Genética Quantitativa

Prévia do material em texto

Princípios de Genética 
Quantitativa 
Pierce, B.A. Genética – Um 
enfoque conceitual (5ª ed, 
cap.24) 
 
Snustad & Simmons. 
Fundamentos de Genética 
(7ª ed, cap. 19) 
 
Griffiths et al. Introdução à 
Genética (11ª ed, cap. 19) 
Genética Clássica 
(Mendeliana) 
Genética de 
Populações 
Genética 
Quantitativa 
Genética 
Molecular 
padrões e mecanismos 
citológicos da herança 
padrões de variação 
genética nas populações 
e os processos que 
geram estes padrões 
herança de 
características 
quantitativas 
mecanismos moleculares 
do funcionamento dos 
genes e genomas 
Ex.: - altura, peso 
- taxa de crescimento 
- suscetibilidade a doenças 
- produtividade, etc 
Características descontínuas: 
apenas alguns fenótipos distintos 
QUALITATIVAS 
QUANTITATIVAS ou COMPLEXAS 
Características contínuas: 
variam continuamente em uma 
escala de medida 
FENÓTIPO GENÓTIPO 
Características descontínuas: 
Características contínuas: 
Influenciadas por vários genes – poligênicas 
(cada gene = pouco efeito sobre o fenótipo) 
Ex.: cor dos olhos em humanos 
Pelo menos 16 genes 
Dois principais: OCA2 e HERC2 
(cromossomo 15) 
 
• produção de melanina, 
feomelanina, lipofucsina 
• genes modificadores (padrões 
de deposição dos pigmentos 
na íris) 
http://cienciahoje.org.br/coluna/um-arco-iris-em-voce/ 
White & Montserrat (2011) Genotype-phenotype associations and human eye color. Journal of Human Genetics 56, 5-7. 
Características contínuas: 
Ex.: altura de uma planta controlada por hormônios (inicial: 10 cm) 
- 3 genes (A, B e C), 2 alelos cada 
- A+, B+ e C+  + 1 cm 
- A-, B- e C-  + 0 cm 
 
 
 
Para cada loco: 3 genótipos (A+A+, A+A-, A-A-) 
 
3 locos: 33 genótipos = 27 genótipos 
 
 
 
3n = genótipos 
(n = número de locos gênicos) 
Influenciadas por vários genes – poligênicas 
↑ no genes: relação genótipo–fenótipo menos evidente 
Genótipo Dose de hormônio Altura (cm) 
A-A-B-B-C-C- 0 10 
A+A-B-B-C-C- 1 11 
A-A-B+B-C-C- 1 11 
A-A-B-B-C+C- 1 11 
A+A+B-B-C-C- 2 12 
A-A-B+B+C-C- 2 12 
A-A-B-B-C+C+ 2 12 
A+A-B+B-C-C- 2 12 
A+A-B-B-C+C- 2 12 
A-A-B+B-C+C- 2 12 
A+A+B+B-C-C- 3 13 
A+A+B-B-C+C- 3 13 
A+A-B+B+C-C- 3 13 
A-A-B+B+C+C- 3 13 
A+A-B-B-C+C+ 3 13 
A-A-B+B-C+C+ 3 13 
A+A-B+B-C+C- 3 13 
A+A+B+B+C-C- 4 14 
A+A+B+B-C+C- 4 14 
A+A-B+B+C+C- 4 14 
A-A-B+B+C+C+ 4 14 
A+A+B-B-C+C+ 4 14 
A+A-B+B-C+C+ 4 14 
A+A+B+B+C+C- 5 15 
A+A-B+B+C+C+ 5 15 
A+A+B+B-C+C+ 5 15 
A+A+B+B+C+C+ 6 16 
10 cm 11 cm 12 cm 13 cm 14 cm 15 cm 16 cm 
27 genótipos  7 fenótipos 
 
 
 
Características contínuas: 
Influenciadas por vários genes – poligênicas 
↑ no genes: relação genótipo–fenótipo menos evidente 
Classes fenotípicas 
Classes fenotípicas 
Classes fenotípicas 
Classes fenotípicas 
%
 d
e
s
c
e
n
d
e
n
te
s
 
