Slides tudo sobre HIV

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HIV e AIDS 
 
Imagens do impacto da aids em nossa cultura – África do Sul 
 
Imagens do impacto da aids 
em nossa cultura - Moçambique 
 
Imagens do impacto da aids em 
nossa cultura - África do Sul 
 
Imagens do impacto da aids em nossa cultura - USA 
 
Imagens do impacto da aids em nossa cultura - Brasil 
 O que é AIDS? 
Acquired ImmunoDeficiency Syndrome 
 
Identificada pela primeira vez em 1981 em 5 homens nos EUA 
www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm5021.pdf 
 
 
 
 
 
HIV e AIDS 
Doença rara aparecendo na comunidade homossexual que 
cursava com 
IMUNOSUPPRESÃO 
INFECÇÕES OPORTUNISTAS 
• Gay-Related Immune Deficiency (GRID) 
• Acquired Immune Deficiency Syndrome 
(AIDS) 
 
Agente causal (HIV-1) isolado em 1983, identificado como um retrovírus da 
subfamília lentivírus 
 
Nobel Prize 2008 
Physiology or Medicine 
Françoise Barré-Sinoussi 
and Luc Montagnier 
 
Rambaut et al., Nature Reviews Genetics, 2004 
A Epidemia Global 
Epidemia 
• HIV/AIDS é a principal causa de morte na África sub-
Sahariana e a quarta principal causa no mundo todo 
 
 
• A maioria das novas infecções ocorrem em adultos 
jovens, 1/3 dos infectados pelo HIV possuem entre 15-
24 anos de idade 
 
 
•Ocorrem diariamente no mundo 7,000 novas infecções 
 
•Mais de 90% destas ocorrem em países em 
desenvolvimento 
 
•Em adultos, 48% destas infecções ocorrem em 
mulheres 
A Epidemia 
Tendências 
• Heterosexualização 
• Feminilização 
• Envelhecimento 
• Pauperização do doente 
 
85% das infecções atualmente ocorre por 
transmissão sexual 
 
Grupos de risco 
 X 
Comportamento de risco 
Latin America 
 
1.7 million people [1.5 million–2.1 million] living with HIV. 
 
 
 
 
 
UNAIDS, Report on the Global Aids Epidemic, 2008 
Status of the regional HIV epidemic 
A Epidemia 
 Africa Sub-Sahariana 
•1 milhão de novos casos por ano 
 
•20 milhões de pessoas infectadas pelo HIV 
 
• AIDS é responsável pela redução da expectativa de vida e pelo aumento 
da mortalidade infantil. 
Impacto da AIDS sobre a expectativa de vida em cinco paises 
Africanos, 1970–2010 
Life 
expectancy 
at birth 
(years) 
Source: United Nations Population Division (2004). World Population Prospects: The 2004 Revision, database. 
Botswana 
South Africa 
Swaziland 
Zambia 
Zimbabwe 
1970–1975 
1975–1980 
1980–1985 
1985–1990 
1990–1995 
1995–2000 
2000–2005 
2005–2010 
70 
65 
60 
55 
50 
45 
40 
35 
30 
25 
20 
4.1 
O continente dos orfãos 
 
 
Country HIV prevalence among adults 
aged 15-49 years (%), 2005 
Botswana 24.1 
Cote d'Ivoire 7.1 
Ethiopia N/A 
Guyana 2.5 
Haiti 3.8 
Kenya 6.1 
Mozambique 16.1 
Namibia 19.6 
Nigeria 3.9 
Rwanda 3.1 
South Africa 18.8 
Tanzania N/A 
Uganda 6.7 
Vietnam 0.5 
Zambia 17.0 
Source: 
All HIV prevalence data are from the World Health 
Organization (WHO) Statistical Information System, 
http://www3.who.int/whosis/menu.cfm?path=whosis&la
nguage=english. 
Origem do HIV 
Diferentes teorias apontam como cruciais eventos diferentes que contribuiram para a gênese da epidemia 
em humanos. O colonialismo europeu agressivo contribuiu para a fragmentação da sociedade africana 
até o início do século 20, perturbando de forma definitiva os costumes do povo africano, impondo trabalho 
escravo, violência. A teoria do uso de agulhas contaminadas teria a sua participação na década de 1950, 
a vacina de pólio entre 1950 e 1960. Ainda houve espaços para teorias conspiratórias de que o HIV teria 
sido criado pelo homem como uma arma biológica. 
A Origem do HIV : A vacinação 
contra Polio 
 
A origem da epidemia a partir da vacinação oral contra poliomiete se tornou popular 
através do livro de Edward Hooper chamado The River. No livro ele descreve em forma 
de crônica o desenvolvimento da vacina oral de polio pelo imunologista polonês Hilary 
Koprowski, e sua posterior administração entre 1957 e 1960 em 1 milhão de pessoas no 
Congo, Ruanda e Burundi. Koprowski teria cultivado o vírus vacinal em células de 
chimpanzés infectados por um ancestral do HIV. 
 
