Farmacodinâmica: Estudo dos Efeitos dos Fármacos

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FARMACODINÂMICA
A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos, da relação entre a dose do fármaco e o seu efeito e dos mecanismos de ação dos fármacos nos organismos. De acordo com o modo de ação as drogas podem ser classificadas de três maneiras: 
Molecular: interação com alvo molecular: Receptor tirosina quinase (insulina).
Celular: transdução e amplificação do sinal: Translocação de GLUT4.
Tecidual: efeitos nas funções dos tecidos: Transportador de glicose (gliconeogênese).
Há também dois tipos de fármacos:
Os estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas para promoverem efeitos biológicos, ou seja, não se ligam a nenhum componente celular para desencadear seu efeito. Um bom exemplo são os antiácidos estomacais, os diuréticos e laxantes osmóticos.
Os estruturalmente específicos exercem seus efeitos biológicos pela interação seletiva com um determinado componente celular, como um alvo na célula, que pode ser uma enzima, um canal iônico ou uma proteína sinalizadora, conhecida por receptor. Podemos dizer que o reconhecimento entre o fármaco e seu alvo pode ser simplificadamente ilustrado pelo modela chave-fechadura. 
Esse modelo adota alguns alvos farmacológicos, são eles:
	ÁCIDOS NUCLEICOS
	Alquilantes: ciclofosfamina (pareamento de bases totalmente fora do local, sendo ligações irreversíveis devido a alquilação, geram eventos celulares que culminam com a ruptura do DNA).
	LIPÍDEOS DE MEMBRANA
	Anfotericina B
Nistatina
	ALVOS PROTEICOS
	Enzimas
Transportadores
Canais iônicos
Receptores
ENZIMAS
Os fármacos que agem sobre as enzimas podem ativar, inibir reversível ou irreversivelmente, sendo que essa inibição pode ser competitiva ou não competitiva, quando relacionada com fenômenos alostéricos, ou seja, o aumento do substrato não altera a ligação da enzima. Os exemplos são: antiinflamatórios não esteroidais (que inibem a COX e impedem a síntese de prostaglandinas), nitratos (guanilato ciclase) e organofosforados (acetilcolinesterase).
TRANSPORTADORES
Atua por inibir moléculas transportadores, são os antidepressivos tricíclicos e os diuréticos de alça. Os antidepressivos tricíclicos inibem a receptação de noradrenalina (cognição) e de serotonina (emoção), fazendo com que ambos permaneçam na fenda sináptica, devido a receptação destes pela inibição do transportador.
CANAIS IÔNICOS
Várias são as classes de medicamentos que atuam sob essas proteínas, é o caso dos bloqueadores de canais de cálcio: diidropiridinas (nifedipina), o bloqueio desses canais de nifepiridina não permite que o cálcio entre na célula, permitindo então a vasodilatação e mantém o músculo liso sem tonicidade.
RECEPTORES
Componente proteico da célula que interage com a substância e inicia a cadeira de eventos biológicos e bioquímicos que conduzem aos efeitos observados dessa substância, como os corticosteroides que atuam em receptores citoplasmáticos e consequentemente interferem na síntese proteica.
** NATUREZA DOS ALVOS NUCLEARES: entre fármacos e receptores há ligações de Vander Walls ou pontes de hidrogênio, fracas e capazes de se desligarem e ligarem com facilidade e com alta velocidade.
AGONISTA: todo ligante cuja ligação ao alvo desencadeia uma resposta tecidual, ativando este receptor e fazendo com que haja resposta celular. 
	AGONISTA PLENO: produz resposta máxima que o tecido é capaz de gerar.
AGONISTA PARCIAL: tem eficácia menor que o agonista pleno, assim seu efeito farmacológico também é menor, mesmo com ocupação final dos receptores: resposta submáxima.
ANTAGONISTA: ligação não desencadeia reação tecidual, mas impede ligação do agonista endógeno. EX: a atropina é um antagonista dos receptores muscarínicos, não deixando com que o agonista, a acetilcolina, se ligue a tal receptor, aumentando assim a frequência cardíaca.
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSÍVEL: a resposta do agonista pode ser reestabelecida com o aumento da concentração do agonista.
ANTAGONISMO COMPETITIVO IRREVERSÍVEL: antagonista se dissocia muito lentamente do sítio, o agonista não consegue reestabelecer sua resposta.
