Tumorigênese e Células-Tronco Cancerosas

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TUMORIGÊNESE 
 
Infelizmente ou felizmente?  Nós envelhecemos 
 A capacidade de regeneração vai sendo perdida com o passar do tempo 
 Os telômeros vão acabando  Não temos telomerase  Envelhecemos  Morremos 
As células cancerosas conseguem se multiplicar de maneira indefinida 
Se tentarmos cultivar os fibroblastos do nosso corpo  Eles vão MORRER 
 
A expansão celular 
 1 cm3  10 a 9 células 
 Tumor que ameaça a vida tem cerca de 10 a 3 cm3 
 1 células passa por 50 a 60 ciclos celulares 
 10 a 18 células 
 Se a gente tivesse essas células neoplásicas se dividindo exponencialmente, dentro de um 
determinado tempo teríamos 10 a 18 células  10 a 9 cm3  10 a 6 Kg de tumor 
 1 única célula poderia formar um tumor de 6Kg  Por que isso não acontece? 
o Regulação do sistema imune 
o Necrose 
o Falta de substrato 
 
Fator limitante 
 Falta de O2 
 Falta de fatores de crescimento 
 Acúmulo de metabólitos tóxicos 
 Resposta imune tumoral 
 Senescência e a crise 
 
A crise da telomerase 
 Quanto mais p16 eu tenho, menos eu vou ter proliferação 
o p16: inibe CDk 
 Antígeno: seqüestra p53 e pRB  permite que essa célula se multiplique indefinidamente 
o Esse antígeno é colocado dentro da célula 
 Momento da crise: encurtamento dos telômeros 
o Diminuição das proteínas responsáveis pela regulação do ciclo celular 
 A célula fica em um estado caótico  entra em APOPTOSE 
 Qual a importância? As células dos tumores têm telomerase  conseguem viver para sempre 
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o Experimentos comprovaram que tem muita expressão de telomerase 
 Alongamento alternativo dos telômeros (ALT)  alongar os telômeros sem ser pela 
telomerase 
o Pearam uma sequência de DNA e adicionaram em dois cromossomos diferentes  
Modificou apenas dois DNA 
o Fizeram as células se multiplicarem várias vezes (40)  A sequência da telomerase 
que estava apenas em alguns cromossomos apareceram em vários outros 
cromossomos 
o Durante o processo de duplicação do DNA parte de um segmento telomérico de um 
DNA pode ser utilizada como molde do cromossomo vizinho também  COPIAVA 
a sequência 
o Observaram isso em: osteosarcoma, sarcoma de tecido mole, glioblastomas 
o Por que não em outras neoplasias? 
 Telomerase negativa leva ao câncer 
o Já que eu não tenho a pontinha  Vai ocorrer fusão de 
cromátides irmãs  Genoma aberrante 
 
Etapas de formação do tumor 
 Tecidos normais  Hiperplasia  Displasia  carcinoma in situ  carcinoma invasores 
 Podem ter tumores que pulam etapas 
 Alguns tumores levam 20 anos para se desenvolverem 
 Pode ter a coexistência em um mesmo tumor  Indica que o benigno está evoluindo para o 
maligno 
 
 
 
 
 
 
 
 
Instabilidade genômica 
 Tendência crescente do genoma em adquirir mutações 
 Acúmulo de mutações 
 Mais comum em idade adulta  quanto mais velho maior a probabilidade 
 Perda de heterozigozidade e instabilidade de micrsosatélites 
o Os microssatélites podem adquirir mutações, translocações 
Telomerase presente  
leva ao CA 
Telomerase ausente  
leva ao CA 
APC: ubiquitina proteínas, 
especialmente aquelas relacionadas 
com o ciclo celular  para a 
proliferação 
KRas: é o queridinho dos tumores. 
A ativação de KRas desencadeia a 
proliferação celular. 
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 Essas mutações são transferidas para as células filhas 
 
