Leucocitos, inflamação, imunidade inata

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IMUNOLOGIA
Eliara Orlando
Fisioterapeuta e estudante de Medicina
1. Introdução
2. Granulócitos
3. Granulócitos
4. Órgãos linfóides
5. imunidade Inata
6. NETs
IMUNIDADE é um mecanismo de resistência a doenças, especificamente a doenças infecciosas
(mas entra tbm doenças auto imunes e alergias);
Sistema imune são células, moléculas, órgãos que fazem reações
coordenadas contra antígenos compreendendo a resposta Imune.
● Imunidade Inata, natural ou nativa: primeira resposta do organismo; primeira linha de defesa;
reage de forma inespecífica; horas;
○ barreira epitelial (física);
○ barreira química: Ph, saliva, enzimas
○ fagocitose
○ células dendríticas: são as APCs
○ mastócitos
○ NK
○ sistema complemento: reconhecimento específico de padrões moleculares
■ o LPS da parede bacteriana é considerado um padrão molecular específico
○ Receptores do tipo TOLL, NOD e Manose; interagem com os patógenos;
reconhecem os padrões de todos os microorganismos
● Imunidade adaptativa: utiliza os linfócitos para fazer respostas mais específicas e vai gerar
memória; levam dias; evolução da resposta imunológica;
○ composta por linfócitos e seus produtos, anticorpos
○ reconhecimento de antígeno
○ mecanismo mais especializado para combater os diversos tipos de infecções.
○ anticorpos específicos para cada antigeno
Imunidade humoral: não utiliza célula para se defender; utiliza por exemplo o anticorpo para
neutralizar o agente agressor; (inata - sistema complemento; adaptativa - anticorpos)
Imunidade celular: necessita de resposta celular (inata e adaptativa)
● imunidade ativa: você estimula seu organismo a realizar a defesa; imunidade adaptativa pois
é específica e tem memória; Vacina ou infecção;
● Imunidade passiva: voce oferta ao paciente os anticorpos; ex. soro de indivíduo imune, soro
antiofídico e leite materno; não produz memória;
LEUCOGRAMA
leucocitose aumento dos leucócitos; processo inflamatório e infeccioso;
leucopenia diminuição dos leucócitos; diabetes, fármacos, HIV, Leucemia;
● Granulócitos:
○ neutrófilos: célula sanguínea; primeira célula a migrar no momento da agressão e
podem fagocitar; possuem grânulos citoplasmáticos; possuem núcleo multilobulado -
3 lobos, que está relacionado com a maturação e ativação; tem vida útil de 24 hrs;
principalmente infecção bacteriana;
■ desvio à esquerda: presença de células mielóides no sangue, células
imaturas como bastonetes; caracterizaria infecção aguda;
■ desvio a direita: células que estão muito ativas, velhas e precisam ser
substituídas; associado a células velhas que não sofreram apoptose 9ex.