AFINIDADE: tendência dos fármacos de se ligarem aos receptores.
ATIVIDADE INTRÍNSECA (eficácia): é a capacidade do complexo fármaco-receptor de desencadear uma resposta.
EFICÁCIA TERAPÊUTICA OU CLÍNICA: capacidade de gerar efeito farmacológico desejado.
	
	AGONISTA (endógeno/exógeno)
	ANTAGONISTA
	AFINIDADE
	SIM
	SIM
	ATIVIDADE INTRÍNSECA
	SIM
	NÃO
	EFICÁCIA TERAPÊUTICA
	SIM
	SIM
POTÊNCIA: mede a afinidade do fármaco pelos receptores. Uma alta potência determina uma alta afinidade e a ocupação de quantidade significativa de receptores, mesmo em baixas doses ou concentrações. 
ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES
Alguns receptores podem se tornar ativos sem a presença do agonista. Por exemplo, um canal iônico abre e fecha sozinho. Se esse abrir e fechar sozinho é uma ativação constitutiva de receptores. É o que acontece com um receptor que pode se ativar sem que o agonista esteja presente. Vários processos patológicos são causados porque aquele receptor saiu do controle, começando a ser ativado sem que o agonista esteja presente. Isso acontece, por exemplo, em arritmias cardíacas pós-infarto (os canais de sódio da área infartada podem passar a abrir e fechar sozinhos, gerando um marcapasso). 
AGONISTA INVERSO: Vamos imaginar um canal iônico de cloreto situado no SNC. Quando ativado pelo agonista, esse canal é capaz de abrir, aumentando o influxo de cloreto, causando hiperpolarização de sistema (inibe a transmissão do impulso). Esse é o processo usado em ansiolítico, por exemplo, ou qualquer depressor do SNC. O efeito obtido da abertura desse canal é um efeito depressor do SNC. Pode ser uma hipnose, sedativo ou ansiolítico. Esse canal é um canal que pode abrir sem agonista. Se ele está aberto, algo pode fechá-lo. Se eu tiver agora algo que feche esse canal, ele fez o efeito contrário do que faria o agonista endógeno. Essa substância que fecha o canal é chamado AGONISTA INVERSO, por fazer o contrário do que faria o agonista endógeno. Desse agonista inverso, espera-se um efeito de superativação do sistema, de forma que geralmente essa substância é um conhecido agente convulsivante (toxina). Isso pode acontecer ainda na proteína G. O agonista inverso é diferente do antagonista porque o antagonista NÃO MODIFICA A ESTRUTURA DO RECEPTOR (deixa o receptor como está não modificando o que ele está fazendo no momento). Já o agonista inverso modifica, tornando-o aberto ou fechado conforme seja o seu efeito, modificando o sistema. 
DE50 
É a dose necessária para conseguir determinado efeito em 50% da população estudada. Quando essa dose for definida, há a DOSE EFETIVA 50. Assim, já é possível inferir que alguns pacientes vão ter uma resposta ótima ao fármaco e outras uma resposta diminuída para uma mesma dose.
LD50
É a dose que é letal para 50% da população. Não é testada em humanos, mas em camundongos. Existe também a dose tóxica, ou seja, a dose que produz toxicidade em 50% da população estudada. A dose letal muitas vezes é acima ou próxima da dose tóxica.
Analisando esses parâmetros, há uma faixa para trabalhar, sabendo a partir de quanto e até quanto é possível aumentar a dose do paciente. O intervalo entre a dose efetiva e a dose tóxica é o ÍNDICE TERAPÊUTICO ou MARGEM DE SEGURANÇA. O índice terapêutico é facilmente calculável: basta saber a dose tóxica ou letal e dividi-la pela dose efetiva. IT = LD/DE. 
COMO AGEM AS SUBSTÂNCIAS?