Teoria da evolução Darwiana 
 As células vão evoluindo no quesito das mutações 
 Teoria da seleção natural  as células com mutações que estavam mais adaptadas são as que 
sobrevivem na neoplasia 
 O número de mutações determina a etapa de progressão? 
 A velocidade da progressão vai variar de acordo com o tempo entre cada etapa de progressão 
 varia de pessoa para pessoa 
 
 
TEORIA DO SURGIMENTO NEOPLÁSICO 
Modelo estocástico (hierárquico) 
 Qualquer célula em um tumor com oncogenes superexpressos e/ou silenciadas pode, 
eventualmente, formar tumor 
 Uma célula mãe  Adquire mutação  Célula filha herda a mutação  Adquire outra 
mutação  Célula filha ganha as duas mutações... 
 Características 
o Autorrenovação e diferenciação são aleatórias 
o Todas as células possuem igual, mas, baixa probabilidade de formar tumor 
o Somente célula com capacidade de auto renovar-se vão ser capazes de manter o 
tumor 
Modelo de células tronco cancerosas  tem sido o mais aceito 
 Tumores são formados de subconjuno de células com características únicas  não é pra 
qualquer um 
 Distintas classes de células existem no tumor 
 Somente um pequeno grupo de células pode iniciar o crescimento tumoral 
 Somente as células tronco são capazes de formar novos tumores 
 Somente as células tronco tem capacidade de auto renovar e diferenciar formando outras 
células tumorais 
 Resumindo: uma célula da origem ao tumor  Qualquer células agora pode dar origem ao 
tumor 
Características de uma célula tronco 
 Indiferenciada 
 Capacidade de auto renovação 
 Divisão assimétrica: uma sai diferenciada e a outra permanece indiferenciada 
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 Pode ficar quiescente  por isso não sofre com os quimioterápicos, que são direcionados 
para células em divisão celular 
o O maior problema é elas voltarem com tudo e formar um novo tumor quando se 
pensou que já tinha acabado 
 
IDENTIFICAÇÃO AS CARACTERÍSTICAS DE CTTs (células tronco tumorais) 
Tumorigenicidade 
 Capacidade de induzir a formação tumoral 
o Quando diluem as células tumorais elas ficam mais susceptíveis aos fatores limitante, 
EXCETO se as células restantes forem células tronco, por que daí elas vão conseguir 
formar o tumor  Experimento feito em ratinhos 
 Capacidade de formar esferas  cada célula vai formar microesferas 
Identificando as características de CTTs 
 Auto-renovação 
o Habilidade de sustentar ela mesma e dar origem a células com as mesmas 
capaciadades 
o Demonstrada por: 
 Transplante seriado de tumor 
 Capacidade de formar esferas após muitas gerações 
 Estabelecimento da heterogeneidade tumoral  dentro de um único tumor temos vários tipos 
de células diferentes 
o Importante no tratamento e diagnóstico 
o Habilidade de se diferenciar para restabelecer a 
heterogeneidade vista no tumor 
o Demonstração da heterogeneidade das CTTs derivadas 
do tumor (IHQ, CF...) 
o Determinação da capacidade das CTTs se diferenciam 
in vitro 
 Marcadores de superfície celular  Marcadores específicos 
para células tronco 
o CD133 e CD44  quanto mais CD44 positivo, mais 
células tronco neoplásicas terá 
Origem das CTTs 
 1ª teoria  células troncos residentes no nosso corpo sofrem 
mutações e se tornam neoplásicas 
 2ª teoria  célula diferenciada que sofreu mutação e formou 
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uma célula tronco 
 No final temos as células tronco mais adaptadas formando o tumor 
 Lembrar da HETEROGENEIDADE  Cada célula tronco da origem a mutação 
diferente, formando uma célula diferente 
 Se tiver o mesmo tumor, mesma histologia  Cada paciente é único  A gente trata o 
paciente com CA e não apenas o CA 
 Cada tipo celular dentro do tumor vai responder de formas diferentes ao tratamento  As 
vezes precisa fazer vários tipos celularesPodemos pensar que cada 
pontinho brilhoso é um 
cromossomo ou genes, de uma 
célula para outra há diferença no 
número de cromossomo ou cópias 
do gene. 
Dentro do tumor temos várias 
células