Bioquímica de Proteínas - Resumão 5

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Bioquímica – P5 
 
1. Digestão de Proteínas: 
A digestão de proteínas se inicia no estômago e se completa no intestino. As enzimas que digerem as 
proteínas são produzidas como precursores inativos (zimogênios) que são secretados pelas células nas 
quais são sintetizados e entram no lúmen do trato digestivo, onde são clivados a formas menores que 
têm atividade proteolítica. 
 Digestão das proteínas no estômago: 
O pepsinogênio é secretado pelas células principais do estômago e o HCl pelas células parietais. O ácido 
no lúmen do estômago altera a conformação do pepsinogênio que produz a protease ativa pepsina. 
 Digestão de proteínas por enzimas do pâncreas: 
Uma das secreções do pâncreas é o bicarbonato, que além de neutralizar o ácido estomacal, aumenta o 
pH de forma que as proteases pancreáticas possam ser ativadas. Quando secretadas, as proteases 
pancreáticas estão na forma de pró-enzima inativa e como as formas ativas dessas enzimas podem 
digerir umas às outras, é preciso que elas se tornem ativas rapidamente. Isso acontece como na 
clivagem do tripsinogênio a sua forma de enzima ativa tripsina, que então cliva outros zimogênios 
pancreáticos, produzindo formas ativas. O zimogênio tripsinogênio é clivado para formar a tripsina pela 
enteropeptidase. A tripsina catalisa as clivagens que convertem quimiotripsinogênio na enzima ativa 
quimotripsina. As pró-carboxipeptidases, zimogênios produzidos pelo pâncreas, são convertidas pela 
tripsina em carboxipeptidases ativas. A tripsina tem um papel central na digestão por que cliva tanto 
proteínas da dieta quanto as outras proteases digestivas produzidas pelo pâncreas. 
 
2. Aminoácidos 
A transaminação é o principal processo para remover o nitrogênio dos aminoácidos, no qual o 
nitrogênio é transferido, como um grupo amino, do aminoácidos original para o α-cetoglutarato, 
formando glutamato. As enzimas que catalisam essas reações são conhecidas como transaminases ou 
aminotransferases. Como essas reações são reversíveis, elas podem ser utilizadas para remover o 
nitrogênio de aminoácidos ou para transferi-lo para α-cetoácidos para formar aminoácidos, estando 
envolvidas tanto na degradação como na síntese de aminoácidos. 
O glutamato é o doador de NH3 para a síntese de aminoácidos e para as vias de excreção, na qual o NH3 
é transportado até a matriz mitocondrial. O glutamato pode ser desaminado oxidativamente por uma 
reação catalisada pela glutamato-desidrogenase que produz íons amônio e α-cetoglutarato. Quando os 
aminoácidos são degradados e a uréia é formada, o glutamato coleta nitrogênio dos outros aminoácidos 
por reações de transaminação. Alguns desses nitrogênios são liberados como amônia pela reação de 
glutamato desidrogenase, mas uma quantidade muito maior de amônia é produzida a partir de outras 
fontes. Há duas formas nas quais o nitrogênio entra no ciclo da uréia: NH4
+ e aspartato (glutamato 
transfere seu grupo amino para o oxaloacetato e aspartato e α-cetoglutarato são formados). 
A glutamina é sintetizada a partir do glutamato pela fixação de amônia, necessitando de energia (ATP) 
e da enzima glutamina-sintetase. Sob condições de rápida degradação, de forma que os níveis de 
amônia aumentem, o glutamato que está sendo formado por reações de transaminação irá aceitar uma 
outra molécula de nitrogênio para formar a glutamina, que vai até o fígado, o rim ou intestino, nos quais 
a glutaminase irá remover o nitrogênio amida para formar glutamato mais amônia. No rim a amônia 
serve para formar sais com ácidos metabólicos na urina, no intestino a glutamina é utilizada como 
substrato energético e no fígado a amônia e utilizada para a biossíntese da uréia. 
O ciclo glicose-alanina é o ciclo de movimento de carbonos e nitrogênios entre o músculo e o fígado, 
pois a alanina e a glutamina são os principais transportadores de nitrogênio no sangue. A alanina é 
exportada principalmente pelo músculo e como este metaboliza a glicose por meio da glicólise, o 
piruvato está disponível no musculo. O piruvato é transaminado com o glutamato para formar alanina, 
que vai até o fígado. Chagando ao fígado, a alanina é transaminada a piruvato, e o nitrogênio será 
utilizado para a síntese de uréia. O piruvato formado é utilizado para a gliconeogênese, e a glicose é 
exportada para o músculo para server como energia. 
 
3. Ciclo da Uréia: 
O principal produto de excreção de nitrogênio é a uréia, eliminada pelo corpo na urina. É produzida 
principalmente no fígado pelo ciclo da ureia e serve como uma forma de eliminar amônia, que é tóxica 
(ao cérebro e ao SNC particularmente). A amônia é rapidamente removida do sangue e convertida em 
uréia pelo fígado. O nitrogênio é transportado no sangue principalmente nos aminoácidos, em particular 
na alanina e na glutamina. 
 Reações: 
 Síntese de carbamoil-fosfato: 
NH4
+
, bicarbonato e ATP reagem para formar carbamoil-fosfato. A reação é catalisada pela carbamoil-
fosfato, encontrada principalmente nas mitocôndrias do fígado e do intestino. 
 Produção de arginina pelo ciclo da uréia: 
O carbamoil-fosfato reage com a ornitina para formar citrulina, sendo catalisada pela ornitina-
transcarbamoilase. O produto, cirulina, é transportado através da membrana mitocondrial em troca de 
ornitina citoplasmática e entra no citosol. No citosol a citrulina reage com o aspartato, a segunda fonte 
de nitrogênio para a síntese da uréia, para produzir argininossuccinato, catalisada pela 
argininossuccinato-sintetase. O argininossuccinato é clivado pela argininossuccinato-liase para formar 
fumarato e arginina. O fumarato é produzido a partir dos carbonos do argininossuccinato provenientes 
do aspartato e é convertido em malato, que é utilizado na síntese de glicose pela via da gliconeogênese 
ou para a regeneração do oxaloacetato. 
 Clivagem da arginina para produzir uréia: 
A arginina e clivada pela arginase, produzindo uréia e regenerando ornitina. A uréia é produzida a partir 
do grupo guanidino da cadeia lateral da arginina. A ornitina pode reagir com o carbamoil-fosfato, 
iniciando outra volta do ciclo. 
 
