Toxicologia: Avaliação de Risco e Efeitos Tóxicos

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Toxicologia 
Para se avaliar o risco, se depende de fatores. A avaliação do risco é importante porque nos dá parâmetros de uso da substância. Ou seja, NOEL, LOAEL, NOAEL, Threshold, Dose Letal (DL 50), LOEL é para dar a segurança de uso de determinadas substâncias.
Fitoterápicos (um medicamento fitoterápico é aquele alcançado de plantas medicinais) – tem moléculas de atuam em receptores e desenvolvem efeitos. Ou seja, eles são agonistas e desenvolvem mecanismo de ação. Porém, ele não tem padrão de uso. Veio a legislação de fitoterápicos – Anvisa tentou padronizar o uso de fitoterápicos pela população.
Avaliar a Toxicidade e o que ela causa.
Roacutan – mulheres que tomam não podem engravidar até cinco anos depois que finalizou o tratamento. Homem por três anos. Por causa da teratogenia: é uma modificação que faz no DNA e causam alterações nos membros, a pessoa nasce defeituosa.
Diferenças áreas da Toxicologia: 
Toxicologista Descritivo: realiza testes de toxicidade com o objetivo de obter informações que possam ser usadas para avaliar o risco e a exposição a uma substância química pode acarretar aos seres humanos e ao ambiente.
Ou seja, faz os testes de toxicidade (tem molécula que não tem janela terapêutica, mas tem toxicidade). Avaliar o risco – quanto que pode usar, se pode usar.
Toxicologista Mecanicista: ele tenta determinar como os compostos químicos provocam efeitos deletérios nos organismos vivos.
Eles são fundamentais nos desenvolvimento dos testes de previsão de risco, facilita a pesquisa de substância químicas mais seguras e ao tratamento racional das manifestações de toxicidade.
Exemplo: como que o cogumelo vai causar alucinação, ele se liga aos receptores do tipo 5HT2 (serotonérgicos do tipo 2) e causa uma super excitação desse sistema. E serotonina em excesso causa alucinação. Só que essa molécula (ácido lisérgico) que tem no cogumelo é o agonista direto desses receptores e faz a mesma função da serotonina.
Se a pessoa chegar ao pronto socorro com a pupila cabeça de alfinete, babando, sudorese e tremores: é intoxicação por organofosforados e a substância que causa o sintoma dentro do organismo é a Acetilcolina (Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático), que contrai a pupila, tremores. Ou seja, é uma intoxicação colinérgica (o que pode causa: um agonista colinérgico ou um inibidor da colinesterase).
Organofosforados – são drogas extremamente lipossolúveis, ou seja, apolares. Elas são capazes de atravessar a pele. 
Toxicologista Regulador – avalia se um fármaco ou outra substância química implica risco suficientemente baixo que justifique sua disponibilidade para a finalidade pretendida.
Características da Exposição:
Efeitos Tóxicos: somente ocorrerão em um sistema biológico se tiver:
- Contato com o agente tóxico ou de seus metabólitos ativos (seja um contato direto ou radiação).
- Concentrações suficientes nos sítios ativos
- Duração de tempo suficiente para produzir a manifestação tóxica 
Exemplo: uma vela com uma chama, tem que ter o contato para queimar. Tem o fogo, tem a concentração. O contato com o fogo, se passar rápido não queima. Mas se deixar muito tempo, acaba queimando.
Uma molécula nativa, se ela entrar em contato com o organismo, pode ativar enzimas, desativar enzimas e causar efeitos deletérios.
Resposta Tóxica
O primeiro passo é ter o efeito, como que vai surgir. Depois que causou o efeito, terá a resposta.
- Depende das propriedades químicas e físicas do agente:
- Situação de exposição.
- Como o agente é metabolizado pelo sistema
- Suscetibilidade global do Sistema Biológico ou do individuo 
- Caracterização total do risco potencial do agente químico específica
Então, tem que analisar qual é o risco potencial e todas essas condições. Conhecer não só o tipo de efeito que produz e a dose necessária para produzir esse efeito, mas também informações do agente, exposição, e a sua disposição pelo sujeito.
