Citocinas: Proteínas Reguladoras do Sistema Imunológico

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CITOCINAS 
** O que são citocinas? 
São proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as 
geraram. São produzidas por diversas células, mas principalmente por linfócitos e macrófagos 
ativados, sendo importantes para o controle da resposta imune. 
As citocinas dependem da ligação com receptores específicos da membrana celular 
para desempenharem sua função. Normalmente, há a necessidade da ação de mais de uma 
citocina para uma resposta imune, por isso elas agem em conjunto, formando uma rede 
complexa, na qual a produção de uma citocina influenciará a produção ou resposta de outras. 
 
- Glicoproteínas não antígeno específicas 
- Comanda a resposta imune inata e adaptativa 
- Comanda resposta inflamatória (inata) 
- Crescimento e diferenciação celular (mudança de expressão do gene) 
- Angiogenese (formação dos novos vasos) 
- Hematopoiese 
- Quimiotaxia 
 
Função 
 Regular a duração e intensidade das respostas especificas; 
 Recrutar células efetoras para as áreas onde se desenvolvem respostas e induzir a geração 
e maturação de novas células a partir de precursores. 
As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase efetora da imunidade para 
mediar e regular a resposta inflamatória e imunitária. Têm uma vida média curta. Estas só 
estimulam as células com receptores específicos na membrana da célula alvo, têm uma ação 
extremamente potente. São moléculas pleiotrópicas (podem atuar sobre muitos tipos celulares 
diferentes). São também redundantes (várias citocinas podem efetuar as mesmas ações). 
As citocinas podem induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células alvo de forma 
separada no tempo ou simultaneamente. Podem também influir na ação de outras citocinas de 
forma antagônica ou sinérgica. 
 
Mecanismo de ação 
“Mandamentos da Citocina” 
1. As citocinas são produzidas durante as fases de ativação e efetora da imunidade inata e 
adquirida e serverm para mediar e regular respostas imunes e inflamatórias. Macrófago 
fagocita um MO e sinaliza IL1. Citocinas dão ação no vaso e vão proporcionar a 
presença de integrinas e seletinas de membrana. 
2. A secreção das citocinas é um evento breve e autolimitado 
3. Muitas citocinas individuais são produzidas por múltiplos tipos de células 
4. Pleiotropismo – uma citocina pode influenciar diferentes tipos de célula. Isso é um efeito 
pleiotrópico. 
5. As citocinas costumam exercer múltiplos e diferentes efeitos sobre uma célula alvo 
6. As ações da citocina muitas vezes são redundantes. Várias citocinas possuem o mesmo 
mecanismo de ação. 
7. Algumas citocinas influenciam a síntese de outras citocinas 
8. As citocinas muitas vezes influenciam na ação de outras citocinas (sinergia ou 
antagonismo) 
9. As citocinas, como os hormônios, iniciam a sua ação por ligação a receptores 
específicos na superfície da célula alvo. 
10. A expressão de muitos receptores de citocias é regulada por sinais específicos (positivos 
ou negativos). 
11. Para muitas células, as citocinas atuam como reguladores da divisão celular (fatores de 
crescimento) 
 
Propriedades 
 Pleiotropismo = efeitos multiplos sobre mais de um tipo celular 
 Redundância = ocorre quando duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação 
 Sinergismo = citocinas diferentes apresentam efeitos potencializada quando atuam 
juntas 
 Antagonismo = citocinas que apresentam efeitos contrario 
 
Uso Clínico 
 Modulador da inflamação 
 Modulador da imunidade 
 Modulador da hematopoiese 
 
Citocina da resposta imune inata célula que a secreta é uma célula imune inata 
LTCD4+ é a principal celular secretora de citocina 
LTHelper se diferenciará em LTH1 (para resposta celular) ou LTH2 (para resposta humoral) 
dependendo do comportamento do invasor apresentado pela célula dendrítica. 
 