 Regulação do Ciclo da Uréia: 
O fígado converte o nitrogênio dos aminoácidos em uréia, prevenindo os efeitos tóxicos da amônia. Em 
geral o ciclo da uréia é regulado pela disponibilidade de substrato: quanto maior a velocidade de 
produção de amônia, maior a velocidade de produção de uréia. Dois outros tipos de regulação 
controlam o ciclo da uréia: a ativação alostérica da CPSI pelo N-acetil-glutamato (NAG) e a 
indução/repressão da síntese das enzimas do ciclo da uréia. O NAG é formado para ativar a CPSI e sua 
síntese ocorre a partir de acetil-CoA e gluamato, estimulada por arginina. Quando os níveis de arginina 
no fígado aumentam, duas reações são estimuladas: a síntese de NAG, que aumenta a velocidade pela 
qual o carbamoil-fosfato é produzido e a produção de ornitina, para que o ciclo opere mais 
rapidamente. 
A indução das enzimas do ciclo da uréia ocorre em resposta a condições que requerem um aumento do 
metabolismo proteíco, tais como uma dieta rica em proteínas ou um jejum prolongado. Em amos os 
casos, enquanto os carbonos do aminoácido são convertidos em glicose, o nitrogênio do aminoácido é 
convertido em uréia. 
 Ciclo da uréia durante o jejum: 
Durante o jejum o figado mantém os níveis de glicose no sangue. Os aminoácidos das proteínas 
musculares são a maior fonte de carbono para a produção de glicose pela via da gliconeogênese. 
Conforme os carbonos dos aminoácidos são convertidos em glicose, os nitrogênios são convertidos em 
uréia. Assim, a excreção urinátia de uréia é maior durante o jejum e quando este progride, o cérebro 
começa a utilizar corpos cetônicos, poupando glicose do sangue. Metabolismo de aminoácidos: 
As vias de degradação para os aminoácidos são diferentes das vias de biossíntese e isso permite a 
regulação independente das vias anabólicas e catabólicas. Como a proteína é um substrato energético, 
quase todos os aminoácidos terão uma via de degradação que pode gerar NADH, que é utilizado como 
fonte de elétrons para a fosforilação oxidativa. No estado alimentado, o fígado pode converter 
intermediários do metabolismo dos aminoácidos em glicogênio e triacilgliceróis e o destino dos 
carbonos dos aminoácidos se assemelha ao da glicose e dos ácidos graxos. O fígado é o único tecido que 
possui todas as vias de síntese e degradação de aminoácidos. Quando eles são degradados seus 
carbonos são convertidos em: 
 CO2 
 Compostos que produzem glicose no fígado: 
o Piruvato 
o Intermediários do ciclo de Krebs: α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato e 
oxaloacetato 
 Corpos cetônicos ou seus precursores (acetoacetato e acetil-CoA) 
Os aminoácidos são considerados sendo: glicogênicos, se os seus esqueletos carbônicos podem ser 
convertidos em precursores de glicose e cetogênicos, se seus esqueletos de carbono podem ser 
diretamente convertidos em acetil-CoA ou acetoacetato. Quando um aminoácido contêm carbonos que 
produzem um precursor de glicose e outros que procduzem acetil-CoA ou acetoacetato, ele é tanto 
glicogênico quanto cetogênico. A Lisina e Leucina (dois aminoácidos essenciais) são estritaente 
cetogênicos e não podem produzir glicose, apenas acetoacetato e acetil-CoA. 
Coenzimas importantes: 
 Piridoxal-fosfato (derivado da vitamina B6): na degradação, ele está envolvido na remoção de 
grupos amino, principalmente por meio de reações de transaminação e na doação de grupos 
amino para várias vias de biossíntese de aminoácidos. 
 Tetraidrofolato (FH4): é uma coenzima utilizada para transferir grupos de um carbono em vários 
estados de oxidação e é utilizado tanto na degradação quanto na biossíntese 
 
 Grupo Heme: 
O grupo heme realiza o transporte de gases diatômicos, e participa de reações que envolvem troca de 
elétrons (reações redox). Formado por 4 anéis pirrólicos (4C,1N), e Fe2+. Alguns erros na biossíntese do 
heme podem ocorrer, denominados porfirias, assim como, o acúmulo dos produtos de degradação 
desse composto (bilirrubina). 
 
 
Metabolismo do ferro: 
Ferro (dieta): 10 - 50 mg/dia (absorção 10-15 %) 
 
Biossínese do heme: 
As porfirinas são compostos tetrapirrólicos cíclicos que atuam como intermediários na biossíntese do 
grupo heme. 
A protoporfirina dá origem ao grupo heme.Primeira etapa da 
reação ocorre dentro da mitocôndria, pela união de uma 
molécula de succinil-CoA e uma molécula de glicina através da 
reação catalisada pela enzima ácido -aminolevulínico sintase 
(ALA sintase), principalmente de células hepáticas e células 
eritóides da medula óssea (85%) 
O ácido -aminolevulínico sintase (ALA) controla a etapa 
limitante da velocidade na síntese do heme em todos os tecidos. 
O grupo heme é produzido em todos os tecidos animais, 
principalmente na medula óssea e fígado. A existência deste composto é importante para o transporte 
de oxigênio, pois está presente principalmente na hemoglobina (80%), mioglobina e enzimas (catalase, 
citocromo P450 e peroxidases) 
 
Porfirias 
- São causadas por deficiência enzimática específicas que podem levar ao acúmulo de intermediários da 
via da biossíntese do heme. 
- Podem ser hereditárias ou adquiridas. 
- Resultam no acúmulo e excreção aumentada dos precursores. 
 