caso de retirada do baço);
○ mastócitos: são encontrados nos tecidos; pode fazer fagocitose; grânulos de
histamina (vasodilatação) e heparina (anticoagulante); associado a reação alérgica;
○ eosinófilos (borboleta): célula sanguínea; pode mover-se e fagocitar partículas;
possuem grânulos de histamina; estão associadas à infestação parasitária ou
alergia;
○ basófilos: células sanguínea; possui associação complementar aos eosinófilos e
basófilos; está associada a alergia ou inflamação crônica;
● Agranulócito Mononuclear:
○ monócito: não possuem granulos; fagocitos que se diferenciam em macrofgaos ou
celulas dendriticas; presente nos tecidos;
■ macrofagos: produzem citocinas que induzem e regulam a inflamação;
ingerem e destroem microorganismos, desobstruem tecidos mortos e iniciam
a reparação tecidual
■ células dendríticas: APC; o papel mais importante é apresentar os antígenos
às células T ;
○ linfócito (mais núcleo do que citoplasma): célula linfoide; resposta citotóxica (induz a
morte das células) ou resposta humoral produção de imunoglobulinas (anticorpos);
comum em infecções virais;
■ linfócito T - resposta citotóxica; tem especificidade; saem da medula em
direção ao timo onde sofrem maturação e se diferenciam;
● T-helper: reconhece o antígeno apresentada pela APC (dendrítica) e
produz citocinas para estimular a produção de outras células
necessárias
● T-Supressora ou reguladora: vai suprimir a resposta imunológica
● T-citotóxica: reconhece célula infectada e estimula a morte celular,
destruindo a célula infectada
■ linfócito B - produção de anticorpos; maturado na medula; tem
especificidade; garante a imunidade humoral adaptativa pois produzem
anticorpos; para que ocorra a produção dos anticorpos é necessária a
ativação dos linfócitos B que se multiplicam e se diferenciam;
● ele se diferencia em plasmócito para secretar os anticorpos;
● linfócito B de memória
■ linfócito NK - não tem especificidade, imunidade inata; células citotóxicas;
podem estar nos tecidos; infecção viral e combate a células cancerosas;
ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS - para maturar células
TIMO: órgão bilobado e localizado no mediastino superior; precursor dos linfócitos T, originados da
medula óssea;
MEDULA ÓSSEA: tecido líquido ocupa o interior dos ossos; células do sistema imune se diferenciam
na medula óssea, excesso os linfócitos T;
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS - ativação de células
LINFONODOS: o líquido dos epitélios e tecido conjuntivo é drenado pelos vasos linfáticos; conforme
a linfa passa pelos linfonodos as APCs podem apresentar os antígenos dos patógenos que possam
ter entrado nos tecidos; ativam linfócitos T e B; voltam ao local da inflamação pela circulação
sanguínea;
BAÇO: atingem o órgão pelos vasos sanguíneos, e os antígenos são aprisionados e concentrados
pelas celulas dendriticas e macrofagos no baço; contem inumeras celulas fagocitaias que destroem
os patogenos;
SISTEMA LINFÓIDE CUTÂNEO E MUCOSO: barreiras físicas de proteção
● cutâneo: sob o epitélio
● mucoso:trato gastrointestinal e respiratório
○ amígdalas (tonsila palatina); adenoide (tonsila faríngea)
○ placas de Peyer no intestino
IMUNIDADE INATA E INFLAMAÇÃO
A resposta inflamatória é um processo normal do organismo; reação do organismo a um agente
agressor com saída de elementos do sangue e líquido para interstício; agentes inflamatórios são
moléculas sinalizadoras que induzem mediadores inflamatórios;
INFLAMAÇÃO AGUDA: se instala rapidamente, não deixa sequelas, sintomas localizados; liberação
de fluidos e proteínas plasmáticas, migração de leucócitos;
INFLAMAÇÃO CRÔNICA: provém da inflamação aguda, instalação lenta; participa macrofagos e
linfocitos; pode deixar fibrose como cicatriz;
