Tumorigênese
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Tumorigênese


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TUMORIGÊNESE 
 
Infelizmente ou felizmente? \uf0e0 Nós envelhecemos 
\uf02d A capacidade de regeneração vai sendo perdida com o passar do tempo 
\uf02d Os telômeros vão acabando \uf0e0 Não temos telomerase \uf0e0 Envelhecemos \uf0e0 Morremos 
As células cancerosas conseguem se multiplicar de maneira indefinida 
Se tentarmos cultivar os fibroblastos do nosso corpo \uf0e0 Eles vão MORRER 
 
A expansão celular 
\uf02d 1 cm3 \uf0e0 10 a 9 células 
\uf02d Tumor que ameaça a vida tem cerca de 10 a 3 cm3 
\uf02d 1 células passa por 50 a 60 ciclos celulares 
\uf02d 10 a 18 células 
\uf02d Se a gente tivesse essas células neoplásicas se dividindo exponencialmente, dentro de um 
determinado tempo teríamos 10 a 18 células \uf0e0 10 a 9 cm3 \uf0e0 10 a 6 Kg de tumor 
\uf02d 1 única célula poderia formar um tumor de 6Kg \uf0e0 Por que isso não acontece? 
o Regulação do sistema imune 
o Necrose 
o Falta de substrato 
 
Fator limitante 
\uf02d Falta de O2 
\uf02d Falta de fatores de crescimento 
\uf02d Acúmulo de metabólitos tóxicos 
\uf02d Resposta imune tumoral 
\uf02d Senescência e a crise 
 
A crise da telomerase 
\uf02d Quanto mais p16 eu tenho, menos eu vou ter proliferação 
o p16: inibe CDk 
\uf02d Antígeno: seqüestra p53 e pRB \uf0e0 permite que essa célula se multiplique indefinidamente 
o Esse antígeno é colocado dentro da célula 
\uf02d Momento da crise: encurtamento dos telômeros 
o Diminuição das proteínas responsáveis pela regulação do ciclo celular 
\uf02d A célula fica em um estado caótico \uf0e0 entra em APOPTOSE 
\uf02d Qual a importância? As células dos tumores têm telomerase \uf0e0 conseguem viver para sempre 
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o Experimentos comprovaram que tem muita expressão de telomerase 
\uf02d Alongamento alternativo dos telômeros (ALT) \uf0e0 alongar os telômeros sem ser pela 
telomerase 
o Pearam uma sequência de DNA e adicionaram em dois cromossomos diferentes \uf0e0 
Modificou apenas dois DNA 
o Fizeram as células se multiplicarem várias vezes (40) \uf0e0 A sequência da telomerase 
que estava apenas em alguns cromossomos apareceram em vários outros 
cromossomos 
o Durante o processo de duplicação do DNA parte de um segmento telomérico de um 
DNA pode ser utilizada como molde do cromossomo vizinho também \uf0e0 COPIAVA 
a sequência 
o Observaram isso em: osteosarcoma, sarcoma de tecido mole, glioblastomas 
o Por que não em outras neoplasias? 
\uf02d Telomerase negativa leva ao câncer 
o Já que eu não tenho a pontinha \uf0e0 Vai ocorrer fusão de 
cromátides irmãs \uf0e0 Genoma aberrante 
 
Etapas de formação do tumor 
\uf02d Tecidos normais \uf0e0 Hiperplasia \uf0e0 Displasia \uf0e0 carcinoma in situ \uf0e0 carcinoma invasores 
\uf02d Podem ter tumores que pulam etapas 
\uf02d Alguns tumores levam 20 anos para se desenvolverem 
\uf02d Pode ter a coexistência em um mesmo tumor \uf0e0 Indica que o benigno está evoluindo para o 
maligno 
 
 
 
 
 
 
 
 
Instabilidade genômica 
\uf02d Tendência crescente do genoma em adquirir mutações 
\uf02d Acúmulo de mutações 
\uf02d Mais comum em idade adulta \uf0e0 quanto mais velho maior a probabilidade 
\uf02d Perda de heterozigozidade e instabilidade de micrsosatélites 
o Os microssatélites podem adquirir mutações, translocações 
Telomerase presente \uf0e0 
leva ao CA 
Telomerase ausente \uf0e0 
leva ao CA 
APC: ubiquitina proteínas, 
especialmente aquelas relacionadas 
com o ciclo celular \uf0e0 para a 
proliferação 
KRas: é o queridinho dos tumores. 
A ativação de KRas desencadeia a 
proliferação celular. 
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\uf02d Essas mutações são transferidas para as células filhas 
 