Degradação do heme 
- As hemácias são fagocitadas pelo sistema retículo endotelial (fígado, baço e medula óssea) para 
posterior degradação da hemoglobina. 
- A hemoglobina é degradada liberando globina e grupos heme  O grupo heme é fagocitado 
principalmente no fígado, baço e medula óssea, até a formação de bilirrubina. 
- A degradação do heme ocorre com a abertura do anel de tetrapirrol da porfirina. O anel porfirico é 
hidrofóbico, então deve ser solubilizado para ser excretado. 
- O átomo de ferro é carreado pela ferritina na circulação sanguínea e reutilizado para formação de 
outros grupos heme. 
 
Bilirrubina 
 A bilirrubina é uma molécula apolar, lipofílica e insolúvel no plasma sanguíneo, também chamada 
bilirrubina livre. Logo após sua formação se liga a albumina e é carreada até o fígado, onde ocorrerá sua 
conjugação com o ácido glicurônico. A bilirrubina conjugada é uma molécula polar, solúvel nos líquidos 
corporais e hidrofílica 
 Armazenada na vesícula biliar, a bilirrubina conjugada é então excretada no duodeno (bile), mas sua 
melhor absorção ocorre no intestino grosso. 
 A hiperbilirrubinemia ocorre quando a taxa de produção é 
maior do que a de excreção. A icterícia é o aparecimento do 
pigmento amarelo nos tecidos, resultante da 
hiperbilirrubinemia 
 
* Dano na função hepática ou impedimento da secreção da 
bile: Bilirrubina na corrente sanguínea. 
* Icterícia no neonato: Degradação de muita hemoglobina fetal 
para substituição por hemoglobina do adulto. 
Tratamento com fototerapia (luz azul). 
A UDP- glicuroniltransferase pode não ser introduzida em 
quantidade suficiente 
 
 Metabolismos de bases nitrogenadas: 
Os nucleotídeos são os precursores ativados de DNA e RNA, 
formam porções estruturais de muitas coenzimas (NADH, FAD, 
coencizama A), são elementos importante do metabolismo de 
energia (ATP, GTP) e formam intermediários ativados na 
biossíntese (UDP, CDP). Somente 5% dos nucleotídeos 
ingeridos irão para a circulação e devido a esta captação 
mínima na dieta, a síntese de novo de purina e primidinas é 
necessária. 
 Biossíntese de Purinas: 
As bases púricas são produzidas de novo por rotas metabólicas 
que utilizam aminoácidos como precursores e produzem 
nucleotídeos. A maioria da síntese de novo ocorre no fígado (o cérebro também faz a síntese) e as bases 
nitrogenadas e os nucleosídeos são transportados para outros tecidos por células sanguíneas vermelhas. 
Como a rota de novo necessita de seis ligações ricas em energia por purina produzida, uma rota de 
recuperação pode converter bases livres e nucleosídeos em nucleotídeos. 
Síntese de novo: as purinas são formadas a partir de ribose. A PRPP é a fonte ativada da porção ribose e 
é sintetizada a partir de ATP e ribose-5-fosfato, a qual é produzida a partir de glicose pela rota da 
pentose-fosfato. A enzima que catalisa essa reação, a PRPP-sintetase, é uma enzima regulatória. 
Regulação da síntese de Purina: 
Quatro enzimas-chave são reguladas: PRPP-
sintetase (IMP), amidofosforribosil-transferase 
(IMP), adenilssuccinato-sintetase (AMP) e IMP-
desidrogenase (GMP). As duas primeiras enzimas 
regulam a síntese de IMP e as duas últimas 
regulam a produção de AMP e GMP, 
respectivamente. A PRPP-sintetase tem dois sítios 
alostéricos, um para ADP e outro para GDP. A 
glutamina-fosforribosil-amidotransferase contém 
sítios de ligação para os nucleotídeos adenina e 
guanina; os monofosfatos são os mais importantes, 
embora os di e trifosfatos também se liguem e 
inibam a enzima. A adenilossuccinato-sintetase é 
inibida por AMP e a IMP-desidrogenase é inibida 
por GMP. 
 Síntese de Nucleotídeos Pirimidina: 
 
Rotas De Novo: A base é sintetizada primeiro e 
então é ligada à porção ribose-5-fosfao. Na reação 
inicial da rota a glutamina se combina com o 
bicarbonato e ATP para formar carbamoil-fosfato. 
Essa reação é análogo à primeira reação do ciclo da 
ureia, exceto pelo fato de que ela utiliza glutamina 
como fonte de nitrogênio (em vez de amônia) e 
ocorre no citosol (no lugar da mitocôndria). A 
reação é catalisada pelacarbamoil-fosfato-
sintetase II (CPSII) que é a etapa reguladora da rota. 
 
Regulação da Síntese De Novo de Pirimidina: 
A etaá reguladora da síntese é a carbamoil-fosfato-sintetase II (CPSII) e essa enzima é inibida 
por UTP e ativada por PRPP. Quando as pirimidinas diminuem em concentração a CPSII é 
ativada e as pirimidinas são sintetizadas. A fosforilação da enzima em um sítio específico por 
uma MAP-quinase leva a uma ativação mais fácil da enzima e a fosforilação de um segundo 
sítio por proteína-quinase dependente de AMPc leva a uma inibição mais fácil da enzima. 
 