%
 d
e
s
c
e
n
d
e
n
te
s
 
%
 d
e
s
c
e
n
d
e
n
te
s
 
%
 d
e
s
c
e
n
d
e
n
te
s
 
Mais difícil distinguir entre fenótipos individuais 
À medida 
que o no de 
locos que 
afetam o 
traço 
aumenta... 
... o no de 
classes 
fenotípicas 
aumenta. 
Características contínuas: 
Influência de fatores ambientais 
Um genótipo  diversos fenótipos 
Norma de reação 
capacidade de um genótipo de produzir 
diferentes fenótipos em resposta ao ambiente 
Alta elevação (3000 m) 
Elevação média (1400 m) 
Baixa elevação (30 m) 
Planta genitora (fonte das mudas) 
50 
0 
50 
0 
50 
0 
A
lt
u
ra
 (
c
m
) 
Impossível saber se um indivíduo 
com determinado fenótipo é 
AA ou Aa 
FENÓTIPO 
Vários 
genes 
Fatores 
ambientais 
= herança multifatorial 
• Contínua 
– qualquer valor entre 2 extremos 
 
• Merística 
– números inteiros 
 
• Com limiar 
– apenas 2 fenótipos 
(presença/ausência), mas 
determinadas por múltiplos 
fatores 
– suscetibilidade varia 
continuamente (ex.: doenças 
cardíacas) 
1909 – Herman Nilsson-Ehle 
• Cor dos grãos de trigo 
Mais de um gene 
controla a cor – efeito 
aditivo 
Como determinar o 
no de genes para 
uma característica 
poligênica? 
Como determinar o 
no de genes para 
uma característica 
poligênica? 
AA aa x 
Aa 
P 
F1 
F2 
AA Aa aa 
¼ ¼ ½ 
(¼)n 
= proporção de 
descendentes F2 que 
tem o mesmo fenótipo 
de um dos genitores 
homozigotos originais 
 
n = número de locos 
(¼)n = ¼ 
n = 1 
AA
BB 
aa
bb x 
Aa
Bb 
P 
F1 
F2 
AA
BB 
Aa
Bb 
aa
bb 
1/16 1/16 
AA
Bb 
Aa
BB 
AA
bb 
aa
BB 
Aa
bb 
aa
Bb 
6/16 
4/16 4/16 
(¼)n = 1/16 
n = 2 
Como determinar o 
no de genes para 
uma característica 
poligênica? 
(¼)n 
= proporção de 
descendentes F2 que 
tem o mesmo fenótipo 
de um dos genitores 
homozigotos originais 
 
n = número de locos 
3 genes controlam a cor 
(¼)n = 1/64 
n = 3 
Aplicação limitada: 
• linhagens homozigotas com 
fenótipos contrastantes 
• genes com efeitos iguais e 
aditivos 
• ausência de ligação 
Edward M. East 
• Comprimento da corola 
em flores de tabaco 
(Nicotiana longiflora) 
Altura da flor em F1: intermediária 
em relação aos genitores 
Variação nas 
linhagens 
puras: fatores 
ambientais 
Variância semelhante à 
observada nos genitores 
Média da F2 semelhante à da F1 
Maior variância em F2: 
diferentes genótipos 
Edward M. East 
• Comprimento da corola 
em flores de tabaco 
(Nicotiana longiflora) 
Genética Mendeliana clássica: inadequada para o estudo de traços complexos! 
 
Como estudar a herança multifatorial? 
É possível prever as características dos descendentes? 
Como estudar características complexas? 
Genética quantitativa: 
aplicação de modelos matemáticos e métodos estatísticos para a 
compreensão da herança de traços complexos nas populações 
AMOSTRA 
Altura em humanos: 
distribuição normal 
MÉDIA 
 