Porém pessoas administradas com a vacina não desenvolveram aids, amostras de vacina 
encontradas em estoque testaram negativamente para o HIV, e datas da introdução do 
vírus na espécie humana antecedem as datas da vacinação. 
CUT HUNTER THEORY 
Características da evolução SIV/HIV 
• Intensa transmissão entre 
espécies 
• Elevada taxa evolutiva 
• Recombinação 
• A ação predatória entre os diferentes primatas e diferentes subespécies de 
 chimpanzés 
• Favorece a transmissão entre espécies seguida de recombinação 
*
Gag Pol1 Pol2 Env
*
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVsyk
*
*
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*
SIVdeb
* SIVden
*
SIVgri
SIVtan
*
HIV-2
SIVsm
SIVgsn
SIVsyk
SIVdeb
*
* SIVmnd2
SIVdrl*
* SIVsab
*
SIVrcm
SIVrcm
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SIVcpz
SIVcpz
SIVsun
SIVlho
SIVmnd1
SIVcol
*
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SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVmon
SIVsyk
SIVsyk
SIVdeb
SIVdeb
HIV-2
SIVden
SIVsm
*
*
*
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SIVrcm
SIVrcm
SIVmnd2
SIVdrl
SIVcpz
SIVcpz
SIVsab
SIVgri
SIVtan
SIVsun
SIVlho
SIVmnd1
SIVcol
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SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVmon
HIV-2
SIVsm
SIVsun
SIVlho
SIVmnd1
SIVgri
SIVtan
SIVrcm
SIVrcm
SIVmnd2
SIVdrl
SIVcpz
SIVcpz
SIVsab
SIVdeb
SIVdeb
SIVsyk
SIVsyk
SIVden
SIVcol
*
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* *
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* *
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* *
**
*
*
**
SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVmon
SIVcpz
SIVcpz
SIVdeb
SIVdeb
SIVden
SIVsyk
SIVsyk
SIVgri
SIVsab
SIVtan
SIVrcm
SIVrcm
HIV-2
SIVsm
SIVmnd2
SIVdrl
SIVsun
SIVlho
SIVmnd1
SIVcol
SIVs- intensa recombinação 
Muitas diferenças na ordenação dos ramos de acordo com a 
região do genoma analisada 
As origens do HIV? 
 
HIV-1(chimpanzés 3 eventos) 
• Grupo M – distribuição global (subtipos A-K) 
• Grupo N – muito raro 
• Grupo O - raro 
 
HIV-2 (macaco fugilento 8 eventos) 
• Grupo A – epidêmico no Oeste Africano 
• Grupo B - epidêmico no Oeste Africano 
• Grupos C-H – casos únicos 
 
Divergência na proteína 
Env: 
 
HIV-1 v. HIV-2: 60% 
 
HIV-1 M v. O: 50% 
 
HIV-1 subtipos M : 30% 
 
Origem do HIV-1 
HIV-1 
Origin of SIVcpz 
Gag Pol1 Pol2 Env
*
*
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* *
*
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**
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* *
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SIVsm
SIVrcm
SIVrcm
SIVgri
SIVtan
SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVsyk
SIVsyk
SIVdeb
SIVdeb
SIVden
SIVcpz
SIVcpz
*
SIVsm
SIVrcm
SIVrcm
SIVgri
SIVtan
SIVcpz
SIVcpz
SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVmon
SIVsyk
SIVsyk
SIVdeb
SIVdeb
SIVden
SIVsm
SIVrcm
SIVrcm
SIVgri
SIVtan
SIVcpz
SIVcpz
SIVgsn
SIVgsn
SIVmus
SIVmon
SIVmon
SIVdeb
SIVdeb
SIVsyk
SIVsyk
SIVsyk
SIVsyk
SIVden
SIVsm
SIVrcm
SIVrcm
SIVgri
SIVtan
SIVgsn
SIVgsn
SIVmon
SIVmon
SIVmus
SIVcpz
SIVcpz
SIVdeb
SIVdeb
SIVden
SIVsmSIVsmSIVsmSIVsm
SIVcpz: mosaico entre SIVrcm e SIVgsn/mon/mus 
A origem híbridado genoma 
SIVcpz/HIV-1 
vpu 
SIVgsn – greater spot-nosed monkey SIVmus – mustached monkey 
SIVmon – mona monkey SIVrcm – red capped mangabey 
O HIV-1 veio dos chimpanzés? 
Primeiro SIVcpz (Gab1) descrito em 1990 
Segundo SIVcpz (Ant) descrito em 1996 
 
 
Dúvidas sobre SIVcpz em chimpanzés: ????????? 
Apenas em animais em cativeiros 
Poderiam ser extremamente raros em animais selvagens 
Poderiam ter sido adquiridos de outros símios e não serem infecções naturais
 