 Degradação de Bases Púricas e Pirimídicas: 
A degradação de nucleotídeos púricos (AP e GMP) ocorre principalmente no fígado. O AMP é 
desaminado para produzir IMP. O IMP e o GMP sãoo desfosforilados e a ribose é quebrada da base 
pela nucleosídeo-purina-fosforilase. As rotas de degradação da adenina e guanina e fundem e a 
xantina é convertida pela xantina-oxidase em ácido úrico, que é excretado na urina. 
Os nucleotídeos primídicos são desfosforilados e os nucleosídeos quebrados para produzir ribose-1-
fosfato e bases primídicas livres (citosina, uracil e timina). A citosina é desaminada, formando o 
uracil o qual é convertido em CO2, NH4 e B-alanina. A timina é convertida em CO2, NH4 e B-
aminoisobutirato. Esses produtos da degradação da pirimidina são excretados na urina ou 
convertidos em CO2, H2O e NH4 (o qual forma ureia). Eles não causam problemas para o corpo, ao 
contrário do urato. Como na rota de degradação de purinas, pouca energia pode ser produzida pela 
degradação de pirimidina. 
 
 
 
 
Neurotransmissores: 
Critérios para ser neurotransmissor: 
 Síntese na pré-sinápse 
 Liberação no terminal pré-sináptico 
 Presença de receptores 
 Armazenamento em vesículas 
 Mecanismos de remoção, enzimas e receptação pela pré-sinápse 
Neurotransmissores: 
 Gutamato (Glu) 
 Aspartato (Asp) 
 Glicina (Gli) 
 Ácido Gama Aminobutírico (GABA) 
 Noradrenalina ou norepinefrina (NE) 
 Dopamina (DA) 
 Serotonina (SHT) 
 Acetilcolina (Ach) 
 Histamina (His) 
Tipos de Receptores: 
 Ionotrópicos (diretos): 
Canal iônico nicotínico (Ex: GABA, glicina) 
 
 Metabotrópicos (indiretos): 
Receptor acoplado a proteína G (Ex: GABAb, mAchR) 
Os receptores metabotrópicos precisam da 
produção de um segundo mensageiro para a 
ativação dos canais iônicos específicos. Dessa 
forma a ligação com o neurotransmissor irá 
ativar a resposta de uma proteína de 
membrana, a proteína G. Quando ativada, a 
subunidade alfa libera suas subunidades beta 
e gama, migrando na membrana para ativar 
a enzima adenilato ciclase, o que culmina 
com a produção do segundo mensageiro em 
questão: AMPc. 
Receptores Tirosina Cinases: 
Neurotrofinas (Ex: NGF, NT3, NT4) 
 
 Receptores Intracelulares: 
Atravessam a membrana (Ex: cortisol, ácido 
retinóico, tirosina) 
 Receptores com atividade 
enzimática: 
Receptores tirosina quinase 
Neuromoduladores: são substâncias que tem 
influência sobre a excitabilidade, apesar de 
ter sua síntese em locais longe da sinapse 
 CO2 
 NH4 
 Hormônios esteroides 
 Adenosina 
 Prostaglandinas 
 Ácido araquidônico 
Neuromediadores: são substâncias que não 
têm ação em receptores de membrana, mas participam da resposta sináptica 
 AMPc 
 GMPc 
 IP3 (fosfatidil inositol tri-fosfato\0 
 Ca2+ 
 Diacil Glicerol DG) 
 Óxido Nítrico (NO) 
 
Síntese de Acetilcolina: 
A síntese ocorre no citoplasma pela ação da 
colina-acetil-transferase 
Acetil Co-A + Colina  Acetilcolina 
A acetil Co-A provém da respiração celular e a colina do transporte ativo. 
A degradação de Acetilcolina: é catalisada pela enzima acetilcolinesterase, produzindo ácido acético e 
colina. 
Acetilcolina  Ácido Acético + Colina 
As fontes da colina podem ser: degradação da acetilcolina ou hidrólise de fosfatidilcolina (na membrana 
celular). 
 
Receptores de Acetilcolina: 
Nicotínicos: inotrópicos 
São canais iônicos na membrana plasmática cuja abertura é disparada pela acetilcolina 
 Nm (junção neuromuscular): receptores musculares que estão presentes na placa motora. A 
sua ativação causa a despolarização e contração do músculo (movimentos voluntários) 
 Nn (tecido neural): responsável pela propagação do estímulo em todos os circuitos nervosos 
que têm como neurotransmissor a acetilcolina. 
Muscarínicos: metabotrópicos 
São receptores acoplados a proteína G e estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata 
intracelular que é responsável pelas respostas “muscaarínicas” 
 M1, M3 e M5: receptores acoplado à proteína Gq (ativadora). A sua ativação promove a 
atividade da Fosfolipase C (PLC), causando o aumento da função do órgão ao qual estão 
acoplados. O aumento da atividade da PLC aumenta a concentração citoplasmática de 
trifosfato de inositol (IP3), levando a liberação do cálcio. 
 M2 e M4: receptores acoplados a proteína Gi (inibitória), que atua inibindo a adenilciclase. 
Sistema Colinérgico: 
 Doença de Alcheimer: diminui a liberação de colina e da acetil-transferase 
 Miastenia Grave: anticorpo contra receptor de acetilcolina 
 Toxina Botulínica: botox 
 Curare 
 Nicotina 
 
Monoaminas: 
 Inativação de 
Catecolaminas: 
MAO: Monoamina Oxidase 
 M
AO a: está ligada a depressão 
maior 
 MAO b: tem como 
inibidor a selegilina, que é usada 
no tratamento da Doença de 
Parkinson 
 COMT: catecol-o-metil-
transferae 
 
 
 
