Aula 9 Esquizofrenia

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Esquizofrenia e Abordagem Psicofarmacológica
PSICOSE
A psicose é uma síndrome (conjunto de sinais e sintomas), que pode estar associada a muitos transtornos psiquiátricos diferentes. 
No mínimo, psicose significa delírios e alucinações, mas em geral envolve também sintomas como discurso e comportamento desorganizados e distorções graves da realidade. 
A psicose pode ser considerada como um conjunto de sintomas nos quais as a capacidade mental, a resposta afetiva e a capacidade do indivíduo de reconhecer a realidade, de se comunicar e de se relacionar com outras pessoas estão comprometidas. 
PSICOSE
Transtornos onde a psicose é definidora:
Esquizofrenia
Transtornos psicóticos induzidos por substâncias
Transtorno esquizofreniforme
Transtorno esquizoafetivo
Transtorno delirante
Transtorno psicótico breve
Transtorno psicótico devido a condição médica geral
PSICOSE
Transtornos onde a psicose é característica associada:
Mania
Depressão
Transtornos cognitivos
Doença de Alzheimer
ESQUIZOFRENIA
Definição:
Apesar da esquizofrenia ser a doença psicótica mais comum e mais conhecida, ela não é sinônimo de psicose. 
É um transtorno que deve durar cerca de 6 meses ou mais, com pelo menos 1 mês de delírios, alucinações, discurso desordenado, comportamento desorganizado ou catatônico ou sintomas negativos.
É um transtorno crônico, com curso que abrange uma fase prodrômica, uma fase ativa e uma fase residual. 
ESQUIZOFRENIA
Epidemiologia:
Em todo o mundo, 2 milhões de novos casos surgem a cada ano.
Sua prevalência é similar entre homens e mulheres; em geral o início ocorre antes nos homens. A faixa etária de pico do início vai dos 15 aos 35 anos de idade. 
Entre 25% e 50% dos pacientes esquizofrênicos tentam suicídio e 10% acabam conseguindo, contribuindo para uma taxa de mortalidade 8 vezes maior do que a população geral.
A expectativa de vida de um paciente esquizofrênico pode ser 20 a 30 anos mais curta que a da população em geral, não apenas devido ao suicídio, mas por doença cardiovascular prematura (estilo de vida e efeitos colaterais de medicação). 
ESQUIZOFRENIA
Sintomas Positivos:
Delírios
Alucinações
Discurso desorganizado
Comportamento desorganizado
Agitação
ESQUIZOFRENIA
Sintomas Negativos:
Embotamento afetivo
Alogia: pobreza do discurso (ex: fala pouco, usa poucas palavras)
Retraimento social apático
Anedonia: redução da capacidade de sentir prazer
Avolição: redução da vontade, da motivação, do desejo
ESQUIZOFRENIA
Sintomas Cognitivos:
Os sintomas cognitivos da esquizofrenia consistem em prejuízos da atenção e do processamento de informações. Estes são manifestados pelo comprometimento da fluência verbal (capacidade de produção de fala espontânea), por problemas com a aprendizagem sequencial (de uma lista de itens ou de uma série de eventos) e pela vigilância prejudicada das funções executivas (dificuldades para manter e focar a atenção, de concentração, de estabelecer prioridades e de modulação do comportamento com base em pistas sociais). 
Disfunção Executiva: envolve problemas no estabelecimento e na manutenção de metas, na alocação dos recursos de atenção, na avaliação e no monitoramento do desempenho e no uso dessas habilidades para a resolução de problemas.
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Neurônios Dopaminérgicos:
A dopamina (DA) é sintetizada nos terminais nervosos dopaminérgicos, a partir do aminoácido tirosina após sua captação do espaço extracelular e da corrente sanguínea no neurônio por uma bomba ou transportador de tirosina.
A tirosina é convertida em DA pela ação de duas enzimas: tirosina hidroxilase e DOPA descarboxilase. Depois de sua síntese, a DA é armazenada em vesículas sinápticas até ser utilizada na neurotransmissão. 
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Neurônios Dopaminérgicos:
O neurônio dopaminérgico tem um transportador pré-sináptico (bomba de recaptação), denominado DAT, que é exclusivo para DA e que interrompe a ação sináptica da DA ao retirá-la rapidamente da fenda sináptica e transportá-la de volta ao terminal nervoso pré-sináptico. 