Categoria das Citocinas 
Citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas suas funções ou 
suas origens mas é importante lembrar que devido ao fato de elas poderem ser produzidas por 
muitos tipos diferentes de células e agirem em muitos tipos diferentes de células, qualquer 
tentativa de categorizá-las será sujeita a limitações. 
• Mediadores e reguladores da Imunidade Inata 
• Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida 
• Estimuladores da Hematopoiese 
 
PRINCIPAIS CITOCINAS MEDIADORAS NA IMUNIDADE INATA 
1. TNF – ALFA (FATOR DE NECROSE TUMORAL) 
LT, NK, mastócito e Macrófago (TLR) 
Alfa = induz apoptose ou inflamação. Principal mediador da resposta inflamatória aguda 
Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos 
bacterianos (LPS) 
Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecção 
Principal citocina pró-inflamatoria – localmente, na inflamação, é secretado pelo macrófago 
É uma citocina envolvida em inflamações sistêmicas e é um membro de um grupo de 
citocinas que estimulam a reação de fase aguda. O fator de necrose tumoral causa a 
morte apoptótica da célula, proliferação celular, diferenciação, inflamação, 
combate tumores e replicação viral. 
Atuam via receptores TNF e são parte da via extrínseca para provocar apoptose. Os 
receptores TNF estão associados com pró-caspases através de proteínas adaptadoras que 
clivam outras pró-caspases inativas e desencadeiam a cascata de caspases, 
irreversivelmente induzindo a célula para a apoptose. TNF interage com células tumorais 
para desencadear a citólise ou morte celular. TNF interage com receptores em células 
endoteliais, o que leva a um aumento da permeabilidade vascular permitindo que os 
leucócitos acessem o local de infecção. Este é um tipo de resposta inflamatória localizado, 
apesar de a libertação sistêmica levar a choque séptico e morte. 
 Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, 
permitindo assim a migração de células para os tecidos 
 Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas 
 Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares 
 Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas 
severas 
 Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo 
 Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de 
fase aguda) 
 Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, 
hipoglicemia 
 
 
 
 
TNF + IL6 + IL1 Choque Séptico – Endotóxico 
 Redução da perfusão tissular mediante a depressão do miocárdio 
 Redução da pressão sanguinea e da perfusão tissular pelo relaxamento do tônus da 
musculatura lisa vascular. Indução de distúrbios metabólicos severos, como queda nas 
concentrações de glicose sanguínea; 
 No local da inflamação a célula faz diapedese através das células de adesão e indução 
de IL1, presença de quimiocinas (quimioatrativas) para que as células saibam para onde 
devem ir. 
 TNF alfa = ativação de neutrófilos 
 
Em médias quantidades funcionam como pirógenos, determinam a indução da febre, proteínas 
de fase aguda da inflamação (fibrinogênio e amiloide A). Agem também aumentando a 
hematopoiese 
Em grandes quantidades = perda da resistência da musculatura lisa vascular, diminuição do 
debito cardíaco. Inibe trombomodulina 
Caquexia (desgaste metabolinco severo) 
Sepse = Bacteremia + SRIS (Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica) 
 
 
2. QUIMIOCINAS 
Faz parte de uma família especializada de citocinas, que funcionam como potentes 
mediadores ou reguladores da inflamação, pela habilidade de recrutar e ativar subpopulações 
específicas de leucócitos. As quimiocinas são uma grande familia de citocinasestruturalmente 
homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração destes do sangue 
para os tecidos, são citocinas quimiotáticas, além de estimular a produção de novas citocinas e 
auxiliar em diferenciações celulares. As quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias são 
produzidas por leucócitos ou células residentes do local da inflamação, em resposta a 
estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celular através dos tecidos são 
produzidas constitutivamente por várias células nesses tecidos 
• Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente 
quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. 
• Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que 
participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos 
(CXnC) 
• CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e 
eosinófilos. 
• Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e 
afinidade dos receptores para moléculas de adesão 
• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos 
• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese 
 
3. INTERLEUCINAS 
As interleucinas são alguns tipos de proteínas produzidas principalmente por células T, 
embora algumas sejam sintetizadas também por macrófagos e células teciduais. As 
interleucinas possuem várias funções, mas a maioria delas está envolvida na ativação 
dos linfócitos e na indução da divisão de outras células. Estes grupos são constituintes 
dos sistemas imunológicos dos organismos. Cada interleucina atua sobre um grupo limitado e 
específico de células que expressam receptores adequados para cada interleucina. 
Glicoproteina secretada por leucócitos que agem entre leucócitos. 
 
IL1 = fator derivado de macrófagos que age sobre os timócitos. A principal atividade da IL-1 é 
a de ser mediadora da inflamação. Associada ao Fator de Necrose Tumoral (TNF) partilha 
muitas propriedades biológicas. É produzida por monócitos e macrófagos. Efeito autocrino e 
parácrimo em células endoteliais e LT. Efeito endócrino hipotátalamo fígado 
 Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação 
 Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células 
endoteliais 
 Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a. 
 Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de 
moléculas de adesão. 
 Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução 
de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico. 
 