Origem do HIV-1 
• Beatrice H. Hahn & Feng Gao of UAB: 
• Identifying a subspecies of chimpanzee (Pan 
troglodytes troglodytes) native to West-Central 
Africa as the natural reservoir for HIV-1 
• They found that the natural habitat for Pan troglodytes troglodytes 
overlaps precisely with the region in West-Central Africa where all three 
groups of HIV-1(M, N, and O) were first recognized. 
• They found all known strains of HIV-1, including the major group M 
(responsible for the global AIDS epidemic) as well as groups N and O 
(found only in West-Central Africa), were closely related only to SIVcpz 
strains infecting Pan troglodytes troglodytes 
Amostragem não invasiva 
Amostras de fezes 
Obtidas de locais remotos no Oeste e 
Centro Africano 
 
Anticorpos específicos 
contra o vírus 
 
RNA viral 
 
DNA do hospedeiro 
mtDNA (subespécie) 
microsatélite DNA fingerprints 
 
Origem do HIV-1 M - Sudeste da Rep. dos 
Camarões 
Kinshasa 
Origem 
• Quando o HIV surgiu? 
– O primeiro caso documentado 
molecularmente de uma infecção por HIV-1 
em humanos vem de uma amostra de sangue 
coletada em 1959 de um homem em 
Leopoldsville agora Kinshasa, República 
Democrática do Congo 
Datando a origem do HIV-1 grupo M 
B RF 
A U455 
C ETH2220 
H VI991 
K EQTB11 
SIVcpz/Ant 
SIVcpz/Gab1 
SIVcpz/Cam5 
B LAI 
D 94UG114 
D ELI 
A 92UG037 
G SE6165 
G 92NG083 
J SE9280 
J SE9173 
C 92BR025 
H 90CF056 
F1 VI850 
F1 93BR020 
F2 MP255 
F2 MP257 
O MVP1580 
N YBF30 
N YBF106 
SIVcpz/US 
O ANT70 
K MP535 
M 
N 
O 
~1930 
Sharp et al. (2000) 
 Biochem.Soc.Trans. 
Korber et al. (2000) 
 Science 
Salemi et al. (2001) 
 FASEB J. 
Importante diversidade intersubtipo 
em Kinshasa já no início de 1960s 
sugerindo que a presença do HIV-1 
em humanos é muito anterior a esta 
data. 
HIV-1group M experienced an extensive 
period of relatively slow growth in the first half 
of the twentieth century. This pattern, and the 
short duration between the first presence of 
urban agglomerations in this area and the 
timing of the most recent common ancestor of 
HIV-1 group M suggests that the rise of cities 
may have facilitated the initial establishment 
and the early spread of HIV-1. Hence, the 
founding and growth of colonial administrative 
and trading centres such as Kinshasa may 
have enabled the region to become the 
epicentre of the HIV/AIDS pandemic. 
HIV chegou nas 
Américas (Haiti ) entre 
1966 e1972, e 
permaneceu 
desconhecido pelas 
autoridades de saúde 
pública por mais de 
uma década irradiando-
se de lá para o resto do 
mundo 
HIV-1 classification 
A Composição da Pandemia 
 
Subtipos do HIV-1 (Linhagens) 
 
•Isolados do Grupo M do HIV-1 são os 
responsáveis pelo avanço da epidemia 
 
• Recombinantes únicos Inter-subtipo 
 
• Circulating Recombinant Forms (CRF) 
Mais de 45 HIV-1 Circulating Recombinant Forms 
A 
E 
U 
G 
B 
H 
K 
D 
F 
J 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
R 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
C 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
CRF01_AE 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
CRF01_AE 
CRF12_BF 
CRF11_cpx 
CRF10_CD 
CRF08_BC 
CRF07_BC 
CRF06_cpx 
CRF05_DF 
CRF04_cpx 
CRF03_AB 
CRF02_AG 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
CRF13_cpx 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev 
gag 
pol 
vif 
tat vpu 
rev 
tat nef 
env LTR vpr LT R 
rev CRF14_BG 
Legend 
B / Bbz 
F 
F 
C C 
F 
HIV-1 Brazilian Subtypes 
Close to 50% of subtype B samples 
in Brazil harbor the GWGR motif on 
the top of the V3 loop. 
Distribution of HIV-1 subtypes in Brazil 
- Southeastern region → has the largest number of HIV-1 infected 
-patients 
 
- Subtype distribution 
→ B 75% 
→ F less than 10% 
→ Subtype C, B/F and B/C recombinants 15% 
 
-Subtypes D and A → isolated cases 
 
- Increasing incidence of subtype C (30% in the Southern region) 
 
- URFs → mainly B/F (B/C in Southern region) 
 
- CRF28_BF and CRF29_BF → first brazilian CRFs (Sa Filho et al., 2006; Sanabani et al., 2006) 
 