1
.5
 
1
.5
4
 
1
.5
8
 
1
.6
2
 
1
.6
6
 
1
.7
 
1
.7
4
 
1
.7
8
 
1
.8
2
 
1
.8
6
 
1
.9
 
1
.9
4
 
1
.9
8
 
1
.5
 
1
.5
4
 
1
.5
8
 
1
.6
2
 
1
.6
6
 
1
.7
 
1
.7
4
 
1
.7
8
 
1
.8
2
 
1
.8
6
 
1
.9
 
1
.9
4
 
1
.9
8
 
Média Média 
Como quantificar e diferenciar a variação entre as amostras? 
Variância: 
indica a variabilidade de um grupo de medidas 
 
Quanto maior a 
variância (S2), maior o 
espalhamento da 
distribuição ao redor 
da média 
Altura da flor em F1: intermediária 
em relação aos genitores 
Variação nas 
linhagens 
puras: fatores 
ambientais 
Variância semelhante à 
observada nos genitores 
Média da F2 semelhante à da F1 
Maior variância em F2: 
diferentes genótipos 
Como explicar a 
variância fenotípica em 
uma amostra? 
Quanto da variância 
fenotípica se deve a 
fatores genéticos e 
quanto se deve a 
fatores ambientais? 
Variância fenotípica (VP) 
Fatores genéticos + Fatores ambientais 
VP = VG + VE + VGE 
Variância genética 
= diferença entre os 
genótipos 
Variância ambiental 
= variação que não é herdada 
Variância da interação 
gene-ambiente 
= efeito de um gene depende 
do ambiente 
Norma de reação 
Variância fenotípica (VP) 
Fatores genéticos + Fatores ambientais 
VP= VG + VE + VGE 
Variância genética 
= diferença entre os 
genótipos 
Variância ambiental 
= variação que não é herdada 
Variância da interação 
gene-ambiente 
= efeito de um gene depende 
do ambiente 
Herdabilidade: proporção da variação 
fenotípica devido às diferenças genéticas 
• Variância genética aditiva (VA) 
 efeitos aditivos dos alelos sobre o fenótipo 
 
 
 
• Variância genética por dominância (VD) 
 efeito de um alelo depende do outro 
 
 
 
• Variância da interação gênica (VI) 
 efeitos dos alelos dependem da interação com 
outros genes (epistasia) 
VP = VA + VD + VI + VE + VGE 
Variância genética (VG) 
Ex.: A1A1 = 2 + 2 = 4 g 
 A1A2 = 2 + 4 = 6 g 
 A2A2 = 4 + 4 = 8 g 
Ex.: A1A1 = 10 g 
 A1A2 = 10 g 
 A2A2 = 5 g 
• Sentido amplo (H2) 
 proporção da variância fenotípica 
que é causada pela variância 
genética 
variação de 0 a 1 
variância fenotípica não 
é resultado de diferenças 
entre genótipos 
toda a variância fenotípica 
é resultado de diferenças 
entre genótipos 
• Sentido restrito (h2) 
 proporção da variância fenotípica 
que resulta da variância aditiva 
VA: determina a semelhança 
entre genitores e descendentes 
Traço h² 
Espécies agronômicas 
Peso corporal em bovinos 0,65 
Produção leiteira em bovinos 0,35 
Espessura da capa de gordura em suínos 0,70 
Tamanho da ninhada em suínos 0,5 
Peso corporal em galinhas 0,55 
Peso do ovo em galinhas 0,50 
Espécies naturais 
Comprimento do bico em tentilhões-de-darwin 0,65 
Duração do voo no Oncopeltus fasciatus 0,20 
Altura das plantas Impatiens biflora e I. pallida 0,8 
Fecundidade do Cervus elaphus 0,46 
Período de vida do pássaro Ficedula albicollis 0,15 
Fonte: D. F. Falconer e T. F. C. Mackay, Introduction to Quantitative Genetics, Longman, 1996; J. C. Conner 
e D. L. Hartl, A Primer in Ecological Genetics, Sinauer, 2004. 
Herdabilidade no sentido restrito em relação a alguns traços 
em diversas espécies diferentes. 
• Eliminar um ou mais componentes da variância 
VP = VG + VE + VGE 
Se não há variância ambiental: 
VE = 0, VGE = 0, VP = VG 
Se não há variância genética: 
VG = 0, VGE = 0, VP = VE 
Eliminar 
variação 
ambiental 
Obter indivíduos 
geneticamente 
idênticos 
• Eliminar um ou mais componentes da variância 
Ex.: padrão de manchas em porquinhos-da-Índia 
 