 
Receptação de Monoaminas: a ação dascatecolaminas é finalizada pela sua receptação pelos terminais 
pré-sinápticos, difusão para fora das sinapses e posterior recapitação e transformação metabólica (MAO 
a, MAO b e COMT). A receptação é inibida por: 
 Cocaína 
 Anfetaminas 
 Antidepressivos 
Receptores: 
 Adrenérgicos (metabotrópicos): pertencem a classe de receptores ligados à proteína G e que 
são alvos das catecolaminas. São ativados por seus ligantes endógenos, as catecolaminas: 
adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina) 
o α2: inibe adenilciclase e canais de cálcio; ativa canais de potássio e PLC/PLA2 
o α1: ativa canais de cálcioe a denilciclase; inibe PLC/PLA2 
o β1, β2 e β3: estimulam o coração 
 Dopaminérgicos (metabotrópicos): são receptores que aumentam a atividade da dopamina no 
cérebro 
o D1 e D5: ativam a adenilciclase e PLC 
o D2, D3 e D4: ativam canais de cálcio e inibem adenilciclase e canais de potássio 
o D2: está relacionado com a esquizofrenia e Doença de Parkinson 
 
 
 
 
 
 
 
Síntese de Serotonina (SHT): 
Inativação de Serotonina: 
 MAO 
 Recaptação 
 Drogas 
 LSD 
 Antidepressivos 
 Ansiedade 
 Enxaqueca Trantorno obsessivo 
compulsico (TOC) 
 
 
Receptores de Serotonina: 
 Metabotrópicos 
 SHT1 a SHT7 
 Ansiolíticos: agonistas de serotonina 
 LSD: agonista de SHT1 e SHT1c 
 Drogas contra enxaqueca: agonista de SHT1b 
e SHT1d 
 Clomipramina: inibe a receptação 
 Antipsicóticos: antagonistas SHT1c e SHT2 
Os neurônios serotoninérgicos encontram-se 
principalmente nos 9 núcleos da rafe e enviam 
estímulos principalmente ao NSQ, corno geniculado 
ventrolateral, amígdala e hipocampo. 
 
Síntese de Glutamato: 
Está relacionado ao desenvolvimento do SNC, ao 
aprendizado e memória e à sinaptogênese. Está 
envolvido em patologias como isquemia cerebral e 
epilepsia. O principal neurotransmissor excitatório do 
sistema nervoso. O glutamato atua em duas classes 
de receptores: os ionotrópicos (que quando ativados 
exibem grande condutividade a correntes iônicas)e os 
metabotrópicos (agem ativando vias de segundos 
mensageiros). Os receptores ionotrópicos de 
glutamato do tipo NMDA são implicados como 
protagonistas em processos cognitivos que envolvem a destruição de células. 
 Ionotrópicos: 
o NMDA: n-metil-d-aspartato 
O receptor NMDA é ativado pelo ácido glutâmico glutamato. A ativação dos receptores 
de glutamato resulta na abertura de um canal iônico não-seletivo para os cátions. Isso permite o fluxo 
de Na
+
 e de pequenas quantidade de Ca
2+
 para dentro da célula e de K
+
 para fora da célula. Julga-se que 
o fluxo de cálcio através destes receptores desempenhe um papel importante na plasticidade sináptica, 
um mecanismo celular envolvido em processos de formação de memória e aprendizagem. Os NMDA 
formam um canal iônico cujo poro está constitutivamente bloqueado por Mg++ (quando a membrana 
apresenta-se em potencial de repouso – bloqueio voltagem-dependente), dessa forma, é necessária 
uma pré despolarização para que haja a liberação do canal e sua ativação pelos agonistas 
glutamatérgicos. Tal pré despolarização pode ocorrer por ativação de receptores do tipo não-NMDAem 
regiões adjacentes da membrana plasmática. 
o AMPA: α amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol 
o KA: cainato 
 
 Metabotrópicos: 
o ACPD: aminociclopentil dicarboxílico ácido 
o L-AP4: L-2-amino-4-fosfono propiônico ácido 
Receptor de GABA: 
O GABA é o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central. É sintetizada a partir do 
glutamato, o principal excitatório. GABAA, GABAB, GABAC (canal de Cl
-), o GABAB (1a e 1b) é um GPCR 
(receptor acoplado à proteína G); inibe a adenililciclase, ativa os canais de K
+
 e reduz a condutância do 
Ca
2+
. Pré-sinapticamente, atuam como auto-receptores. 
Síntese de Histamina: 
Receptores: 
 H1, H2, H3, H4 (metabotrópicos) 
 
Bloqueadores de 
 H1: causam 
hipersensibilidade imediata (ex: 
loratadina, prometazina) 
 H2: inibem a secreção 
gástrica (ex: cmetidina, ranitidina) 
 
Deficiência de Neurotransmissores: 
 
 Transtornos do Humor: 
o Depressão maior: 
 Humor triste ou ansioso 
 Perda de apetite, sentimento de culpa 
 Falta de energia e concentração, distúrbios endócrino e do sono REM 
 Doenas relacionadas: hipotireoidismo, alcoolismo e excesso de corticoides 
o Distimia 
o Transtorno bipolar 
 Auto estima exagrada, sensação de grandiosidade 
 Dimuição do sono, fuga de ideias ou sensações, distração, aumento de 
atividade, julgamento inadequado 
Hipótese da Diátese-estresse: 
 Diátese: predisposição genética 
 Abuso ou negligência no início da infância: estresse excessivo 
 Aumento do cortisol sanguíneo e dos receptores de glicocorticoides 
 Tratamento: 
o Eletroconsulsoterapia. Psicoterapia, antidepressivo, estimulação cerebral profunda 
(DBS) 
 
 Transtornos de Ansiedade: ativação do Sistema Nervoso Simpático, liberação de cortisol pela 
adrenal, aumento de acetilcolina pela hipófise em resposta ao CRH 
o Transtorno de pânico 
o Agorafobia 
o Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) 
o Tratamento: medicação ansiolítica, inibidores de receptação de serotonina, lítio 
 
 Esquizofrenia: 
o Hipótese Dopaminérgica: ação de anfetamina sobre usuário e dependentes, pois a 
anfetamina induz a liberação de catecolaminas (dopamina); neurolépticos 
o Hipótese Glutamatérgica: ação da fenciclidina (PCP), um anestésico que induzia 
alucinações, induzindo sintomas de esquizofrenia, pois agem sobre receptores de 
glutamato (inibindo a ação de receptores de NMDA) 
o Hipótese Serotoninérgica: drogas alucinógenas como LSD que se liga aos receptores de 
serotonina, aumentando sua liberação. 
 