- CRF31_BC (Santos et al. 2006), CRF39_BF and CRF40_BF (Guimaraes et al. 2008). 
-CRF46_BF1 
CRF28_BF 
Reference strain BREPM12609 
DQ085873, DQ085874 and DQ085872 
CRF29_BF 
Reference strain BREPM 16704 
DQ085876, AY455778 and DQ085871 
CRF31_BC 
Reference strain: 04BR142Subtypes: B, C 
CRF31 was described by Santos et al. 2006. Complete genomes 
include 04BR137 (AY727526), 04BR142 (AY727527), and 110PA 
(EF091932), all from Brazil. 
CRF39_BF 
Reference strain: 03BRRJ103Subtypes: B, F 
Guimaraes et al. 2008 described two BF1 recombinants in Brazil, 
CRF39 and CRF40. CRF39 was defined based on 3 genome 
sequences: 03BRRJ103 (EU735534), 04BRRJ179 (EU735535) and 
03BRRJ327 (EU735536). 
CRF40_BF 
Reference strain: 05BRRJ055Subtypes: B, F 
Guimaraes et al. 2008 described two BF1 recombinants in Brazil, 
CRF39 and CRF40. CRF40 was defined based on 4 genome 
sequences: 05BRRJ055 (EU735537), 04BRRJ115 (EU735538), 
05BRRJ200 (EU735539) and 04BRSQ46 (EU735540). 
 
 
 
 
CRF46_BF 
Mecanismos de evolução viral 
 
Mutação altas taxas de incorporação de erros (1 substituição de base por 
Genoma por ciclo replicativo 
 
Genomas de tamanho reduzido 
 
Taxas replicativas extremamente rápidas em vírus RNA (tempo de geração 
do HIV = 1.5 dias 
 
Tamanho populacional extremamente elevado (108 a 1010 em indivíduos 
infectados pelo HIV) 
 
Recombinação viral 1 a 3 eventos de recombinação por genoma por ciclo 
de replicação 
HIV genetic diversity 
- Quasispecies model (Domingo et al., 1998) 
 
 
- No genetic drift → all allelic combinations are already 
exploited 
 
 
- Mutation x selection balance 
 
 
Peter Schuster, Molecular Insights into Life and Evolution, 
Schrödinger-Lecture: Trinity College Dublin, 1998 
 
 
Taxa de mutação da transcriptase reversa : 3.4 x 10-5 /sítio/replicação 
Taxa de replicação viral: ~ 1.5 dias por ‘geração’ 
Taxa de substituição: ~ 5 x 10-3 substituições/sítio/ano 
• Partícula viral envelopada de 120 nm de diâmetro 
 
• Genoma composto por duascópias de RNA genômico de fita simples e polaridade positiva 
de 9746 nts 
 
• O RNA genômico está ligado à proteína do nucleocapsídeo p7 e à enzima transcriptase 
reversa 
• Envolto por um capsídeo cônico composto pela proteína viral p24 
• A matrix composta pela proteína p17 envolve o capsídeo formando a 
conexão entre o capsídeo e o envelope e assegurando a estabilidade 
da partícula 
• O capsídeo e matrix estão envoltos pelo envelope viral que é 
constituído por uma modificação da membrana plasmática que 
originou a partícula 
• O envelope possui 72 espículas triméricas formadas pelas 
glicoproteínas de superfície gp120 e transmembrana gp41 associadas 
por pontes disulfeto 
 
• Presentes na partícula ainda estão as 
proteínas acessórias Vif, Vpr, Nef, a 
protease e integrase virais. 
 
 
Nome: Proteina: Função: 
MA Matrix 
proteina da matrix (gene gag); fixa o envelope, 
arcabouço do virion 
CA Capsídeo 
proteina do capsídeo (gene gag); protege o genoma; a 
proteina mais abundante na partícula viral 
NC Nucleocapsídeo 
Proteina do nucleocapsídeo (gene gag); protege o 
genoma 
PR Protease 
Essencial para a clivagem de gag durante a 
maturação 
RT Transcripase reversa 
Transcreve reversamente o genoma RNA em DNA de 
fita dupla; possui atividade RNAseH 
IN Integrase 
Codificada pelo gene pol promove a integração do 
provirus 
SU Glicoproteina de superfície 
Glicoproteina mais externa do envelope; fixa a 
partícula viral à célula alvo 
TM Proteina transmembrana 
Fixa a glicoproteina externa, ancora o complexo 
glicoproteico na membrana e fusão 
Proteinas retrovirais 
 
 
Os genomas dos retrovírus possuem características únicas: 
 
São os únicos vírus diplóides. 
 
São os únicos vírus de genoma RNA cujo genoma é sintetizado pela maquinaria 
transcripcional da célula (sem a participação de uma polimerase viral). 
 