População variável  VP = 573 
 
Linhagens puras (endocruzamentos)  VG = 0 , VP = 340 
 Nesse caso: 
 VE = VP = 340 
 
Portanto: 
VG = VP - VE = 573 – 340 = 233 
 
H2 = VG/VP 
= 233 / 573 = 0,41 
41% da variação no padrão de 
manchas pode ser explicado 
pelas diferenças genéticas 
• Comparar fenótipos de genitores e descendentes 
Se diferenças genéticas são responsáveis pela variância fenotípica, 
descendentes devem ser mais parecidos com seus genitores do que 
com indivíduos distantes 
Fenótipo médio dos genitores Fenótipo médio dos genitores Fenótipo médio dos genitores 
F
e
n
ó
ti
p
o
 m
é
d
io
 d
o
s
 
d
e
s
c
e
n
d
e
n
te
s
 
Diferenças genéticas não 
contribuem para 
diferenças fenotípicas 
entre indivíduos 
Toda variação fenotípica 
entre indivíduos é causada 
pela variância genética 
aditiva 
Variância genética e 
ambiental contribuem 
para variação entre 
indivíduos 
Coeficiente de 
regressão: 
• Comparar fenótipos de genitores e descendentes 
h2 = 0,70 
• Comparação entre gêmeos 
 Gêmeos monozigóticos: 100% 
 Gêmeos dizigóticos: 50% 
Se são criados em um mesmo 
ambiente (VE = 0): maior 
semelhança entre gêmeos 
monozigóticos é resultado da 
variância genética 
Herdabilidade 
alta 
Herdabilidade 
baixa 
Monozigóticos Dizigóticos 
• Comparação entre gêmeos Similaridade entre Q.I. 
Menor correlação do 
que gêmeos MZ 
criados juntos sugere 
influência do ambiente 
Menor correlação do 
que gêmeos MZ 
sugere efeito genético 
• Comparação entre gêmeos 
Wong et al (2005) Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective. Human Molecular Genetics 14. 
Correlação entre 
algumas características 
comportamentais e 
distúrbios 
Traço H² 
Atributos físicos 
 Altura 0,88 
 Circunferência torácica 0,61 
 Circunferência da cintura 0,25 
 Contagem de cristas digitais 0,97 
 Pressão arterial sistólica 0,64 
 Frequência cardíaca 0,49 
Atributos mentais 
 QI 0,69 
 Velocidade do processamento espacial 0,36 
 Velocidade da aquisição de informações 0,20 
 Velocidade do processamento de informações 0,56 
Atributos da personalidade 
 Extroversão 0,54 
 Conscientização 0,49 
 Neuroticismo 0,48 
 Emocionalidade positiva 0,50 
 Comportamento antissocial em adultos 0,41 
Transtornos psiquiátricos 
 Autismo 0,90 
 Esquizofrenia 0,80 
 Depressão maior 0,37 
 Transtornos de ansiedade 0,30 
 Alcoolismo 0,50 a 0,60 
Crenças e atitudes políticas 
 Religiosidade entre adultos 0,30 a 0,45 
 Conservadorismo entre adultos 0,45 a 0,65 
 Visões de orador escolar 0,41 
 Visões sobre pacifismo 0,38 
Herdabilidade no sentido amplo em 
relação a alguns traços em seres 
humanos, conforme determinado por 
estudos com gêmeos 
Griffiths et al. Introdução à Genética (11ª ed.) 
• Não fornece informação sobre quais genes/fatores ambientais 
controlam uma característica, apenas indica o grau em que 
determinam a variação desta característica 
 
• Pode ser estimada para um grupo de indivíduos, mas não tem 
significado para um indivíduo específico 
 
• Específica para cada população (não é universal). Ex.: altura 
média em diferentes países 
 
• Mesmo quando é alta, fatores ambientais podem influenciar 
uma característica. Ex.: fome 
 
• Não indica a natureza das diferenças populacionais. Ex.: Q.I. 
médio em diferentes grupos étnicos. 
 