Barreiras físico-químicas;
Imunidade Humoral: citocinas; proteínas complementos; proteínas fase aguda; sistema de
coagulação; quimiocinas; mediadores lipídicos;
Imunidade Celular: neutrofilo; macrofagos; eosinofilos; mastocitos; NK
SINAIS CARDINAIS/FLOGÍSTICOS:
● CALOR - FEBRE
○ aumento do fluxo sanguíneo; vasodilatação;
● RUBOR
○ aumento do fluxo sanguíneo. hipertermia; vasodilatação;
● EDEMA
○ vasodilatação com extravasamento de líquidos e proteínas para o local da
inflamação;
● DOR
○ compressão de terminações nervosas pelo edema;
● PERDA DE FUNÇÃO
○ decorrente do edema e reparo
CAUSAS: infecções, traumas, temperatura, químicos, radiação, autoimune, isquemia, necrose;
RESPOSTA INESPECÍFICA LOCAL:
1. liberação histamina: da degranulação dos mastócitos, fazendo a vasodilatação
2. vasodilatação
3. aumento fluxo sanguíneo
4. maior permeabilidade vascular
5. diapedese: migração dos leucócitos do vaso sanguíneo para o local inflamado;
a. marginação: saem do lúmen para a margem do vaso
b. rolamento: rolando
c. ativação:ativa moléculas de adesão
d. adesão: adere ao vaso
e. migração: local da inflamação
Exemplo: injúria com entrada de bactérias; mastócitos degranulam liberam histamina para fazer a
vasodilatação e aumento da permeabilidade; neutrófilos vão migrar para o local; macrofagos
comecam a fagocitar a bacteria que vao liberar citocinas que atraem mais neutrófilos que também
vão fazer a fagocitose;
NETS: ARMADILHAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS
● Os neutrófilos participam ativamente da defesa inata do organismo contra patógenos,
utilizando diversos mecanismos para a eliminação dos mesmos, que incluem a fagocitose,
geração espécies reativas de oxigênio (EROS), liberação de enzimaslíticas presentes em
seus diversos grânulos citoplasmáticos e além disso, ainda são capazes de formar
armadilhas extracelulares (neutrophil extracellular traps - NETs) para capturar e matar
microrganismos.
● Os neutrófilos também matam microrganismos por extrusão do DNA e dos conteúdos de
seus grânulos, os quais formam filamentos extracelulares onde bactérias e fungos são
presos e destruídos. A extrusão do conteúdo da cromatina, chamada armadilhas
extracelulares do neutrófilo (NETs, do inglês, neutrophil extracellular traps), são compostos
por fitas de DNA e histonas as quais se ligam altas concentrações de conteúdos granulares
antimicrobianos, incluindo lisozima, elastase e defensinas. A formação da NET requer a
citrulinização de histonas por uma enzima chamada peptidilarginina deiminase (PAD4), além
da oxidase do fagócito, mieloperoxidase e serina protease elastase de neutrófilo. A extrusão
de conteúdos nucleares durante a formação da NET leva à morte celular do neutrófilo,
referida como NETose. A importância das NETs na proteção inata contra infecções
permanece obscura, mas evidências crescentes indicam que a formação excessiva de NET
contribui para o desenvolvimento de doenças autoimunes e outras condições inflamatórias
● Após receber um estímulo de um ou mais fatores desencadeadores, o neutrófilo perde seu
formato arredondado, se tornando mais plano e se adere firmemente ao endotélio. O núcleo
celular perde seus lóbulos característicos. Enzimas granulares, como elastase neutrofílica e
mieloperoxidase, são conduzidas para o núcleo. A elastase neutrofílica, catalisada pela
mieloperoxidase, é responsável por deteriorar a histona de ligação H1 e modificar as
histonas matrizes, levando à descondensação da cromatina nuclear. A histona H3 sofre
citrulinação, que é a conversão de arginina carregada positivamente em citrulina, que é
necessário para a descondensação da cromatina celular. Após estimulado e ativado, o
neutrófilo ativa seu complexo enzimático NADPH oxidase que levará a formação de EROs.
