Aula 3 IMUNIDADE INATA receptores, sist. complemto, inflamação 2

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Imunidade inata: 
receptores, sistema 
complemento e 
inflamação 
Ma. Bruna Cristina Borges 
Setembro, 2018 
Universidade Federal de Uberlândia 
Instituto de Ciências Biomédicas 
Reconhece estruturas moleculares que são produzidas 
pelos patógenos microbianos: moléculas comumente 
encontradas na superfície de microrganismos, como 
lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos 
teicoicos. 
 Padrões Moleculares Associados a Patógenos 
(PAMPs) 
Ativação da resposta 
Imunidade inata 
Reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou 
liberadas de células danificadas ou mortas. 
 Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMPs) 
Ativação da resposta 
Imunidade inata 
Exemplos de PAMPs e 
DAMPs 
Não há diversidade, nem capacidade adaptativa para a 
geração de novos receptores ou reconhecimento de novos 
padrões moleculares que não aqueles já programados no 
código genético. 
 Receptores de reconhecimento de padrão 
Receptores da resposta 
Imunidade inata 
Macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células 
epiteliais, 
• Receptores do sistema imune inato são codificados por 
genes herdados, enquanto os genes que codificam 
receptores da imunidade adaptativa são gerados por 
recombinação somática de segmentos de genes em 
precursores de linfócitos maduros, 
 
• Não reagem contra células e tecidos normais, 
 
 
Receptores da resposta 
Imunidade inata 
Papel central na ligação a patógenos e 
iniciação da resposta inflamatória. 
Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. 
9 tipos diferentes: localizados na 
membrana e no interior da célula. 
Receptores do tipo TOLL 
Os ligantes que os diferentes TLRs 
reconhecem são estruturalmente diversos 
e incluem produtos de todas as classes 
de microrganismos. 
TLRs também estão envolvidos na 
resposta a moléculas endógenas cuja 
expressão ou localização indicam dano 
celular (HSP). 
20 diferentes proteínas citosólicas, 
Recrutam outras proteínas para formação de complexo, 
3 domínios: repetições de leucinas, união, efetor (CARD, Pyrin, BIR), 
Macrófagos, Células dendríticas e células epiteliais, 
Receptores do tipo NOD (NLR) 
Receptores do tipo NOD (NLR) 
- Fragmentos de peptidioglicanos da parede celular, 
- NOD2 – células de Paneth – Doença de Crohn, 
- Inflamassomas (NRLP): domínio Pyrin, - diversos 
ligantes, 
- Ativação pela diminuição do K+ intracelular, 
produtos de ROS e substâncias cristalinas, 
 
Piroptose 
Gota (artrite): 
- Condição inflamatória dolorosa nas articulações causada pela 
deposição de cristais de urato monossódico, 
- Cristais de urato ativam o inflamassoma, 
- Antagonistas de IL-1, 
 
Síndromes autoinflamatórias - síndromes periódicas associadas 
à criopirina (CAPS) 
- Alta produção de IL-1, 
- Ataques recorrentes de febre e inflamação localizada, mais 
comumente nas articulações e nos intestinos, sem agente 
causador, 
- Sensores citosólicos de RNA viral que respondem aos 
ácidos nucleicos virais induzindo a produção de 
interferons tipo I antivirais, 
 
- Expressos em vários tipos celulares, 
 
- Reconhecem dsRNA e ssRNA, 
 
Receptores do tipo RIG (RLRs) 
Receptores do tipo RIG (RLRs) 
- Reconhecem carboidratos na superfície dos 
microrganismos facilitam a fagocitose dos 
microrganismos e a secreção de citocinas que 
promovem subsequentes respostas imunes 
adaptativas, 
 
- Lectina C – dependente de cálcio, 
 
- Diferentes tipos de lectina: manose, fucose, 
Nacetilglucosamina e β-glicanos 
 
 
Receptores para carboidratos 
Características do Receptor Imunidade Inata Imunidade 
Adaptativa 
Especificidade herdada no genoma SIM NÃO 
Expresso por todas as células de um 
determinado tipo (ex: macrófago) 
 