Exercício 
1. A variação fenotípica na produção de leite em um rebanho de gado leiteiro foi analisada, 
sendo que os seguintes componentes de variância foram obtidos: 
• Variância genética aditiva = 0,4 
• Variância de dominância genética = 0,1 
• Variância de interação gênica = 0,2 
• Variância ambiental = 0,5 
• Variância de interação genético‐ambiental = 0,0 
a) Qual é a herdabilidade de sentido restrito para a produção de leite? 
 
 
 
 
 
b) Qual é a herdabilidade de sentido amplo para a produção de leite? 
SELEÇÃO NATURAL 
Supressão do 
desenvolvimento 
das flores 
Brócolis 
Flores 
estéreis 
Couve-flor 
Ampliação 
das folhas 
Repolho 
crespo 
Redução 
dos talos 
das folhas 
Couve 
Redução 
dos talos 
das folhas 
Couve-
rábano 
Talos laterais 
Couve-de-
bruxelas 
Brassica 
oleracea 
SELEÇÃO 
ARTIFICIAL 
SELEÇÃO 
ARTIFICIAL 
Fenótipo 
No de indivíduos 
antes da seleção 
No de indivíduos 
após a seleção 
Seleção 
direcional 
Seleção 
estabilizadora 
Seleção 
disruptiva 
Características quantitativas 
População muda ao longo do tempo 
(desde que haja variação) – Como 
prever a resposta à seleção? 
Características quantitativas 
mudança de uma característica de uma geração para outra 
devido à seleção 
Ex.: seleção para produção de leite 
0 
10 
20 
30 
6
0
 
6
5
 
7
0
 
7
5
 
8
0
 
8
5
 
9
0
 
9
5
 
1
0
0
 
Litros/semana 
Média: 
80L/semana 
0 
10 
20 
30 
8
0
 
8
5
 
9
0
 
9
5
 
1
0
0
 
10
5
 
1
1
0
 
1
1
5
 
1
2
0
 
Litros/semana 
Média: 
100L/semana 
Resposta à 
seleção: 
100L – 80L = 
20L/semana 
Fatores que 
influenciam a 
resposta: 
 
• herdabilidade da 
característica 
 
• quão forte é a 
seleção 
mudança de uma característica de uma geração para outra 
devido à seleção 
0 
10 
20 
30 
0 
10 
20 
30 
Produção média das 
vacas selecionadas: 
90L/semana 
R = h2 x S 
Herdabilidade no 
sentido restrito 
Seleção 
diferencial 
R = h2 x S 
Ex.: cerdas abdominais em Drosophila melanogaster 
 h2 = 0,52 
 Número médio de cerdas na população original: 35,3 
 Número médio nas moscas selecionadas: 40,6 
 
Qual a resposta à seleção esperada? 
S = 40,6 – 35,3 = 5,3 
 
R = 0,52 x 5,3 = 2,8 
Média esperada na 
próxima geração: 38,1 
Média observada: 37,9 
Amostra inicial: 163 espigas de 
milho com teor de óleo entre 4 
e 6% 
Resposta à seleção: espigas 
com 20% e espigas com teor 
de óleo insignificante 
Pelo menos 20 locos gênicos 
envolvidos 
Limitações: 
 
• esgotamento da 
variação genética 
 
• seleção natural 
se contrapõe à 
mudança na 
característica 
 
Correlação fenotípica 
• plantas maiores x maior produção de sementes 
• altura x peso, etc 
 