Após sua recaptação, a DA pode ser novamente armazenada para reutilização em uma próxima neurotransmissão. 
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Neurônios Dopaminérgicos:
Existem vários tipos de receptores dopaminérgicos. O recptor de DA mais investigado, no entanto, é o receptor D2, visto que é o tipo de receptor bloqueado pelos fármacos antipsicóticos antagonistas de dopamina. 
Os receptores D2 podem estar localizados tanto no neurônio pós-sináptico, quanto no neurônio pré-sináptico. Sua localização pré-sináptica possui a função de regular a neutransmissão por um mecanismo de feedback negativo. 
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Vias Dopaminérgicas:
Via Mesolímbica:
A via mesolímbica projeta-se dos corpos celulares dopaminérgicos localizados no tronco encefálico até terminais axônicos em uma das áreas límbicas do cérebro, isto é, o nucleus accumbens.
Esta via desempenha papel importante em vários comportamentos emocionais, inclusive os sintomas positivos da psicose, como delírios e alucinações. É também importante para a motivação, o prazer e a recompensa. 
Foi observado que as doenças ou drogas que aumentam a dopamina produzem sintomas psicóticos positivos ou os amplificam, enquanto fármacos que diminuem a dopamina reduzem esses sintomas positivos (ex: cocaína usada repetidamente pode causar psicose paranoide com delírios persecutórios).
Todos os antipsicóticos capazes de tratar os sintomas positivos, são bloqueadores do receptor D2. 
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Vias Dopaminérgicas:
Via Mesocortical:
A via mesocortical surge de corpos celulares dopaminérgicos localizados no tronco encefálico e projeta-se para áreas do córtex pré-frontal. 
Essa via regula a cognição, as funções executivas, as emoções e o afeto.
Acredita-se que ocorra um déficit da atividade da dopamina nessa via em pacientes com esquizofrenia, provocando, assim, sintomas cognitivos e sintomas negativos do transtorno. 
 
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Vias Dopaminérgicas:
Via Nigroestriatal:
A via nigroestriatal surge de corpos celulares dopaminérgicos localizados no tronco encefálico e projeta-se através de axônios que terminam em núcleos da base ou no estriado. 
Essa via é responsável por controlar movimentos motores. A deficiência de dopamina nessa via provoca distúrbios do movimento, como na doença de Parkinson, a qual se caracteriza por rigidez, acinesia/bradicinesia (falta ou lentidão de movimentos) e tremor.
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Vias Dopaminérgicas:
Via Nigroestriatal:
Esses distúrbios do movimento podem ser reproduzidos por fármacos que bloqueiam os receptores D2, nessa via (alguns antipsicóticos). Na esquizofrenia, a via nigroestriatal em pacientes não tratados pode estar normal, ficando alterado apenas pela ação de alguns antipsicóticos.
Acredita-se que a hiperatividade da DA na via nogroestriatal esteja na base de vários distúrbios hipercinéticos do movimento, como coreia, discenesias e tiques. O bloqueio crônico dos receptores D2, nessa via, pode resultar em distúrbios de movimento hipercinético (discinesia tardia induzida). 
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Vias Dopaminérgicas:
Via Tuberoinfundibular:
A via tuberoinfundibular consiste em neurônios dopaminérgicos que se projetam do hipotálamo para a hipófise.
Normalmente esses neurônios são ativos e inibem a liberação de prolactina. Entretanto, no estado de pós-parto, a atividade desses neurônios dopaminérgicos diminui. Assim os níveis de prolactina podem aumentar durante a amamentação. Se o funcionamento dos neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares for interrompido, por lesões ou substâncias (ex: antipsicóticos), pode ocorrer também aumento da liberação de prolactina. O aumento da prolactina está associado à galactorreia, amenorreia e disfunção sexual.
Na esquizofrenia, sem tratamento, a função da via tuberoinfundibular está preservada.
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Antipsicóticos Convencionais:
Conhecidos também por antipsicóticos clássicos, antipsicóticos típicos ou antipsicóticos de primeira geração. 