Os principais fatores de uma intoxicação ligada a uma exposição são:
- Via de Administração 
- Tempo de contato de exposição 
Via e Local de Exposição
Os agentes tóxicos e principais vias de acesso ao corpo
- Trato Gastrointestinal (pela ingestão)
- Pulmões (inalação)
- Pele (tópica, subcutânea ou dérmica)
- Parenteral (com exceção do canal intestinal)
O maior efeito e a resposta mais rápida, quando administrada diretamente para a corrente sanguínea, é a intravenosa. 
A ordem decrescente de eficácia aproximados por outras vias seria:
- Inalação - Intraperitoneal (peritônio - espaço da cavidade abdominal). Quando vai injetar algo no animal, pega pelo torso e injeta IP (intraperitoneal), efeito é muito rápido – subcutânea – intramuscular – intradérmica – oral – dérmica. 
Principais vias de acesso ao corpo:
Crack e cocaína não tem diferença, o que muda é que o potencial do crack é maior. A cocaína é absorvida na mucosa no nariz.
Quanto mais rápida for à via de administração, maior o potencial de causar dano.
O "veículo" (o material no qual o produto químico está dissolvido) e outros fatores de formulação podem alterar significativamente a absorção após a ingestão, inalação ou exposição. Além disso, a via de administração pode influenciar a toxicidade dos agentes. 
Exemplo: um agente que atua sobre o SNC que é de maneira eficientemente desintoxicado no fígado, seria menos tóxico se administrado por via oral do que inalado, porque quase a totalidade da dose por via oral passa pelo fígado antes de atingir a circulação sanguínea e, em seguida, o SNC.
Outro exemplo de como um veículo pode aumentar a toxicidade: quando se toma algo que pode fazer mal, falam pra tomar leite. Só que o leite é gorduroso, a gordura do leite aumenta a absorção.
A toxicologia ocupacional: ocorre por acidentes por via de inalação ou dérmica. Ocupacional é do trabalho. Ou se queima, ou respira algo.
Envenenamentos acidentais e suicídios: ocorre com mais frequência por via oral.
Como a ação da dose letal de uma substância tóxica por diferentes vias de exposição: A dose letal após administração por via oral ou por via dérmica é semelhante à dose letal após a administração intravenosa. Pressuposto que o agente tóxico é absorvido facilmente e rapidamente.
A dose letal por via dérmica é muito mais elevada que a dose letal oral, porque na pele é muito mais difícil de passar. Porque a pele fornece uma barreira eficaz contra a absorção do agente.
Duração e frequência da exposição:
Toxicologistas costumam dividir a exposição experimental de animais a produtos químicos em quatro categorias: aguda, subaguda, subcrônica e crônica.
A exposição aguda é definida como a exposição a uma substância química por menos de 24 horas. Embora essa exposição geralmente se refira a uma única administração, exposições repetidas podem ser feitas em um período de 24 horas para alguns produtos químicos pouco ou praticamente não tóxicos. 
Vias de Exposição: IP, intravenosa, subcutânea, injeção, intubação oral e dérmica.
Exemplo: casa noturna e é permitido fumar, e você vai nesse lugar.
A exposição repetida é dividida em três categorias: subaguda, subcrônica e crônica.
A subaguda refere-se à exposição repetida a um produto químico durante 1 mês ou menos; a subcrônica, de 1 a 3 meses, e a crônica, por mais de 3 meses.
Essas três categorias de exposição repetidas podem ser por qualquer via, mas na maioria das vezes é por via oral. Exemplo: pimentão é o que tem mais agrotóxicos. 
Em situações de exposição humana, a frequência e a duração da exposição, em geral, não são tão claramente definidas como em estudos controlados com animais.
Mas muitos dos mesmos termos são usados para descrever situações de exposição geral. Assim, em relação aos riscos no local de trabalho ou ambientais, a exposição é definida como aguda (ocorrendo a partir de um único incidente ou episódio), subcrônica (que ocorre repetidamente ao longo de várias semanas ou meses) ou crônica (várias vezes por muitos meses ou anos).