SIM NÃO 
Ativa resposta imediata SIM NÃO 
Reconhece uma variedade de 
patógenos 
SIM NÃO 
Codificado por múltiplos segmentos 
gênicos 
NÃO SIM 
Requer rearranjo gênico NÃO SIM 
Distribuição clonal NÃO SIM 
Reconhece uma ampla variedade de 
estruturas moleculares 
NÃO SIM 
Moléculas Solúveis 
• Atuam de duas maneiras principais: 
 
- Ligação aos microrganismos, elas agem como 
opsoninas e aumentam a habilidade dos macrófagos, 
neutrófilos e células dendríticas em fagocitar os 
microrganismos, 
 
- Promovem respostas inflamatórias que trazem mais 
fagócitos para os locais de infecções e eles também 
podem matar diretamente os microrganismos. 
Sistema Complemento 
• Várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas 
para opsonizar os microorganismos, promover o 
recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, 
em alguns casos, matar diretamente os 
microrganismos, 
 
• Cada componente ativado adquire atividade 
proteolítica, ativando os elementos seguintes em 
cascata, 
Funções do Sistema Complemento 
• Ativação sequencial de proteínas do complemento 
Enzima 
inativa 
Enzima 
ativa 
Enzima 
inativa 
Enzima 
ativa 
Enzima 
inativa 
Enzima 
ativa 
Enzima 
inativa 
Enzima 
ativa 
EFEITO 
Sistema Complemento 
C3 
Clivagem 
C3a 
C3b 
Fragmento menor 
Fragmento maior 
Exemplo de uma proteína do Sist. Compl.: 
Inflamação 
Opsonização 
• Via clássica 
Presença do complexo antígeno-anticorpo, 
 
• Via alternativa 
Reconhecimento de superfícies de células 
estranhas, 
 
• Via da lectina 
Reconhecimento da manose nos organismos. 
Sistema Complemento 
Via Clássica 
Via da Lectina 
Via Alternativa 
Complementos 
Ag:Ac 
Ligação da lectina ligadora 
de manose a superfície de 
patógenos 
Superfície de patógenos 
Ativação do Complemento 
Recrutamento de 
células 
Inflamatórias e 
imunocompetentes. 
Opsonização dos 
patógenos 
Morte dos patógenos 
MECANISMO EFETOR DA 
IMUNIDADE HUMORAL. 
Três vias do sistema Complemento 
Via comum 
Via comum 
PAMP DAMP 
Reconhecimento (ligação) 
Receptor de reconhecimento de padrões 
Inflamação R.I. antiviral 
• Bactérias extracelulares e fungos: resposta inflamatória aguda 
- altas taxas de neutrófilos e monócitos, ação do sistema 
complemento, 
 
• Bactérias intracelulares: ação de fagócitos ativados – 
receptores toll e citocinas, 
 
• Vírus: células NK, interferons 
Reações imunes inatas 
INFLAMAÇÃO 
Calor Rubor Edema Dor Perda de 
função 
 
*Quimiocinas: TNF, IL-1, 
 
*Células endoteliais – expressão de selectina: carbidratos dos 
leucócitos – ligamento por selectina – Rolamento dos leucócitos, 
 
* Integrinas dos leucócitos passam do estado de baixa afinidade para 
alta afinidade, 
 
* Adesão estável dos leucócitos ao endotélio pela integrina, 
 
* Transmigração pelo endotélio. 
 
 
Etapas para a ocorrência da migração dos leucócitos 
Célula 
endotelial 
Leucócito 
CXCL8 – neutrófilos 
CCL2 – monócitos 
Fagocitose e destruição dos 
microrganismos 
*Fagocitose: ingestão de partículas 
maiores que 0,5 um de diâmetro, 
 
*Fagócitos: liberação de ROS 
(explosão respiratória), NO, 
proteases lisossomais, 
 
*Neutrófilos: morte intracelular e 
extracelular – liberação dos grânulos: 
armadilhas extracelulares de 
neutrófilos, 
 