São os únicos vírus cujo genoma requer um RNA específico celular (RNAt) para replicação. 
 
São os únicos vírus RNA de polaridade (+)cujo genoma não atua diretamente como um RNAm 
imediatamente após a infecção. 
 
A ordem dos genes em todos os retrovírus é invariante: 
 
5' - gag - pol - env - 3‘ 
 
 
Alguns retrovírus possuem genes adicionais 
O genoma dos retrovírus: 
O genoma do HIV-1 
 
Codifica para 6 genes adicionais além de, gag, pol e env, tornando-o um retrovirus 
complexo 
 
Estes genes adicionais, referidos como acessórios e regulatórios controlam a 
expressão gênica viral, o transporte de componentes virais pela célula, além de 
neutralizar defesas do hospedeiro. 
 
• TAT: Trans-Activator of Transcription 
• REV: Regulator of Virion protein expression 
• NEF: Negative Regulatory Factor 
• VIF: Virion Infectivity Factor 
• VPU: Viral Protein U 
• VPR: Viral Protein R 
 
HIV : Genes Acessórios 
Gene Proteina Função 
 
tat Tat transativação da transcrição viral 
 
rev Rev regula o splicing do RNA viral 
 
nef Nef evasão imune ( MHC-I e CD4) 
 
vif Vif combate a ação das 
 APOBEC3s 
 
vpu Vpu modula CD4, saída dos virions 
 
vpr Vpr parada do ciclo celular em G2 impt nucl 
1. Fixação do virion a um receptor de superfície celular específico 
2. Penetração do core do virion na célula 
3. Transcrição reversa no interior da estrutura do core gerando um 
genoma DNA de fita dupla viral a partir do RNA genômico 
4. Trânsito do DNA viral para o núcleo 
5. Integração do DNA viral em locais do DNA celular para formar o 
provirus 
6. Síntese do RNA viral pela RNA pol II celular usando o provirus como 
template 
7. Processamento dos transcritos virais em moléculas genoma e 
RNAms 
8. Síntese das proteínas do virion 
9. Montagem e brotamento dos virions 
10. Processamento proteolítico das proteínas capsídeo 
Ciclo de replicação HIV 
 
 
GAG (group specific antigens) 
 Região genômica que codifica para as 
proteínas do capsídeo viral. O precursor é 
a proteína miristilada p55 que é 
processada pela protease viral em p17 
(matrix), p24 (capsídeo), p7 (núcleo 
capsídeo), e p6. Gag se associa à parte 
interna da membrana plasmática onde a 
montagem viral acontece. 
ENV 
 Glicoproteínas externas da partícula viral 
são produzidas como um precursor 
gp160, que é processado por enzimas 
celulares dando origem a um complexo 
não convalente entre a glicoproteína de 
superfície viral gp120 e a glicoproteína 
transmembrana gp41. 
 Os complexos gp120-gp41 formam 
trímeros na superfície da partícula viral. A 
gp120 possui os sítios de ligação ao 
receptor CD4 e aos co-receptores de 
quimiocinas CXCR4 e CCR5. 
 
Entrada 
Membrane 
fusion 
gp120 
‘open’ CD4bs 
CD4bs 
Gp41 
activation 
VIRUS 
gp120 
‘closed’ 
CD4 
CKR 
CELL 
CD4bs 
POL 
 Região genômica que codifica as enzimas 
protease, transcriptase reversa, e 
integrase. As enzimas são produzidas 
com uma poliproteína precursora Gag-Pol 
que é processada pela protease viral. O 
precursor Gag-Pol é produzido por 
frameshifting ribossomal perto do extremo 
3' de gag. 
 
Muitos retrovirus induzem um frameshifting ribosomal 
durante a síntese das proteinas virais. 
e.g. HIV 
Modelo da replicação do HIV – Transcrição Reversa 
Retroviruses, Cold Spring Harbor Press; c1997 
 
Clivagem pela a integrase através de ação endonucleotídica do dinucleotídeo TT terminal do extremo 3’. 
Esta molécula clivada é então inserida ao DNA celular. 
 
O resultado do processo é: 
1. O provírus possui 1 ou 2 bases a menos no final de cada LTR. 
2. Um fragmento de 4-6 bp do DNA celular flanqueando o provírus é duplicado. 
 
Uma vez integrado o provírus permanece assim pelo resto da vida da célula, não há nenhum mecanismo 
artificial ou natural através do qual o provírus pode ser excisado do genoma celular. 
 