Exemplo: crônico em trabalho – quem trabalha no trânsito, que fica exposto ao monóxidode carbono.
Os efeitos tóxicos que se manifestam após uma única exposição são bastante diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas.
Exemplo: a exposição aguda é diferente da exposição crônica. Se tomar sol um dia, vai queimar. Se ficar por muito tempo, vai dar câncer de pele.
A manifestação tóxica aguda primário do benzeno deprime o Sistema Nervoso Central. Exposições repetidas podem resultar toxicidade para a medula óssea e um risco aumentado de leucemia.
Uma única dose, ela vai fazer o efeito e depois de um tempo ela sai, ela sai de forma rápida ou lenta.
A – Organofosforados (quando mais lipossolúvel, maior a dificuldade para eliminar).
B – vitamina lipossolúvel 
C – Álcool
Uma dose que não te fez nada uma única vez se for repetindo, uma hora vai causar dano.
Espectro de efeitos adversos: a intoxicação pode ocorrer por três formas – aguda, subcrônica e crônica. A subaguda não é muito utilizada, porque pode cair na subcrônica.
O espectro de efeitos adversos ou indesejáveis de produtos químicos é amplo. Aí entra em algo que é muito difícil de mensurar, por que o que e um efeito adverso? Exemplo: o fígado aumenta quando tem indução enzimática. A indução enzimática não causa nenhum mal, mas não é normal o fígado aumentar a produção de enzimas. 
O efeito adverso é classificado como efeito adverso somente após ele dar algum mal estar na pessoa? Geralmente é como funciona. Mas, alguns efeitos são prejudiciais e outros não. 
Na terapêutica: cada droga produz uma série de efeitos, mas geralmente um está associado com o principal objetivo da terapia. 
Um efeito qualquer: como que a molécula vai causar o efeito? Primeiro passo é a via de administração. Teve o contato, e depois terá o primeiro passo da cinética que é a absorção, depois há o segundo passo que é a distribuição (moléculas chegam ao sitio de absorção, local onde tem o receptor – biodisponibilidade), depois a farmacocinética para e entra a farmacodinâmica (a interação do fármaco com o receptor) então por forças intermoleculares eles vão chegar e vão acoplar (entra Van der Walls, ponte de hidrogênio, covalente = esse tipo de ligação química entre fármaco e receptor), quando liga no receptor nós temos a modificação do receptor e a consequência disso é a ativação do mecanismo dentro da célula.
Na tóxico é toxicocinética (absorção, distribuição) e toxicodinâmica (metabolização e excreção). Covalente é importante para a tóxico, porque gruda e não solta mais.
Intravenosa – não é classifica dentro da absorção, porque já foi colocada dentro do vaso sanguíneo. 
Quando se toma um medicamente, se tem informações na caixinha, tem o nome do medicamento e a dose. 
Exemplo: se uma pessoa puxa um caminhão com uma corda, está fazendo efeito mas o efeito não está causando modificação. Se 10 pessoas puxarem, está fazendo efeito mas sem modificação. Se 50 puxarem, o caminhão começa a andar, está fazendo efeito e está tendo modificação. Então, é preciso de uma concentração de moléculas que estão dentro do fármaco suficiente para ativar um número grande de receptores para que todos esses receptores juntos façam alguma alteração fisiológica. Uma molécula faz efeito no receptor mas não tem alteração fisiológica.
Onde essa molécula se encontra no corpo? Na corrente sanguínea, então está no corpo inteiro. Então quando toma uma droga, ela está no corpo inteiro, mas ela faz efeito no local pela afinidade com o receptor. Joga-se o medicamento no organismo, ele circula no corpo e tem afinidade pelo receptor. O medicamento que não tem tanta afinidade pelo receptor, a consequência é ter que aumentar a dose para ele fazer efeito (quando aumenta a dose, ele liga em outro receptor que não é para ligar, e como ele está em dose alta, ele ativa outro receptor e tem efeito paralelo, colateral). O efeito colateral pode ser ruim ou não (exemplo: dramin para dormir ou não vomitar).