IL12 = é secretado pelos macrófagos após a ativação pela célula apresentadora 
de antígenos (APC). A principal função é aumentar a secreção de interferon-gama pelas 
células NK (natural killers) e pelos linfócitos T auxiliares (CD4). 
 Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI 
Inato e o Adquirido 
 Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à 
identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à 
linfócitos T auxiliares 
 Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T. 
 Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon. 
 Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos. 
 
IL6 = secretada por células T e macrófagos para estimular a resposta imune, por exemplo, 
durante a infecção e depois do trauma, especialmente queimaduras ou outros danos nos 
tecidos que conduz à inflamação. Produção de PCR (opsonina). Indução de proteínas 
plasmáticas de fase aguda (hepatócito), resposta a estímulos mediada por IL1 e TNF 
 Resposta a estímulos mediados pela IL1 e TNF 
 Indução de proteínas plasmáticas de fase aguda 
 
4. INTERFERON (IFN) 
O interferon é uma proteína produzido pelas células do organismo para defendê-lo de 
agentes externos como vírus, bactérias e células de tumores. Induzem um estado de 
resistência antiviral em células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, vai ativar o 
gene codificante do interferon. Após a síntese proteica, a proteína sai da célula e entra na 
corrente sanguínea, até chegar às células vizinhas que ainda não foram atacadas. A proteína 
liga-se à membrana celular dessas células e ativa o gene codificante de proteínas antivirais. 
Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar 
replicar-se nessas células. Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a 
primeira linha de resistência a muitas viroses. 
“Quando o vírus entra minha célula já está preparada” – Interferência a infecção viral. 
Interferons do Tipo I 
 Dois tipos principais: IFN-alpha e IFN-beta 
 Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à 
infecção viral. 
 Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria 
células que o produziu e nas células vizinhas. 
 
Interferons Tipo II 
 Macrófragos e fibroblastos 
 
 
 
PRINCIPAIS CITOCINAS MEDIADORAS NA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
1. INTERLEUCINAS 
IL2 = A IL-2 originalmente chamada Fator de Crescimento da Célula T (TCGF) é a principal citocina 
responsável pela progressão dos linfócitos T da fase G1 para a fase S do ciclo celular. A IL-2 é 
produzida pelas células T CD4+ e em menor quantidade pelos T CD8+ 
Sua síntese é induzida pela apresentação de Ag, atua sobre as mesmas células que a produzem, isto é, 
funciona como um fator de crescimento autócrino. Estimula o crescimento das células NK e facilita sua 
ação citolítica, fazendo-a “matadora”. Age também sobre os linfócitos B como estímulo para formação 
de anticorpos. 
 
IL4 = Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos. Induz o linfócito B a produzir 
IgE e estimula T CD4+ a se diferenciarem para a subpopulação Th2. Serve como fator de crescimento 
autócrino para Th2 e antagoniza os efeitos de IFNγ nos macrófagos. 
 
IL5 = É uma proteína produzida pela subpopulação de células Th2 das células T CD4+ , bem como por 
mastócitos ativados. A principal função da IL-5 é estimular o crescimento e a diferenciação dos 
eosinófilos e ativar eosinófilos maduros que atuam contra os helmintos. Esta atividade da IL-5 é 
complementada pelas atividades da IL-4 (como na mudança para a IgE e recrutamento de eosinófilos). 
Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA. 
 
IL10 = É uma citocina anti-inflamatória secretada pelos linfócitos Th2, que regula a resposta imune, 
inibindo reações alérgicas. A IL-10 limita a replicação do vírus HIV. Por outro lado, variantes de IL-10 
originados por mutações em sua estrutura podem estar associados ao maior risco de infecção pelo HIV, 
com rápida progressão para a AIDS. 
 
IL12 = Esta interleucina é secretada por células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. Estimula a 
produção de IFN-γ pelos linfócitos Th1 e pelas células NK. Mutações na IL-12 produzem variantes que 
induzem a infecção por micobactérias (tuberculose) e maior susceptibilidade a infecções por Salmonella 
enteriditis. 
 
2. INTERFERON (INF) 
Produzida pelos T CD4+ subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK 
Linfócitos secretam IFNγ em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12. NK secreta IFNγ em 
resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12. É A 
PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR! 
Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediáriosdo oxigênio, estimula a 
expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores, Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 
efetores e inibe Th2, induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em 
humanos e ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.