8. Citocromo P450: 
É uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de 
substâncias para torna-las mais polares e hidrossolúveis. 
Reação de Monooxigenação: 
NADPH + H
+
 + O2 + SUBSTRATO-H  NADP
+
 + H2O + SOH 
O substrato pode ser um esteroide, um ácido graxo, uma droga, um alcano, alceno ou um anel 
aromático e heterocíclico que pode servir como sítio de oxigenação. São: 
 Endógenos: colesterol, hormônios esteroides, prostaglandinas e ácidos graxos 
 Exógenos: drogas, aditivos de alimento, pesticidas e compostos químicos ingeridos ou 
absorvidos pela pele. 
 
 
Constituintes de sua estrutura geral: 
 Flavoproteínas NDPH 
 P450: É o aceptor de elétrons terminal e sítio de ligação de substrato do complexo oxidase 
 
Modelo do sítio ativo de CYP2C5: 
 Grupo prostético: protoporfirina IX com o ligante cisteína tiolato ligado ao ferro heme 
 Substrato: dialofenaco, uma droga anti-inflamatória está no sítio ativo do P450 
 Hélice I: estravessa a molécula e é uma das características mais facilmente identificáveis de 
citocromo P450 
 
Características do Citocromo P450: 
 É uma família de heme proteínas presente em bactérias, fungos, insetos e mamíferos 
 Introduz oxigênio em suas estruturas 
 Contém 100-150 isoenzimas diferentes 
 É composto por família: “CYP” 
o Subfamílias: CYP2E1 e CYP3A4 
 
Estão envolvidos em: 
 Produção de hormônios esteóides 
 Metabolismo de ácido graxos 
 Inativação e ativação de agentes terapêuticos 
 Conversão de produtos químicos em molécula reativas 
 Inibição e indução enzimática 
 
Tipos de Citocromo P450: 
 Citocromo P450 de membrana: é uma proteína integral da membrana mitocpondrial interna 
envolvida em reações de hidroxilação 
 Citocromo P450 de RE (microssomal) 
 
Isoenzimas: 
 Oxidam o substrato e reduzem o oxigênio 
 Contém uma subunidade redutase contendo flavina que utiliza como substrato o NADPH 
 Estão no REL e são referidas como microssomais 
 São ligadas na porção lipídica da membrana 
 São induzíveis na presença de seu substrato preferencial 
 Geram um composto reativo radical livre como intermediário 
Ciclo de Reações: 
 Ligação com o substrato 
 Tranferência dos elétrons do NADPH-citocromo P450 (transfere os elétrons do NADPH para o 
citocromo P450 no RE) 
 Ligação O2 
Inativação e Destoxificação: O grupo de enzimas do citocromo P450 é um dos envolvidos na 
desintoxicação de xenobióticos no fígado 
 Xenobiótico: são compostos sem valor nutritivo mas potencialmente tóxicos. São componentes 
naturais dos alimentos ou são introduzidos como aditivos. São geralmente lipofílicos 
(hidrofóbicos) 
A indução de CYP450 pode diminuir os efeitos terapêuticos de drogas, pois aumenta a 
invativação/excreção. Exemplos de destoxificação: 
- CYP3A4: 
 Estatinas: inibidores de HMG-CoA redutase requerem CYP3A4 para sua degradação 
 Suco de toranja: é um inibidor potente do metabolismo de fármacos mediados por CYP3A4 
A ingestão de estatinas com suco de toranja regularmente pode aumentar a circulação sanguínea de 
estatinas em até 15 vezes, ocasionando a toxidade hepática e muscular da estatina. 
- CYP2E1: acetaminofen, xenobiótico metabolizado pelo fígado para sua excreção segura 
 
 9. Neuropepetídeos: 
 
São peptídeos capazes de regular determinados aspectos da função neural e atuar na modulação de 
respostas somáticas, como as emoções, fome, dor, prazer. Esses peptídeos são secretados por 
neurônios como moléculas sinalizadoras, tanto em sinapses como em outras regiões. 
A síntese de neuropeptídios: 
Ocorre no retículo endoplasmático rugoso, é levado dentro das vesículas até o Golgi, aonde este 
peptídeo é clivado para adquirir a forma que será secretada pelas vesículas secretoras. Este processo de 
síntese ocorre no citoplasma do corpo celular do neurônio, havendo a necessidade das vesículas serem 
transportadas para a terminação nervosa.Assim, o neuropeptídio possui um domínio que determina a 
rota de seu tráfego intracelular, sua conformação e sua função 
 
Diferença entre neuropeptídios e neurotransmissores: 
Os neuropeptídios: 
 São precursores inativos 
 Não são recaptados 
 São liberados da vesícula (no núcleo denso-LDCV) 
 Estão presentes em menor quantidade 
 Estão envolvidos na plasticidade do sistema de neuropeptídeos 
 
Peptídeos: 
 Opióides: são proteínas de membrana celular que ligam opióides e desencadeiam alterações 
intracelulares que influenciam o comportamento celular. Os ligantes endógenos 
para receptores opióides em mamíferos incluem três famílias de peptídeos, 
as encefalinas, endorfinas e dinorfinas. As classes de receptores incluem os receptores mu, 
delta e kapa. Os receptores sigma ligam diversas substâncias psicoativas, incluindo 
certos opioides, mas seus ligantesendógenos não são conhecidos. As encefalinas atuam na 
percepção da dor (da espinha dorsal) e estão envolvidas na emoção. As dinorfinas e Endorfinas 
estão localizadas no hipotálamo e no tronco cerebral. 
 
