciação terminal 
-polarização irreversível 
Linfócitos T CD4+ auxiliadores (T helper) e 
expressão diferencial de receptores para quimiocinas, 
 e de selectinas e ligantes para selectinas 
TH0 
 
CCR7 
CCR7 
selectina L 
selectina L 
T naïve 
TH1 CCR5 
CXCR3 
- migração para áreas 
de DTH 
 ligantes para selectinas E e P 
 expressão de integrinas e de outras moléculas 
TH2 
CCR4* 
CXCR5* 
CCR3 
CXCR4 
CCR8 
- migração para 
folículos linfóides 
- migração para áreas de 
inflamação alérgica 
Linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTLs) 
diferenciação de linf. T CD8+ naïve em células efetoras: 
processo que se define durante respostas imunes 
•lise de células autólogas infectadas por vírus 
•lise de células autólogas tumorais 
•lise de células alogênicas (rejeição de aloenxertos) 
Atividade citotóxica: 
Formação de poros na membrana da célula-alvo 
mediada por CTLs 
Vias para estimulação da apoptose da célula-alvo 
mediadas por CTLs 
Lembrando que..... 
Questões para estudo 
• Quais são os subtipos de LTh esuas 
respectivas funções efetoras ? 
• Como os linfócitos T auxiliares participam 
na regulação dos LB? 
• Quais são as células que apresentam 
função citotóxica e quais os 2 
mecanismos de citotoxicidade dos LTc ? 
• Qual as funções fisiológicas da IL-2 ? 
 
Isso é 
Tudo!!!!!! 
Resumindo 
• As respostas das células T são iniciadas por sinais fornecidos pela 
aglomeração dos complexos de TCR através do reconhecimento do 
antígeno na superfície de uma APC e através de sinais fornecidos 
pelos sinais co estimuladores expressos nas APCs. A resposta de 
célula T varia de acordo com o a natureza do antígeno, a APC que 
apresenta o antígeno, e a fase de maturação e diferenciação das 
células T. 
• Os melhores co-estimuladores definidos para as células T são as 
proteínas B7, os quais são reconhecidos por CD28 em células T. 
São moléculas B7 expressas em APCs profissionais, e a sua 
expressão é reforçada por micróbios e por citocinas produzidas 
durante reações imunitárias inata a micróbios. O requisito para co-
estimulação, especialmente para a ativação das células T naive, 
garante que as respostas de células T são induzidos nos órgãos 
linfóides, onde APCs profissionais estão concentradas, e contra 
micróbios e produtos microbianos 
• As respostas das células T ao antígeno incluem a síntese de co-
estimuladores, citocinas e moléculas efetoras , a proliferação celular 
, a diferenciação em células efetoras e de memória e desempenho 
de funções efetoras . 
• Clustering de TCRs por reconhecimento do antígeno desencadeia 
vias de sinalização intracelular que resultam na produção de fatores 
de transcrição , que ativam uma variedade de genes em células T . 
Sinalização intracelular pode ser dividido em eventos de membrana , 
vias de sinalização citoplasmáticos e de genes transcrição nuclear. 
Eventos de membrana incluem o recrutamento e ativação de 
proteínas tirosina-quinases para o complexo de TCR , a fosforilação 
do complexos TCR (por exemplo, as cadeias ζ) e o recrutamento de 
proteínas tirosina-quinases, especialmente proteínas adaptadora 
ZAP - 70. Vias de sinalização citoplasmáticos leva à ativação de 
enzimas, tais como a quinase ERK , JNK , e PKC , e da fosfatase 
calcineurina. Estas enzimas contribuem para a ativação de fatores 
de transcrição tais como a NFAT , AP-1 e NF- κ , que têm como 
função aumentar a expressão de genes em células T estimuladas 
antígeno.