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
● Espécie reativa de oxigênio (superóxido O2-)e nitrogênio (óxido nítrico - NO) - ERO: radicais
livres instáveis, com 1 elétron livre na última camada; são formados para desestabilizar as
moléculas do patógeno e degradá-lo;
○ quando estão em excesso no organismo podem gerar outras doenças;
● grânulos citoplasmáticos: cada célula tem um grânulo específico;
● mediadores lipídicos: formados a partir da degradação de lipídios
○ prostaglandina E2: ácido aracdônico é precursor da prostaglandina, após
metabolização de fosfolipídios de membrana; relacionado a vasodilatação,
quimiotaxia, dor e febre; liberada em forma de cascata;
○ leucotrieno B4: liberação de enzimas lisossômicas, adesão leucocitária e
quimiotaxia;
● citocinas e quimiocinas: proteínas de sinalização; códigos que as células usam para se
comunicar; essas citocinas estimulam os monócitos a se diferenciarem em macrofagos M1 e
M2
● pró inflamatórias: IL 1, IL 2, IL 12, IL 18, IFN-y, TNF-a
■ macrofago M1
○ antiinflamatórias: IL 10 e TGF-B
■ macrofago M2 - regeneração tecidual
GRANULOMA: nódulo formado pelo acúmulo de leucócitos e fibroblastos organizados em torno de
um agente agressor
RESPOSTA IMUNE INATA
As respostas imunológicas são mediadas através de receptores de membrana:
Bactéria se liga no receptor tipo TOLL (geral, em todos os leucócitos)
receptor de citocina
receptor de complemento
Esse estímulo desencadeia outros estímulos:
produção de Citocinas - inflamação;
fagocitose oxidase - espécie reativa de oxigênio - ROS;
iNOS - espécie reativa de óxido nítrico;
o microorganismo é fagocitado, formando um fagossomo, podendo se fundir com os
lisossomos; união é a formação do fagolisossomo tendo a degradação pelos ROS e iNOS
a célula já infectada ou estressada irá expressar receptores de membrana para que os
linfócitos NK se liguem e destruam a célula;
PAMPs: padrões moleculares associados a patógenos, por exemplo a Proteína LPS;
exógeno
DAMPs: padrões moleculares associados aos danos; Célula indivíduo; ex Proteína C reativa
- PCR (produzida no fígado); endógeno
VAMPs: padrões moleculares associados a venenos; micotoxinas de fungos, picadas de
escorpião, abelhas; endógeno
RECEPTOR DO TIPO TOLL
● Poder ser expresso em diferentes células e em diferentes compartimentos da célula
(membrana e endossomos ou fagossomos)
● Toll Transmembrana: TRL 4 o mais importante: reconhece LPS das bactérias gram -;
transmembrana;
● Toll Endossoma: TRL 3 e 7 reconhece fragmentos virais, Ácidos nucleicos ; receptor
intracelular;
● o Toll que reconhece bactéria envia sinal para o citoplasma para ativar o NF-kB (que é um
fator de transcrição) para ativar a produção de citocinas, moléculas de adesão e
co-estimulantes;
● o Toll que reconhece vírus envia sinal para IRF (que é um fator de transcrição) para ativar a
produção de interferon tipo I - alfa e beta, (atividade antiviral - recruta NK);
Citocinas tem ação autócrina (a célula produz citocina pra ativar ela mesma) e parácrina
(produzida numa célula que estimula outra); produzidas principlamente por macrofagos e celulas
dendríticas teciduais; uma citocina pode estimular a produção de outra citocina, de uma
prostaglandina… outros;induzem a inflamação, inibição da replicação viral, resposta das células T e
limitação das respostas imunes inatas; tipos de citocinas:
● TNF - fator de necrose tumoral; produzido por macrofagos (induzido por PAMP e
DAMP) e células dendríticas; via NF-kB; durante infecções bacterianas;
● INTERLEUCINA 6 - pró inflamatória (aguda) com efeitos locais e sistêmicos;
produzida por macrofagos, celulas endoteliais, fibroblastos (induzido por PAMPs e
DAMPs); pode induzir produção de PCR (fase inflamação aguda) e hematopoiese
(diretamente relacionada a leucocitose e desvio a esquerda no leucograma); um dos
principais marcadores de gravidade de COVID;
● INTERLEUCINA 1 - similar ao TNF; produzida por fagocitos, neutrofilos, celulas
epiteliais e endoteliais; estimula a produção de mais IL-6;
○ IL-1B: o DAMP se liga ao toll, ativa NF-kB para a formação das proteínas do
inflamassoma; inflamassoma gera IL-1B