Outros efeitos são referidos como efeitos secundários, indesejáveis. Alguns desses efeitos secundários podem ser desejáveis para outra indicação terapêutica.
Efeitos adversos: reações alérgicas. A alergia química é uma reação adversa imunologicamente mediada por um produto químico resultante da sensibilização prévia a esta substância ou estruturalmente semelhante. Ou seja, a alergia (imunosensibilização) é quando se coloca uma molécula em alguém, aí os macrófagos reconhecem como agente agressor e libera os mediadores da inflamação: histamina, prostaglandina e bradicinina, leucotrienos. Hipersensibilidade é o termo mais frequentemente usado para descrever esse estado alérgico. 
Mas reação alérgica e reação de sensibilização também são utilizados na pré-exposição quando o produto químico produz o efeito tóxico.
Reações Idiossincráticas: idiossincrasia. Refere-se a uma reatividade genética anormal a um produto químico. Exemplo: o japonês não tem a enzima que metaboliza o álcool. Ele não tem a enzima, porque o gene dele não codifica a proteína para fazer a enzima. Quando se faz medicamento, tem que se pensar nisso. Ou seja, são diferenças genéticas.
A resposta observada: geralmente qualitativamente semelhante a observada em todos os indivíduos mas pode assumir a forma de sensibilidade extrema a doses baixas ou extrema insensibilidade a doses elevadas de um produto químico (o gráfico de pessoas que são sensíveis as doses, e linha média e as pessoas resistentes).
Exemplo clássico: pacientes que exibem relaxamento muscular prolongado e apneia (incapacidade de respirar) com duração de várias horas após uma dose padrão de succinilcolina (produz o relaxamento do músculo esquelético de apenas curta duração devido a sua rápida degradação metabólica por uma enzima que está presente na corrente sanguínea), ou seja, tem pessoas que relaxamento prolongado e apneia por causa desse medicamento, porque não tem enzima para degradá-la. 
Avaliação da Toxicidade: toda substância pode ser agente tóxico para isso deve considerar condições de exposição, farmacocinética, via de administração e a toxicidade (alta ou baixa). Efeitos adversos é a mesma coisa que toxicidade? É muito difícil de analisar, tem que analisar o risco. Efeito adverso não é necessariamente é efeito colateral.
Efeitos adversos é de difícil definição e de dose tolerável. Se trabalhar com dose tolerável, trabalha-se dentro do limite que não vai ter LOAEL.
Exemplo de efeitos adversos: náuseas, efeito na alimentação, peso corpóreo.
Meio adaptativo: os organismos apresentam grande segredo homeostasia, que se adapte a situações estranhas. A avaliação de exposição pode ser feita pela medida da dose administração ou da concentração que o organismo vivo é submetido, expressa por unidade de peso corpóreo. O meio adaptativo depende da via de administração e absorção. 
Relação dose x resposta e concentração x resposta = representada por curva gaussiana (a curva relação de pessoas sensíveis e resistentes).
Começa administrar o medicamento, ele começa a fazer efeito, até que ele não faz mais efeito e faz efeito deletério.
Um valor importante é a dose limite = dose mínima para detectar efeito em uma população teste = LOEL.
Comunidade Européia (o problema de ser da comunidade européia é a idiossincrasia) e critérios para toxicidade: categoria DL 50 oral para ratos, mg/g por peso corpóreo.
Muito tóxico: menor que 25mg/kg (dose oral). Menor que isso e causa a morte de 50% da população, é considerada muito tóxica.
Tóxico: 25mg/kg a 200mg/kg
Nocivo: de 200mg/kg a 2000mg/kg.
Esses valores tem que ter em conta a via de administração.
Curva Dose X Resposta: para se estabelecer essa curva, deve ser assumida as seguintes afirmativas: a resposta é inequivocadamente devido a administração da substância (está sofrendo efeito por causa da substância ou por causa de outra coisa?). A resposta deve de fato estar relacionada com a dose (se subir a dose tem que potencializar o efeito). A avaliação da resposta deve ser feito por métodos quantificáveis e expressar exatamente a toxicidade (1mg/kg o rato dorme por 10 minutos, 2mg/kg o rato dormepor 20).