10. Excitotoxidade: 
Em situações de patologia cerebral (danos ou doenças), os transportadores podem funcionar de forma 
reversa e causar a acumulação e concentrações excessivas de glutamato no espaço extracelular. Esta 
reversão provoca a entrada de íons cálcio (Ca2+) nas células, através de receptores NMDA, levando a 
danos neuronais e eventualmente morte celular (apoptose). Este processo é conhecido 
como excitotoxicidade e pode ser letal para os neurônios, particularmente no caso de ativação dos 
receptores NMDA. Assim a toxicidade, pode ser causada por: 
 Alterações mitocondriais decorrentes de um influxo excessivo e descontrolado de 
Ca2+ na célula, ultrapassando a sua capacidade de estocagem e levando a uma liberação de 
citocromo p450, com a subsequente apoptose.3 
 Amplificação ou superexpressão de fatores de transcrição de genes pró-apoptóticos ou 
repressão de fatores de transcrição de genes antiapoptóticos mediada pelo glutamato e pelo 
Ca2+. 
A excitotoxicidade devida à acumulação de glutamato ocorre em episódios de isquemia cerebral 
e apoplexia e está associada a doenças como esclerose lateral amiotrófica, latirismo e doença de 
Alzheimer. A excitotoxicidade tem um papel fundamental em doenças neurológicas e 
neurodegenerativas. Este fenômeno, caracterizado pela ativação excessiva dos receptores de glutamato 
por aminoácidos excitatórios, induz a vários danos, como a disfunção de memória, a produção de radicais 
livres, a disfunção mitocondrial e morte celular. Doenças neurológicas e neurodegenerativas com 
etiologias distintas compartilham a excitotoxicidade como uma via patológica comum com diferentes 
pesos para cada tipo patologia. 
O principal neurotransmissor envolvido no processo de excitotoxicidade é o glutamato, que apresenta 
efeito excitatório no sistema nervoso central – SNC. A liberação de glutamato pelos terminais pré-
sinápticos causa a ativação de receptores NMDA, e consequentemente, influxo de cálcio em terminais 
pós-sinápticos. O cálcio é um íon fundamental para as funções fisiológicas dos neurônios, porém em 
grandes quantidades, como no caso da excitotoxicidade, causa lesão e morte celular. Existem diferentes 
explicações para as lesões causadas pelo aumento súbito de cálcio nos neurônios. Uma hipótese é que os 
níveis de cálcio acima de um determinado limiar sobrecarregam as funções celulares levando as células à 
morte por hiperativação. Outra teoria defende que a ativação de proteínas e vias bioquímicas específicas 
seriam responsáveis pela lesão excitotóxica. Existem trabalhos que fundamentam ambos os argumentos, 
sendo aceito que o aumento súbito de cálcio ativa diversas vias bioquímicas, porém certas vias 
contribuem mais para a morte celular do que outras 
 
 
Durante a cascata 
excitotóxica, a 
grande liberação de 
glutamato gera um 
grande influxo de 
Ca+2 através do 
receptor de NMDA. 
O aumento 
exagerado de 
Ca+2 dentro da célula 
gera acúmulo na 
mitocôndria, o que 
pode desencadear 
aumento da 
produção de 
espécies reativas de 
oxigênio e levar as 
células à morte por 
apoptose. A 
estimulação 
exacerbada destes neurônios também desencadeia a exocitose de mais neurotransmissores, que por sua 
vez, amplificam o fenômeno de excitotoxicidade. 
11. e e e e 
A manutenção da glicose sanguínea envolve ajustes feitos a cada minuto nos tecidos corporais, 
principalmente no fígado, no músculo e tecido adiposo. A insulina sinaliza para estes tecidos que a 
glicose sanguínea está mais alta que o necessário, e como resultado, as células captam o excesso de 
glicose do sangue e convertem em glicogênio e triacilgliceróis para armazenamento. O glucagon sinaliza 
que a glicose sanguínea está muito baixa, e os tecidos respondem produzindo glicose pela degradação 
do glicogênio, pela gliconeogênese (no fígado). A adrenalina é liberada no sangue para preparar os 
músculos, o coração e os pulmões para um grande aumento de atividade. O cortisol medeia a resposta 
corporal a estressores de longa duração. 
 
Insulina 
A insulina estimula a captação de glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo, onde a glicose é 
convertida em glicose-6-fosfato. No fígado, a insulina 
também ativa a glicogênio-sintase e inativa a 
glicogênio-fosforilase de modo que grande parte da 
glicose-6-fosfato é destinada a formar glicogênio. Ela 
também estimula o armazenamento do excesso de 
combustível no tecido adiposo na forma de gordura. 
Em resumo, o efeito da insulina é favorecer a 
conversão do excesso de glicose sanguínea em duas 
formas de armazenamento: glicogênio (no fígado e 
músculo) e em triacilgliceróis (no tecido adiposo). 
 
 
As células beta-pancreáticas secretam insulina em 
resposta a alterações na glicose sanguínea: Quando a 
glicose entra na corrente sanguínea a partir do 
intestino após uma refeição rica em carboidratos, a 
quantidade aumentada de glicose no sangue provoca 
um aumento na secreção de insulina ( e uma redução 
na secreção de glucagon) pelo pâncreas. A liberação de 
insulina é regulada basicamente pelo nível de glicose 
no sangue que irriga o pâncreas. 
 