Correlação 
ambiental 
ex.: umidade 
Correlação genética 
genes afetam diferentes características 
não associadas (pleiotropia) 
Positiva ou negativa 
Organismo Características 
Correlação 
genética 
Gado Produção de leite e porcentagem de gordura –0,38 
Porco 
Ganho de peso e espessura de gordura na parte 
traseira do corpo 
0,13 
Ganho de peso e eficiência 0,69 
Galinha 
Peso do corpo e peso do ovo 0,42 
Peso do corpo e produção de ovos –0,17 
Peso do ovo e produção de ovos –0,31 
Camundongo Peso do corpo e comprimento da cauda 0,29 
Mosca-da-fruta 
Número de cerdas abdominais e número de 
cerdas esternopleurais 
0,41 
Fonte: De D. S. Falconer and T. F. C. Mackay. Introduction to Quantitative Genetics (Pearson, New York, 1996), p. 314. 
Importância agropecuária 
Exercício 
2. Um fazendeiro está criando coelhos. O peso corpóreo 
médio de sua população de coelhos é de 3 kg. O 
fazendeiro seleciona os 10 maiores coelhos nessa 
população, cujo peso corpóreo médio é de 4 kg, e os 
entrecruza. Se a herdabilidade em sentido restrito (h2) 
do peso corpóreo na população de coelhos é de 0,7, 
qual o peso corpóreo esperado na prole de coelhos 
selecionados? 
 
 
 
 
Como identificar os genes ligados a 
características quantitativas? 
• Locos de características quantitativas 
(Quantitative Trait Loci) – QTLs 
 
• Primeiros estudos: organismos de interesse 
econômico e organismos-modelo 
 
• Ex.: estudo sobre o peso dos frutos em 
tomateiros 
 
• Variedades com tamanhos, formatos e 
cores característicos (seleção artificial) 
ETAPA 1 
Cruzamento entre variedades com diferentes 
pesos de frutos e 88 diferentes marcadores 
moleculares em muitos locos por todo o genoma 
ETAPA 2 Autofertilização das plantas F1 
ETAPA 3 Pesagem de todos os frutos das plantas da F2 
ETAPA 4 Determinação dos marcadores moleculares 
presentes em cada planta da F2 
ETAPA 5 Análise da relação entre os alelos de cada loco e 
o peso dos frutos 
Lycopersicon 
esculentum 
(LE) 
Lycopersicon 
pimpinellifolium
(LP) 
500 g 1 g X 
P 
F1 10,5 g 
Média = 11,1 g 
Análise de 
marcadores 
moleculares 
(RFLP) 
N
ú
m
e
ro
 d
e
 p
la
n
ta
s
 d
a
 F
2
 F2 
Peso médio dos frutos (g) por planta 
DNA 
P
e
s
o
 d
o
 f
ru
to
 (
g
) 
Genótipo 
Loco A 
Loco B 
ETAPA 6 Determinação dos 6 QTLs nos cromossomos 
ORFX – transdução de sinal nas células 
(expresso no início do desenvolvimento das flores) 
Organismo Característica quantitativa No de QTLs 
detectados 
Tomate Sólidos solúveis 
Peso da fruta 
pH da fruta 
Crescimento 
Formato da folha 
Altura 
7 
13 
9 
5 
9 
9 
Milho Altura 
Comprimento da folha 
Número de perfilhares 
Firmeza da gluma 
Rendimento de grãos 
Número de orelhas 
Termotolerância 
11 
7 
1 
5 
18 
9 
6 
Feijão-comum Número de nódulos 4 
Feijão-da-china Peso da semente 4 
Feijão-de-corda Peso da semente 2 
Trigo Broto pré-colheita 4 
Porco Crescimento 
Comprimento do intestino delgado 
Gordura média do dorso 
Gordura abdominal 
2 
1 
1 
1 
Camundongo Epilepsia 2 
Rato Hipertensão arterial 2 
Fonte: De S. D. Tanksley, Mapping polygenes, Annual Review of Genetics 27:218, 1993. 
Exemplos de características quantitativas para as quais os QTLs foram detectados. 
Estudos de associação do genoma inteiro 
• Novos marcadores moleculares – polimorfismos de nucleotídeo único 
(Single Nucleotide Polymorphisms – SNPs) = “chips” gênicos 
 
• Rastreamento de mais de 1 milhão de SNPs no genoma humano a 
procura de associações com doenças específicas 
Genome-Wide Association Studies - GWAS 
• Verificação da frequência 
de SNPs em pacientes 
(casos) e em não 
portadores da doença 
(controle) 
QTL associado à esquizofrenia: 
cromossomo 6