End point: medir a quantidade de uma substância que se pode usar.
Os testes de dose x resposta são extremamente importantes para avaliar exposição de médio e longo prazo, além da DL 50, CL 50 (concentração 50), pode testar a dose mínima para perceber uma resposta mínima. 
Então quando se usa espécies diferenças tem se avaliar a cinética, dinâmica e toxicidade, para começar a fazer testes clínicos (seres humanos). 
Informações Preliminares: conhecer a substância desde a estrutura química até as impurezas contidas, propriedades físicos químicas, dados conhecidos e efeitos encontrados. A toxicidade aguda: o que as substâncias vão causar nos ensaios. Efeito observado em curto prazo (24 horas). A dose única = usada para identificar a potência após ingestão proposital. A subcrônica menos de 21 menos = estudo de exposições repetidas.
A importância é caracterizar os níveis que não são tóxicos, caracterizar os órgãos afetados, a severidade depois de repetidas doses, efeitos após tratamentos e esses são devido ao acumulo e qualificar o tratamento. 
A importância da aguda = ver a potencia para ver uma ingestão proposital, envenenamento ocupacional. Para ver a forma de tratar. Se alguém tomar uma cartela de medicamento de uma vez, tem que se saber o que aquilo vai causar, após quanto tempo, e qual a chance de reverter.
O crônico = estudos anteriores eficazes, mas não pode provar quanto a carcinogênese, doses acumulativas e efeitos prolongados.
Mutagênese e carcinogênese: causada devido a toxicidade de substâncias. Exemplo: o sol, a aflatoxina das castanhas. Dioxinas (derivada do petróleo): são substâncias contidas principalmente no saco plástico que se armazena a carne.
A mutagênese é a capacidade de as substâncias químicas de causar modificações no material genético. E essas modificações são transmitidas durante a divisão. A mutação mais grave que se da é em células gaméticas (vai transferir pra próxima população). A somática é na pele.
A carcinogênese é derivada dessas alterações genéticas. Pode não ser provenientes de mutações.
As mutações elas são dividas em mutações genéticas: alteram o código genético do DNA, o gene. Ou cromossômicas que vão alterar o cromossomo todo.
As cromossômicas podem ser alterações estruturais dos cromossomos, como por exemplo: duplicação, inversão, translocação. Ou alterações numéricas dos cromossomos. Tais como aneuploidia (parte do genoma) e euploidia (genomas inteiros). As euploidia compreendem: haploidia, triploidia, poliploidia. 
Haploidia: tem o cariótipo inteiro menos um cromossomo. 
Triploidia: o cariótipo inteiro três cromossomos.
Aneuploidia: 
Monossomia: cariótipo menos um. 
Nulissomia: menos dois.
Trissomia: cromossomo a mais em um dos pares (síndrome de Down)
Mutações cromossômicas: Qualquer alteração no cariótipo é considerada uma mutação ou aberração cromossômica e causa grandes alterações no funcionamento celular, produzindo doenças graves ou mesmo a morte.
Numéricas: quando ocorrem em cromossomos inteiros (faltam ou sobram cromossomos)
Estruturais: quando ocorrem internamente, em um ou mais genes ou segmentos cromossômicos.
Reprodução Teratogênese: estuda a toxicologia do desenvolvimento. Indivíduos antes da concepção até a puberdade. 
Alterações induzidas durante o desenvolvimento entre a concepção e o nascimento. No período em que a mulher está grávida. Exemplo: o álcool durante a gravidez principalmente no primeiro trimestre, é o trimestre que forma o Sistema Nervoso.
Toxicologia Reprodutiva: verifica os pais expostos. Os pais que tomara Roacutan. Os testes deve identificar desde esterilidade até resultados após o nascimento. 
Geração talidomida: a talidomida é para enjôo, mas ela causava a teratogenia.