ASPECTOS MOLECULARES
Para entender, é preciso classificar os receptores em classes:
- Canais iônicos regulados por ligantes;
- Receptores acoplados à proteína G;
- Receptores ligados à quinase;
- Receptores nucleares; 
CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES (RECEPTORES IONOTRÓPICOS)
Exemplo: receptor nicotínico, da acetilcolina; receptor de ácido gama-aminobutírico, GABA; receptor de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3, receptor da serotonina);
O funcionamento desses receptoresé muito simples. O nicotínico da acetilcolina, por exemplo, é uma estrutura proteica formada por cinco unidades que se reúnem ao redor de um poro. Por esse poro passam íons (nesse caso, principalmente sódio). A acetilcolina precisa se ligar no seu sítio receptor. Cada canal possui dois receptores da acetilcolina. Duas moléculas de acetilcolina são necessárias para que esse canal abra. Uma vez ligada, o canal abre, sódio entra e a acetilcolina sai, despolarizando a membrana e gerando depois a saída de cálcio lá de dentro do retículo. Nos canais iônicos, o agonista se liga e o canal abre. Ele possui duas comportas no meio do canal que, quando a acetilcolina se liga, são abertas. Esse canal pode promover a despolarização, se for um íon positivo de fora pra dentro ou hiperpolarização com a saída de potássio ou a entrada de cloro. Essa despolarização ou hiperpolarização é o que aciona os efeitos do canal, de forma que a ativação do receptor promove a abertura desse canal muito rapidamente. Esses receptores podem ser regulados por FOSFORILAÇÃO ou ENDOCITOSE. 
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G – GPCR (RECEPTORES METABOTRÓPICOS)
Exemplo: receptor muscarínico da acetilcolina, receptores adrenérgicos e receptores de dopamina.
A proteína G também é chamada de receptor 7M, porque atravessa a membrana sete vezes. A proteína G existe na forma de dímero, contendo uma subunidade alfa e uma beta-gama. A alfa existe em três partes diferentes, de forma que a proteína G pode ser alfa I, alfa S ou alfa Gq. Ela tem esse nome porque é capaz de clivar GTP em GDP, fornecendo energia. Está situada na porção interna da membrana, juntamente com os dois alvos da proteína G e o receptor do agonista, todos em repouso. Em repouso, a proteína G contém o GDP, já clivado. 
O agonista se liga ao receptor, ativa a proteína G e o GDP sai, liberando o lugar para uma molécula de GTP. A partir daqui, começa o ciclo de ativação da proteína G. A primeira providência é separar alfa de beta-gama. Alfa vai para um lado e beta-gama pra outra. Beta-gama já fica muito próxima ao seu alvo, ligando-se a ele, enquanto a alfa vai buscar seu outro alvo. Ou seja: um agonista já alcançou dois alvos diferentes. O alvo de alfa pode ser estimulado ou inibido, dependendo do tipo de alfa que está presente. A alfa I vai inibir enquanto a alfa S estimula. Chegando ao alvo, a GTP será quebrada e o alvo será modificado (estimulado ou inibido). Após a clivagem do GTP, todo o processo volta para o estado de repouso. 
Os três tipos de alfa definem o tipo de proteína G. A alfa I (proteína AGI) inibe alguém. A alfa S (proteína AGS) estimula. A alfa Gq (proteína Gq). A AGI inibe a adenilil-ciclase, a AGS estimula a adenilil-ciclase. O ALVO É A ADENILIL-CICLASE. A função da adenilil-ciclase é a produção do AMP cíclico, que ativa uma segunda enzima chamada PKA (proteína quinase). O que essa PKA faz na célula depende do tipo celular. A proteína Gq ativada vai ativar uma outra enzima da membrana chamada fosfolipase C. Essa fosfolipase C tem um substrato ali próximo da membrana, conhecido pela sigla PIP2. Esse substrato será quebrado em diacilglicerol (lipídico, permanece na membrana) e IP3. Já o IP3 é capaz de se difundir pela célula até achar o seu alvo, que está localizado no retículo endoplasmático. Nesse retículo existe um canal de íon cálcio que tem um receptor para IP3. O IP3 vai até esse canal, encontra seu receptor, se liga e o canal se abre, permitindo a saída de cálcio do retículo e aumentando a quantidade intracelular de cálcio, colaborando na contração de músculo liso e cardíaco, secreção de glândulas e liberação de neurotransmissores. A criação de UM agonista gera MILHÕES de moléculas de cálcio sendo liberadas no meio intracelular. Assim, há um poder de AMPLIFICAÇÃO DE RESPOSTA.
ALVOS DA PROTEÍNA G: Principalmente ADENILIL-CICLASE para formação de AMP cíclico, FOSFOLIPASE C (forma diacilglicerol e IP3) e canais iônicos (abertura ou fechamento).