*Deficiência na fagócito oxidase: 
doença granulomatosa crônica, 
 
 
Passos gerais de uma resposta inflamatória: 
1) Tecido infectado ou lesionado – PAMPs e/ou DAMPs reconhecidos por células da imunidade 
inata residentes dos tecidos 
2) Produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1 e IL-6) e quimiocinas – alteraçõesreversíveis na arquitetura dos vasos sanguíneos e recrutamento (quimiotaxia) de leucócitos e 
proteínas plasmáticas para o sítio infectado ou lesionado 
3) Leucócitos (neutrófilos e monócitos circulantes) e proteínas plasmáticas (proteínas do 
sist. complemento e anticorpos) saem dos vasos sanguíneos e alcançam os tecidos 
extravasculares (fora do vaso). Como isso é possível? Devido à alterações reversíveis que 
ocorrem nos vasos: 
1) Aumento do fluxo sanguíneo no tecido 
2) Aumento da expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais na luz do 
vaso o que permite a adesão de leucócitos recrutados ao endotélio do sítio 
infectado ou danificado -> transmigração (do vaso para o tecido) 
3) Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos (permite proteínas plasmáticas 
entrarem nos tecidos infectados ou danificados) 
 
Como todas essas alterações acontecem? -> Mecanismo de ação de citocinas e 
quimiocinas produzidas por células ativadas da imunidade inata presentes no sítio 
infectado ou danificado 
4) Eliminação da infecção (tecido infectado) ou reparo tecidual (tecido 
lesionado/danificado) 
Defesa antiviral 
*IFN tipo I: inibe a replicação viral, 
Regulação da resposta imune inata e formas de evasão microbiana 
*Citocinas anti-inflamatórias: IL-10, antagonistas de IL-1, 
Citocinas 
*Proteínas solúveis que 
medeiam as respostas 
imunes e inflamatórias, 
 
*Comunicação entre as 
células, 
 
*R.I.I: mastócitos, células 
dendríticas e macrófagos, 
 
RESUMINDO A INFLAMAÇÃO 
Citocinas, 
Transmigração dos leucócitos, 
Fagócitos ativados. 
P 
Proteína C reativa 
Fibrinogênio 
Fígado 
Luisa Ortega nasceu pesando 3,7 kilos. Ela é a segunda filha 
do casal Ortega. Com 4 semanas, foi levada ao pediatra, pois 
apresentava inchaço e vermelhidão ao redor do coto do 
cordão umbilical (onfalite) e uma febre de 39•C. Sua 
contagem de células sanguíneas era de 71.000/uL (normal= 5 
-10.000/uL). 
 
Ela foi tratada no hospital com antibióticos intravenosos por 12 
dias e mandada para casa com antibióticos orais. Na sua alta, 
sua contagem de células sanguíneas estava 20.000/uL. 
Culturas obtidas a partir da pele inflamada foram positivas 
para Escherichia coli e Staphylococcus aureus. 
 
CASO CLÍNICO 
O irmão mais velho de Luisa, com 1 ano de idade 
desenvolveu uma grave infecção do intestino grosso. Ele 
sofreu diversas infecções de pele e morreu de pneumonia por 
estafilococcos. Antes da sua morte sua contagem de 
leucócitos era de 75.000/uL. 
 
Devido a história familiar pregressa Luisa foi encaminhada 
para o hospital infantil. Tudo parecia normal ao exame físico e 
radiografias de tórax e abdômen. Cultura de urina, sangue e 
fluido cerebroespinhal foram negativas. 
 
CASO CLÍNICO 
Sua contagem de células totais era de 68.000/uL . Das células 
brancas, 73% eram neutrófilos, 22% eram linfócitos e 5% 
eosinófilos. As concentrações de IgG, IgM e IgA estavam 
normais e a presença de proteínas do sistema complemento 
também estavam normais. 
 
Uma janela cutânea de Rebuck foi aplicada. Nesse método, um 
fragmento da pele do antebraço é retirado e uma lamínula é 
colocada sobre o local. Após duas horas, a lamínula é retirada e 
substituída por uma outra até o total de 8 horas. 
 
Qual o objetivo desse procedimento? 
 
CASO CLÍNICO 
Assim, a migração de células para o tecido danificado pode ser 
observado. Não houve acúmulo de células brancas nas 
lamínulas. 
Suas células sanguíneas foram retiradas e estimuladas com 
PHA (fito-hemaglutinina) e examinadas após três dias de 
incubação. 
 
CASO CLÍNICO