A integração não é totalmente aleatória e ocorre preferencialmente em genes 
transcripcionalmente ativos. 
Integração: 
Catalisada pela enzima integrase viral 
IN. 
A integração é altamente específica do 
ponto de vista do provírus mas quase 
aleatória do ponto de vista do DNA 
celular. A forma linear do cDNA viral é 
alvo da integrase e não as formas 
circulares como antes pensado 
Intermediários de RNA e DNA no ciclo de 
replicação retroviral 
Figure 57-6 Estruturas dos terminais dos genomas virais RNA e DNA em vários momentos do ciclo de replicação 
viral. Letras referentes ao RNA estão indicadas em minúsculo, e do DNA em maiúsculo. A estrutura do genoma 
RNA no virion está acima. A transcrição reversa do RNA logo após a infecção gera a duplicação e translocação 
de u5 e u3, resultando na formação de uma molécula de DNA de fita dupla contendo dois LTRs. A integração 
ocorre apartir dos terminais do genoma viral DNA, estabelecendo o provirus que é colinear ao DNA 
preintegrativo. A transcrição do provirus se inicia na borda de U3/R do provirus; os RNAs são clivados e 
poliadenilados na borda r/u5, recriando o genoma RNA (em baixo) idêntico ao RNA infectante. Possuindo 
portanto, os RNAm virais, o mesmo início e fim. 
Fields Virology 4th 
edition, 2002, Chapter 
57, Lippincott, Williams 
and Wilkins, 2002 Fig. 
5706 
3 HIV-1 RNA species 
Full length unspliced RNA (gag/pol, genomic) 
Incompletely spliced RNA (env/vif/vpr/vpu) 
Completely spliced RNA (tat/nef/rev) 
~9 kb 
~4 kb 
~2 kb 
HIV-1 proviral DNA 
Montagem e Brotamento 
Montagem da Partícula 
• A poliproteína de Gag é central na montagem 
da partícula doHIV. Ela recruta a polimerase e 
as fitas de RNA genômico para a estrutura da 
capsídeo na porção interna da membrana 
plasmática 
• O produto primário do gene gag GAG é uma 
poliproteína de 55kD (Gag) que se associa à 
porção interna da membrana plasmática 
Montagem da partícula 
 
• A montagem acontece em uma série de 
etapas: 
– A poliproteína de Gag (p55) forma complexos 
multiméricos 
– Multímeros de poliproteína de Gag se ligam à 
duas moléculas de RNA genômico 
– Os multímeros Gag-Gag se ligam às 
poliproteínas Gag-Pol em uma razão de 20 
para 1. 
Montagem 
• RNA genômicos formam dímeros através de pareamento de 
bases em região complementar próxima do extremo 5’ de 
cada RNA– motivo DIS 
• O domínio básico de NC que contém um motivo dedo de 
zinco se liga ao genoma através do domínio  - que é a 
principal porção do sinal de empacotamento 
• CA se liga a proteína do hospedeiro ciclofilina A, o domíno p6 
se liga a Vpr 
– p6 é um domínio tardio sendo responsável pelo brotamento da 
partícula viral 
– Vif – é incorporado ao virion e impede a entrada de APOBEC 3F 
e 3G ao levá-las à degradação proteossomal 
• Dímeros Gag-Pol se formam e sofre autoclivagem para 
gerarem a protease que cliva Gag e forma o virion maduro 
Montagem HIV 
http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/hivexit1.gif 
Gag 
(MA, CA, NP) 
Gag-Pol 
(MA, CA, NP + 
PR, IN, RT) 
PR 
Maturação 
• O HIV brota da membrana, na forma de um donut – gag 
e gag-pol estão localizados na porção externa do 
perímetro. 
• A formação do cone maduro é o resultado da clivagem 
proteolítica de Gag pelo domínio Pol da poliproteína 
Gag-Pol 
• A poliproteína Gag-Pol sofre autoproteólise, liberando a 
protease. 
– a protease é um dímero e se origina de um dímero Gag-Pol. 
 
Egresso/maturação 
 
a.Montagem/Brotamento 
b.Virion Imaturo (donut) 
c. Virion Maduro (cone) 
VPR 
Vpr (viral protein R) é uma proteína que é incorporada 
ao virion através de interação com a proteína p6 de Gag. 
 
Vpr possui localização nuclear e entre as suas funções 
propostas estão a importação nuclear do complexo pré-
integrativo, parada do ciclo celular em G2, promoção de 
apoptose na célula infectada e em células vizinhas. 
 
Complexo Pré-integrativo 
• Após a transcrição reversa, o complexo pré-
integrativo se move através dos microtúbulos para 
o núcleo 
• Capaz de entrar no núcleo através de poros do 
envelope nuclear, outros retrovírus necessitam 
que a célula esteja em mitose. 
• O HIV chega ao núcleo de células em repouso e 
macrófagos 
• Presença de sinais de localização nuclear nas 
proteínas MA, Vpr e IN 
O Transporte para o núcleo 
TAT 
 Transativador da expressão gênica viral. 
Tat se liga ao elemento TAR no RNA viral 
ativando a elongação da transcrição a 
partir do promotor LTR, impedindo a 
terminação prematura da transcrição. 
 