Possuem a capacidade de bloquearos receptores de dopamina D2 em todo o cérebro. Essa ação demonstrou ser responsável não apenas pela sua eficácia, mas também pela maioria dos efeitos colaterais indesejáveis
As ações terapêuticas dos antipsicóticos convencionais devem-se ao bloqueio de D2 especificamente na via mesolímbica, envolvida nos sintomas positivos da esquizofrenia. 
Exemplos: haloperidol; flufenazina; clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, sulpirida, zuclopentixol, pipotiazina, etc. 
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Antipsicóticos Convencionais:
Sintomas Negativos e Sintomas Cognitivos:
Via mesolímbica: além dos sintomas positivos, esta via também regula o sistema de recompensa normal do cérebro – “centro do prazer”. Se os receptores D2 forem estimulados em algumas partes desta via, isso pode levar a experiência do prazer. Assim, se esses mesmos receptores no sistema mesolímbico forem bloqueados, isso pode não apenas reduzir os sintomas positivos da esquizofrenia, como também bloquear os mecanismos de recompensa. Desse modo, os pacientes ficam apáticos, com anedonia e falta de motivação e interesse nas relações sociais. O bloqueio necessário da via mesolímbica para a inibição dos sintomas positivos pode, desta forma, agravar os sintomas negativos da esquizofrenia. 
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Antipsicóticos Convencionais:
Sintomas Negativos e Sintomas Cognitivos:
Via mesocortical: os antipsicóticos também bloqueiam os receptores D2 na via mesocortical, em que a DA já pode estar deficiente na esquizofrenia. Isso pode causar ou agravar os sintomas negativos e cognitivos. 
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Antipsicóticos Convencionais:
Distúrbios Motores (Via Nigroestriatal):
Sintomas Extrapiramidais: também conhecidos como parkinsonismo induzido por fármacos, por se assemelharem aos sintomas da doença de Parkinson. Acredita-se que o bloqueio do receptor D2 na via nigroestriatal provoque um aumento da atividade colinérgica nesta região, sendo esta a hipótese para esses sintomas.
Distonia Aguda: contratura muscular aguda, em geral da musculatura do pescoço, da língua, da face e das costas. 
Acatisia: sensação de inquietude, desassossego, pernas inquietas, movimentos repetidos alternando os pés (na posição ereta), incapacidade de se sentar.
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Antipsicóticos Convencionais:
Distúrbios Motores (Via Nigroestriatal):
Discinesia Tardia: distúrbio de movimento hipercinético, constituído por movimentos faciais e da língua, mastigação constante, protrusão da língua, caretas e movimentos dos membros – que podem ser rápidos, espasmódicos ou coreiforme. É causada pela administração prolongada de antipsicóticos convencionais e acredita-se que seja mediada por alterações irreversíveis em receptores D2, da via nigroestriatal. Estes receptores se tornam supersensíveis ou supra regulados, na tentativa de compensar o bloqueio. 
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Antipsicóticos Convencionais:
Elevação da Prolactina:
Causada pelo bloqueio de receptores D2 na via tuberoinfundibular, o que aumenta os níveis de prolactina. Esta condição está associada a galactorreia, amenorreia e disfunção sexual. O aumento da prolactina pode interferir na fertilidade da mulher. 
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Antipsicóticos Atípicos:
Exemplos: clozapina, olanzapina, risperidona, ziprazidona, aripiprazol, quetiapina. 
Atuam ao estabilizar a neutransmissão dopaminérgicaem um estado entre o antagonismo silencioso e a estimulação completa/ação agonista, atuando como agonistas parciais dos receptores de D2.
Os agonistas parciais tem a capacidade intrínseca de se ligar a receptores, de modo a fazer com que a transdução de sinais do receptor seja intermediária entre impulsos completos e ausência de impulsos.
REFERÊNCIAS
Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica/ [revisão e conteúdo Almir Lourenço da Fonseca] – Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2006. 
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5ª Edição (DSMV)
MIGUEL, Euripedes Constantino; GENTIL, Valentim; GATTAZ, Wagner Farid (Editores). Clínica Psiquiátrica I. Barueri, SP: Manole, 2011.
Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas / Stephen M. Stahl; tradução Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira – 4.ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.