Teoria da evolução Darwiana 
\uf02d As células vão evoluindo no quesito das mutações 
\uf02d Teoria da seleção natural \uf0e0 as células com mutações que estavam mais adaptadas são as que 
sobrevivem na neoplasia 
\uf02d O número de mutações determina a etapa de progressão? 
\uf02d A velocidade da progressão vai variar de acordo com o tempo entre cada etapa de progressão 
\uf0e0 varia de pessoa para pessoa 
 
 
TEORIA DO SURGIMENTO NEOPLÁSICO 
Modelo estocástico (hierárquico) 
\uf02d Qualquer célula em um tumor com oncogenes superexpressos e/ou silenciadas pode, 
eventualmente, formar tumor 
\uf02d Uma célula mãe \uf0e0 Adquire mutação \uf0e0 Célula filha herda a mutação \uf0e0 Adquire outra 
mutação \uf0e0 Célula filha ganha as duas mutações... 
\uf02d Características 
o Autorrenovação e diferenciação são aleatórias 
o Todas as células possuem igual, mas, baixa probabilidade de formar tumor 
o Somente célula com capacidade de auto renovar-se vão ser capazes de manter o 
tumor 
Modelo de células tronco cancerosas \uf0e0 tem sido o mais aceito 
\uf02d Tumores são formados de subconjuno de células com características únicas \uf0e0 não é pra 
qualquer um 
\uf02d Distintas classes de células existem no tumor 
\uf02d Somente um pequeno grupo de células pode iniciar o crescimento tumoral 
\uf02d Somente as células tronco são capazes de formar novos tumores 
\uf02d Somente as células tronco tem capacidade de auto renovar e diferenciar formando outras 
células tumorais 
\uf02d Resumindo: uma célula da origem ao tumor \uf0e0 Qualquer células agora pode dar origem ao 
tumor 
Características de uma célula tronco 
\uf02d Indiferenciada 
\uf02d Capacidade de auto renovação 
\uf02d Divisão assimétrica: uma sai diferenciada e a outra permanece indiferenciada 
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\uf02d Pode ficar quiescente \uf0e0 por isso não sofre com os quimioterápicos, que são direcionados 
para células em divisão celular 
o O maior problema é elas voltarem com tudo e formar um novo tumor quando se 
pensou que já tinha acabado 
 
IDENTIFICAÇÃO AS CARACTERÍSTICAS DE CTTs (células tronco tumorais) 
Tumorigenicidade 
\uf02d Capacidade de induzir a formação tumoral 
o Quando diluem as células tumorais elas ficam mais susceptíveis aos fatores limitante, 
EXCETO se as células restantes forem células tronco, por que daí elas vão conseguir 
formar o tumor \uf0e0 Experimento feito em ratinhos 
\uf02d Capacidade de formar esferas \uf0e0 cada célula vai formar microesferas 
Identificando as características de CTTs 
\uf02d Auto-renovação 
o Habilidade de sustentar ela mesma e dar origem a células com as mesmas 
capaciadades 
o Demonstrada por: 
\uf0a7 Transplante seriado de tumor 
\uf0a7 Capacidade de formar esferas após muitas gerações 
\uf02d Estabelecimento da heterogeneidade tumoral \uf0e0 dentro de um único tumor temos vários tipos 
de células diferentes 
o Importante no tratamento e diagnóstico 
o Habilidade de se diferenciar para restabelecer a 
heterogeneidade vista no tumor 
o Demonstração da heterogeneidade das CTTs derivadas 
do tumor (IHQ, CF...) 
o Determinação da capacidade das CTTs se diferenciam 
in vitro 
\uf02d Marcadores de superfície celular \uf0e0 Marcadores específicos 
para células tronco 
o CD133 e CD44 \uf0e0 quanto mais CD44 positivo, mais 
células tronco neoplásicas terá 
Origem das CTTs 
\uf02d 1ª teoria \uf0e0 células troncos residentes no nosso corpo sofrem 
mutações e se tornam neoplásicas 
\uf02d 2ª teoria \uf0e0 célula diferenciada que sofreu mutação e formou 
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uma célula tronco 
\uf02d No final temos as células tronco mais adaptadas formando o tumor 
\uf02d Lembrar da HETEROGENEIDADE \uf0e0 Cada célula tronco da origem a mutação 
diferente, formando uma célula diferente 
\uf02d Se tiver o mesmo tumor, mesma histologia \uf0e0 Cada paciente é único \uf0e0 A gente trata o 
paciente com CA e não apenas o CA 
\uf02d Cada tipo celular dentro do tumor vai responder de formas diferentes ao tratamento \uf0e0 As 
vezes precisa fazer vários tipos celulares