 É o único fator de transcrição eucarioto 
capaz de interagir com RNA e não DNA. 
O promotor LTR contém sítios de ligação para vários fatores de 
transcrição celulares incluindo fatores como SP1 e TBP, e NF-
kappa B. 
Ativação da 
transcrição 
viral 
Expressão gênica 
• O promotor funcional na região U3 do LTR, 
é capaz de recrutar a RNA pol II celular. 
• A atividade basal deste promotor é fraca e 
resulta em uma transcrição limitada do 
provírus pela RNA polimerase II. 
Expressão gênica 
• Tat pode aumentar a transcrição viral de 50-
100 vezes em relação a taxa transcripcional 
basal do promotor. 
• Associação de Tat e da ciclina 
T1 ao TAR coordena a ligação de 
CDK9 que leva à fosforilação da 
cauda carboxi da RNA polimerase 
II 
• O complexo transcripcional se 
torna competente 
REV 
 Rev liga-se ao elemento responsivo de Rev, 
RRE e promove a exportação nuclear de 
RNAm virais não processados ou 
parcialmente processados que ainda contém 
RRE. 
 Muda o padrão de expressão gênica do HIV. 
 
• Rev favorece a síntese de proteínas estruturais 
virais e enzimas e assegura o fornecimento de 
RNAms genômicos para serem incorporados às 
novas partículas virais 
 
A proteína Rev : 
• NEF 
 O produto do gene nef corresponde a uma 
proteína multifuncional. 
 Nef é uma proteína citoplasmática que 
pode estar associada à membrana celular 
através de um resíduo de ácido mirístico. 
NEF 
 Nef reduz a expressão de moléculas de 
CD4 e MHC classe I na superfície celular. 
 Interage com componentes do sistema de 
transdução de sinal celular. 
 Nef contém motivos PxxP que se ligam a 
domínios SH de Src quinases. 
Proteína Nef protein: 
• Miristilada no seu N-terminal e 
ancorada à porção interna da 
membrana plasmática 
• Nef downregula a expressão de 
CD4 ao aumentar a sua 
endocitose e de MHC1 
VPU 
 Vpu é uma proteína exclusiva das linhagens de 
HIV-1, SIVcpz. 
 Outras linhagens como HIV-2, SIV-SMM, e 
outros SIVs não possuem Vpu. 
 Vpu é uma proteína de membrana que possui 
pelo menos duas funções; degradação de CD4 
no retículo endoplasmático e aumento da 
liberação de partículas virais da membrana 
celular. 
Vpu possui um domínio N-terminal hidrofóbico para ancoragem em membrana e 
um domínio citoplasmático. O domínio citoplasmático possui duas 
alfa-hélices de polaridades opostas separadas por resíduos de serina que são 
fosforilados por caseina quinases. O domínio citoplasmático é importante para a 
degradação de CD4 no RE enquanto que o domínio âncora facilita a liberação da 
partícula viral por formar canais catiônicos de K e Na. Vpu forma complexos 
homo-oligoméricos de 5 moléculas que constituem a viropirina. 
VIF 
 Vif é uma proteína citoplasmática que 
reduz a ação das deaminases celulares 
APOBEC-3 G e F que provocam a 
deaminação de citosinas em uracilas 
presentes no genoma viral. 
APOBECs3 
Gu Y & Sundquist WI. Naure 424:21-22, 2003. 
Gene vif: 
 
O gene vif (Fator de infectividade viral) codifica uma proteína (Vif), que é 
produzida tardiamente durante a replicação viral e é capaz de aumentar a 
infectividade das partículas virais de 100 a 1.000 vezes. Vif interage com a 
proteína celular APOBEC-3G, impedindo que a mesma seja encapsulada 
junto com as novas partículas virais e ocasione destruição de parte do 
genoma viral via hipermutação. 
 
 
A proteína Vif impede/reduz este processo mutacional ao se ligar à 
APOBEC3G/3F e recrutar uma ligase de ubiquitina e promover a degradação 
da APOBEC3G/3F em proteassomas sendo portanto ela excluída das 
partículas em brotamento. 
Mecanismo A (hipermutação) 
MECANISMOS DE 
TRANSMISSÃO DE HIV 
 SEXUAL 
 