Quando a glicose aumenta, 1 os transportadores de 
GUT2 carregam a glicose para dentro das células beta, 
onde é imediatamente convertida em glicose-6-
fosfatopela hexoquinase IV e entra na glicólise. Com a 
taxa de catabolismo da glicose mais alta, 2 a concentração de ATP aumenta, causando o fechamento 
dos canais de K+ controlados por ATP na membrana plasmática. 3 O efeito reproduzido de K+ 
despolariza a membrana, e essa despolarização abre os canais de Ca+ controlados por voltagem 4 e o 
aumento resultante na [Ca+] desencadeia 5 a liberação de insulina por exocitose. Os sinais do sistemas 
nervosos parasimpáticos e simpático também afetam a liberação da insulina. Um circuito simples de 
retroalimentação limita a liberação do hormônio: a insulina reduz a glicose sanguínea estimulando sua 
captação pelos tecidos, a redução da glicose sanguínea é detectada pelas células beta, e isso reduz ou 
interrompe a liberação de glicose sanguínea. Esta regulação por retroalimentação mantém a [glicose 
sanguínea] praticamente constante apesar da grande variação na captação dietética. 
 
Glucagon 
 
Várias horas após a ingestão de carboidratos da dieta os níveis de glicose sanguínea diminuem 
levemente por causa da oxidação da glicose pelo encéfalo e por outros tecidos. Essa diminuição da 
glicose desencadeia a secreção de glucagon, e reduz a liberação da insulina. O glucagon causao 
aumento de glicose na corrente sanguínea, estimulando a degradação do glicogênio hepático, e 
promovendo a gliconeogênse nos hepatócitos, permitindo que o figado exporte a glicose e restaure o 
seu nível sanguíneo normal. Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon também afeta o tecido 
adiposo, ativando a degradação de triacilglicerois por causar fosforilação, dependente de AMPc, de 
pirilipina e da lipase sensível ao hormônio. 
 O metabolismo é alterado 
durante jejum e inanição para 
prover combustível ao 
cérebro 
As reservas de combustíveis 
são de três tipos: glicogênio 
armazenado no fígado, e em 
menor quantidade, no 
músculo; triacilglicerois no 
tecido adiposo; e proteínas 
teciduais que quando 
necessário podem ser 
degradadas para fornecer 
combustível. 
 
Nas primeiras duas horas após 
uma refeição, o nível de 
glicose sanguínea está 
levemente diminuído, e os 
tecidos recebem a glicose liberada a partir do glicogênio 
hepático. Existe pequena ou nenhuma síntese de 
lipídeos. Quatro horas após a refeição, a glicose 
sanguínea está mais reduzida, a insulina diminuiu e a 
secreção do glucagon está aumentada. Estes sinais 
hormonais mobilizam os triacilglicerois, que agora 
tornam-se o principal combustível para o músculo e fígado. 
 
Adrenalina 
A adrenalina age principalmente 
no tecido muscular, adiposo e 
hepático, em casos extremos, 
como luta ou fuga. Ela promove a 
degradação anaeróbia de 
glicogênio muscular pela 
fermentação a acido láctico. 
Estimula a formação de glicolítica e 
de ATP, a mobilização de gordura 
no tecido adiposo e e a secreção 
de glucagon, iibindo a secreção de 
insulina. 
Cortisol 
O cortisol sinalisa o estresse, como 
a baixa glicose sanguínea, além de 
muitos outros agentes estressores. 
Ele age no músculo, no fígado e 
no tecido adiposo para suprir o 
organismo com combustível para 
aguentar uma situação 
estressante, e tem ação 
relativamente lenta. 
 
RESUMO 
 - A concentração de glicose no sangue é regulada hormonalmente. As flutuações na glicose sanguínea 
devido a ingestão dietética ou exercícios extensos são contrabalanceadas por uma grande variedade no 
metabolismo de vários órgãos, provocadas hormonalmente. 
- Alta concentração de glicose na corrente sanguínea provoca a liberação de insulina, que aumenta a 
captação de glicose pelos tecidos e favorece o armazenamento de combustíveis sob a forma de 
glicogênio e de triacilglicerois, enquanto inibe a mobilização de acidos graxos no tecido adiposo. 
- Baixa glicose sanguínea provoca a liberação do glucagon, que estimula a liberação da glicose a partir do 
glicogênio hepático e modifica o metabolismo energético no fígado e no músculo no sentido de oxidar 
ácidos graxos, poupando glicose para ser utilizada pelo encéfalo. No jejum prolongado os triacilglicerois 
tornam-se o combustível principal; o fígado converte ácidos graxos em corpos cetônicos para exportar 
para outros tecidos incluindo o encéfalo. 
- A adrenalina prepara o corpo para um aumento de atividade, mobilizando glicose a partir do glicogênio 
e de outros percursores, liberando-a no sangue. 
- O cortisol, liberado em resposta a uma grande variedade de estressores (incluindo baixa glicose 
sanguínea) estimula a gliconeogênese a partir de aminoácidos e glicerol no fígado, aumentando assim a 
glicose sanguínea e contrabalanceando os efeitos da insulina. 
- Na diabete, a insulina não é produzida ou não é reconhecida pelos tecidos, e a captação de glicose a 
partir do sangue é comprometida. Quando os níveis de glicose sanguínea são altos, ela é excretada. Os 
tecidos dependem então de ácidos graxos como combustível (com produção de corpos cetônicos) e 
degradam proteínas celulares para fornecer aminoácidos glicogênicos para a síntese da glicose. O 
diabete não controlado se caracteriza por altos níveis de glicose no sangue e na urina, e a alta produção 
e excreção de corpos cetônicos.