Tumorigênese
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Tumorigênese

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TUMORIGÊNESE

Infelizmente ou felizmente?  Nós envelhecemos

 A capacidade de regeneração vai sendo perdida com o passar do tempo

 Os telômeros vão acabando  Não temos telomerase  Envelhecemos  Morremos

As células cancerosas conseguem se multiplicar de maneira indefinida

Se tentarmos cultivar os fibroblastos do nosso corpo  Eles vão MORRER

A expansão celular

 1 cm3  10 a 9 células

 Tumor que ameaça a vida tem cerca de 10 a 3 cm3

 1 células passa por 50 a 60 ciclos celulares

 10 a 18 células

 Se a gente tivesse essas células neoplásicas se dividindo exponencialmente, dentro de um

determinado tempo teríamos 10 a 18 células  10 a 9 cm3  10 a 6 Kg de tumor

 1 única célula poderia formar um tumor de 6Kg  Por que isso não acontece?

o Regulação do sistema imune

o Necrose

o Falta de substrato

Fator limitante

 Falta de O2

 Falta de fatores de crescimento

 Acúmulo de metabólitos tóxicos

 Resposta imune tumoral

 Senescência e a crise

A crise da telomerase

 Quanto mais p16 eu tenho, menos eu vou ter proliferação

o p16: inibe CDk

 Antígeno: seqüestra p53 e pRB  permite que essa célula se multiplique indefinidamente

o Esse antígeno é colocado dentro da célula

 Momento da crise: encurtamento dos telômeros

o Diminuição das proteínas responsáveis pela regulação do ciclo celular

 A célula fica em um estado caótico  entra em APOPTOSE

 Qual a importância? As células dos tumores têm telomerase  conseguem viver para sempre

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o Experimentos comprovaram que tem muita expressão de telomerase

 Alongamento alternativo dos telômeros (ALT)  alongar os telômeros sem ser pela

telomerase

o Pearam uma sequência de DNA e adicionaram em dois cromossomos diferentes 

Modificou apenas dois DNA

o Fizeram as células se multiplicarem várias vezes (40)  A sequência da telomerase

que estava apenas em alguns cromossomos apareceram em vários outros

cromossomos

o Durante o processo de duplicação do DNA parte de um segmento telomérico de um

DNA pode ser utilizada como molde do cromossomo vizinho também  COPIAVA

a sequência

o Observaram isso em: osteosarcoma, sarcoma de tecido mole, glioblastomas

o Por que não em outras neoplasias?

 Telomerase negativa leva ao câncer

o Já que eu não tenho a pontinha  Vai ocorrer fusão de

cromátides irmãs  Genoma aberrante

Etapas de formação do tumor

 Tecidos normais  Hiperplasia  Displasia  carcinoma in situ  carcinoma invasores

 Podem ter tumores que pulam etapas

 Alguns tumores levam 20 anos para se desenvolverem

 Pode ter a coexistência em um mesmo tumor  Indica que o benigno está evoluindo para o

maligno

Instabilidade genômica

 Tendência crescente do genoma em adquirir mutações

 Acúmulo de mutações

 Mais comum em idade adulta  quanto mais velho maior a probabilidade

 Perda de heterozigozidade e instabilidade de micrsosatélites

o Os microssatélites podem adquirir mutações, translocações

Telomerase presente 
leva ao CA

Telomerase ausente 
leva ao CA

APC: ubiquitina proteínas,

especialmente aquelas relacionadas
com o ciclo celular  para a
proliferação

KRas: é o queridinho dos tumores.
A ativação de KRas desencadeia a

proliferação celular.

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 Essas mutações são transferidas para as células filhas

Teoria da evolução Darwiana

 As células vão evoluindo no quesito das mutações

 Teoria da seleção natural  as células com mutações que estavam mais adaptadas são as que

sobrevivem na neoplasia

 O número de mutações determina a etapa de progressão?

 A velocidade da progressão vai variar de acordo com o tempo entre cada etapa de progressão

 varia de pessoa para pessoa

TEORIA DO SURGIMENTO NEOPLÁSICO

Modelo estocástico (hierárquico)

 Qualquer célula em um tumor com oncogenes superexpressos e/ou silenciadas pode,

eventualmente, formar tumor

 Uma célula mãe  Adquire mutação  Célula filha herda a mutação  Adquire outra

mutação  Célula filha ganha as duas mutações...

 Características

o Autorrenovação e diferenciação são aleatórias

o Todas as células possuem igual, mas, baixa probabilidade de formar tumor

o Somente célula com capacidade de auto renovar-se vão ser capazes de manter o

tumor

Modelo de células tronco cancerosas  tem sido o mais aceito

 Tumores são formados de subconjuno de células com características únicas  não é pra

qualquer um

 Distintas classes de células existem no tumor

 Somente um pequeno grupo de células pode iniciar o crescimento tumoral

 Somente as células tronco são capazes de formar novos tumores

 Somente as células tronco tem capacidade de auto renovar e diferenciar formando outras

células tumorais

 Resumindo: uma célula da origem ao tumor  Qualquer células agora pode dar origem ao

tumor

Características de uma célula tronco

 Indiferenciada

 Capacidade de auto renovação

 Divisão assimétrica: uma sai diferenciada e a outra permanece indiferenciada

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 Pode ficar quiescente  por isso não sofre com os quimioterápicos, que são direcionados

para células em divisão celular

o O maior problema é elas voltarem com tudo e formar um novo tumor quando se

pensou que já tinha acabado

IDENTIFICAÇÃO AS CARACTERÍSTICAS DE CTTs (células tronco tumorais)

Tumorigenicidade

 Capacidade de induzir a formação tumoral

o Quando diluem as células tumorais elas ficam mais susceptíveis aos fatores limitante,

EXCETO se as células restantes forem células tronco, por que daí elas vão conseguir

formar o tumor  Experimento feito em ratinhos

 Capacidade de formar esferas  cada célula vai formar microesferas

Identificando as características de CTTs

 Auto-renovação

o Habilidade de sustentar ela mesma e dar origem a células com as mesmas

capaciadades

o Demonstrada por:

 Transplante seriado de tumor

 Capacidade de formar esferas após muitas gerações

 Estabelecimento da heterogeneidade tumoral  dentro de um único tumor temos vários tipos

de células diferentes

o Importante no tratamento e diagnóstico

o Habilidade de se diferenciar para restabelecer a

heterogeneidade vista no tumor

o Demonstração da heterogeneidade das CTTs derivadas

do tumor (IHQ, CF...)

o Determinação da capacidade das CTTs se diferenciam

in vitro

 Marcadores de superfície celular  Marcadores específicos

para células tronco

o CD133 e CD44  quanto mais CD44 positivo, mais

células tronco neoplásicas terá

Origem das CTTs

 1ª teoria  células troncos residentes no nosso corpo sofrem

mutações e se tornam neoplásicas

 2ª teoria  célula diferenciada que sofreu mutação e formou

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uma célula tronco

 No final temos as células tronco mais adaptadas formando o tumor

 Lembrar da HETEROGENEIDADE  Cada célula tronco da origem a mutação

diferente, formando uma célula diferente

 Se tiver o mesmo tumor, mesma histologia  Cada paciente é único  A gente trata o

paciente com CA e não apenas o CA

 Cada tipo celular dentro do tumor vai responder de formas diferentes ao tratamento  As

vezes precisa fazer vários tipos celulares