 SANGÜÍNEA 
 
 VERTICAL 
Diagnóstico 
• ELISA - Triagem 
- anti gp120, anti gp41 e anti p24 
• WESTERN-BLOT - Confirmatório 
- anti gp120, anti gp41, anti p24 
- alta sensibilidade 
- alta especificidade 
MECANISMOS DE PERDA DE 
CÉLULAS CD4+ 
 Lise direta (ação citopática viral) 
 acúmulo de DNA viral não integrado 
 brotamento viral junto à membrana 
 Indução de sincício 
 Citotoxicidade por células CD8+ e NK 
 Apoptose (indução por proteínas virais, 
citocinas) 
LISE DE LINFÓCITOS T CD 4 POR 
CITOTOXICIDADE 
LISE DE LINFÓCITOS T CD 4 POR BROTAMENTO 
VIRAL 
Resposta imune à infecção 
aguda 
pelo HIV 
dias 
0 10 20 30 40 50 80 70 60 
exposição 
viremia 
(infectividade) 
HIV RNA 
plasma 
HIV DNA 
PBMC 
Ag p24 
Anticorpos 
Anti-HIV 
Marcadores para o HIV-1 durantea Infecção 
aguda 
Fonte: Busch et al, Am. J. Med, 1997 
Infecção pelo HIV/AIDS 
Perfis de progressão 
Quais os fatores associados à 
progressão ? 
(colapso do sistema imune) 
• Incapacidade de controlar adequadamente 
a replicação viral 
 
• Aparecimento de isolados citopáticos (SI) 
 
• Aumento da diversidade genética viral 
 
RELAÇÃO ENTRE PROGRESSÃO CLÍNICA E 
MARCADORES LABORATORIAIS 
V = Carga Viral 
Dd =CD4 
Mecanismos de evolução viral 
 
Mutação altas taxas de incorporação de erros (1 substituição de base por 
Genoma por ciclo replicativo 
 
Genomas de tamanho reduzido 
 
Taxas replicativas extremamente rápidas em vírus RNA (tempo de geração 
do HIV = 1.5 dias 
 
Tamanho populacional extremamente elevado (108 a 1010 em indivíduos 
infectados pelo HIV) 
 
Recombinação viral 1 a 3 eventos de recombinação por genoma por ciclo 
de replicação 
Domingo et al. Quasispecies and RNA Virus Evolution, 2001 
Latência do HIV e reservatórios 
Activated T 
DAYS 
macrophage 
WEEKS 
Naïve/memory 
 T cell 
MONTHS/YEARS 
Monitoramento 
•Contagem de CD4+ 
 - Citometria de Fluxo 
•Carga Viral 
 - Biologia Molecular 
Contagem da sub-população CD4 + 
•A contagem de linfócitos CD4 possui um papel 
importante, pois é o melhor marcador para se avaliar o 
sistema imune no paciente HIV + 
•Com este parâmetro sabe-se quando iniciar o tratamento 
profilático e a manutenção dos pacientes sintomáticos, 
além de fornecer um segundo parâmetro no controle da 
eficácia do tratamento 
Estratégia clínica 
moderna 
“Manter a carga viral o mais baixo 
possível pelo maior período de 
tempo possível” 
Terapia anti-retroviral 
combinada 
HUMAN 
IMMUNEDEFICIENCY VIRUS 
Highly Active Anti Retroviral Treatment 
(HAART) 
 
•Redução da mortalidade em 40-70% 
•Redução da hospitalização em 80 % 
•Aumento da qualidade e tempo de vida 
Tratamento Anti-viral 
•Análogos de nucleosídeos 
inibidores TR (ITRN) 
•Inibidores da TR não nucleosídeos 
(ITRNN) 
•Inibidores de Protease (PI) 
•Inibidores de Integrase 
•Inibidores de entrada (CCR5 e 
fusão) 
Terapia profilática 
 
Risco de soroconversão em mucosa 0,1%, pele íntegra <0,1% 
 
Protocolo Ministério da Saúde; deve ser avaliado o risco do paciente fonte 
estar infectado ou não, gravidade da exposição, benefício da terapia 
 
Duas a três drogas administradas 
 
Até duas horas após exposição 
 
Duração 4 semanas 
 
Colher material da fonte e receptor na hora do acidente avaliação do estado 
sorológico inicial 
 
Acompanhamento sorológico 6 semanas, 3 meses, 6 meses 
 
 
 
A taxa de transmissão vertical do HIV, sem qualquer intervenção, situa-se em 
torno de 25,5%. 
 
Diversos estudos demonstram a redução da transmissão vertical do HIV para 
níveis entre zero e 2%, por meio de: 
 
o uso de anti-retrovirais combinados (promovendo a 
queda da carga viral materna para menos que 1.000 cópias/ml ao final da 
gestação) 
o parto por cirurgia cesariana eletiva 
o uso de quimioprofilaxia com o AZT na parturiente e no recém-nascido 
a não-amamentação 
 
O recém-nascido deve receber zidovudina solução oral, preferencialmente ainda 
na sala 
de parto logo após os cuidados imediatos, ou nas primeiras 2 horas após o 
nascimento, 
devendo ser mantido o tratamento durante as primeiras 6 semanas de vida (42 
dias). 
 
• Vírus de grande importância na medicina. 
 
• Melhoria no tratamento e monitoramento. 
 
• Terapia Antiretroviral Altamente Ativa (HAART). 
 
• Obstáculo: reservatórios virais e rápida aquisição resistência 
 
• Impossibilidade até o momento de formulação de uma vacina 
protetora ou terapêutica