13-HERPES

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Beck, ST Imunologia Clínica 
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FFAAMMIILLIIAA DDOOSS HHEERRPPEESSVVIIRRUUSS (Herpesviridae) 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS: 
 
 
 A família dos Herpes vírus agrupa mais de 80 tipos de vírus, mas só 8 são 
patógenos humanos (HHV –human herpes vírus) que incluem, os virus, Herpes 
simplex tipo1(HSV-1; HHV-1)Herpes simplex tipo -2 (HSV-2; HHV-2). Varicela-zoster 
(VZV; HHV-3); Epstein-Barr (EBV; HHV-4), Citomegalovirus (CMV;HHV-5), HHV-6 e 
HHV-7 que causam roséola infantum (exantema súbito); HHV-8, associado ao 
sarkoma de kaposi. 
A maioria das infecções produzidas pelos vírus deste grupo ocorre no início da vida, 
são clinicamente assintomática, mas induzem a formação de anticorpos. 
 São vírus associados com persistência, latência e infecção recorrente, sendo 
esta última devido a reativação do vírus latente. Isto ocorre especialmente em 
situações de stress e na vigência de patologias e terapias com drogas 
imunossupressoras. A transmissão se dá de forma direta pessoa a pessoa. 
 
Associação com cânceres: 
 
HHV-1 : carcinoma escamosos da orofaringe 
HHV-2: câncer genital 
EBV: carcinoma nasofaringeo e Linfoma de Burkiitt (África) 
HHV-8: sarcoma de kaposi 
 
Latência: 
 
HSV 1-2 : gânglios neurais sensitivos 
VZV: gânglios neurais sensitivos 
EBV: linfócitos B /glandulas salivares 
CMV: linfócitos, monócitos e neutrófilos 
HSV 6/7/8: linfócitos CD4 
 
 
CITOMEGALOVIRUS 
 
 O Citomegalovirus pertence ao grupo dos hepersvirus e compartilha 
juntamente com outros vírus desta família a característica de permanecer latente em 
tecidos de indivíduos após a infecção aguda, de ser um vírus oportunista e fazer jus 
ao provérbio: “uma vez infectado, sempre infectado”. Estando presente no organismo, 
este vírus aguarda a oportunidade de ser reativado por algum processo de fragilidade 
imunológica como o período neonatal, o estado pós-transplante e em pacientes 
portadores de SIDA. 
 
 Pode ser adquirida por via transplacentária, respiratória, oral, venérea, pela 
amamentação, transfusão sanguínea e transplante de órgãos. 
 
 A infecção por citomegalovirus resulta em alterações histológicas 
características tipificadas por notável citomegalia de células epitelial com uma única 
grande inclusão intranuclear vermelha rodeada por um halo, dando a célula aparência 
de um olho de coruja. 
 A prevalência da infecção na comunidade varia com o nível sócio econômico, 
sendo de 40% nas classes altas e até 100% nas classes baixas. 
 
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 A infecção pelo CMV pode resultar em uma variedade de síndromes clínicas, 
dependendo do estado imune do indivíduo infectado. Os órgãos preferencialmente 
atingidos são fígado, rins e pulmões. 
 
 Em pessoas saudáveis, a infecção é geralmente subclínica, ou com sintomas 
leves como uma síndrome mononucleose (febre, linfocitose atípica, esplenomegalia). 
 
 É talvez a causa mais comum de infecção congênita (0,3 a 2%). Quando a 
mãe desenvolve primo infecção durante a gravidez, a probabilidade de transmissão 
para o feto é de 40%. Se a infecção ocorre no primeiro trimeste da gestação, pode 
haver apenas infecção placentária seguida de aborto espontâneo. criança pode 
nascer com esplenomegalia, microencefalia, corioretinite, calcificações cerebrais, 
retardo mental, cegueira, surdez, paralisia cerebral. Contudo, entre as crianças 
infectadas, apenas 15% apresentam sintomas clínicos. Havendo reativação de doença 
latente na gestante, a transmissão vertical pode ocorrer em 0,2 a 2,2% dos casos. 
Nesta situação, os anticorpos maternos, não previnem a infecção do feto, mas 
desempenham papel protetor, impedindo o aparecimento de doença com 
manifestação clínica no RN. Em ambas as situações, os recém nascidos 
assintomáticos ao nascimento podem vir a apresentar seqüelas como deficiência 
auditiva ou neurológicas tardiamente. 
Infecções assintomáticas perinatal podem ser adquiridas como resultado a 
exposição ao CMV no momento do nascimento no canal do parto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REF: P. Collinet et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 
114 (2004) 3–11 
 
Gestante 
suscetível 
Gestante 
Imune 
Se desenvolver 
infecção primária 
Se ocorrer infecção 
materna recorrente 
(reativação) 
40% transmitem 
CMV Para feto 
0,2-2% transmitem 
CMV para feto ou RN 
10-15% RN 
presentarão 
infecção aparente 
85-90% dos RN 
infectados serão 
assintomáticos 
0-1% poderão ter doença 
aparente ou seqüelas 
10% 
desenvolverão 
normalmente 
90% desenvolverão 
seqüelas 
85-95% 
desenvolverão 
normalmente 
5-15%desenvolverão 
seqüelas 
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Pacientes imunocomprometidos, como na AIDS, são suscetíveis a infecção 
disseminada pelo CMV. Os órgãos preferencialmente envolvidos são retina, trato 
gastrointestinal, e pulmões. Estes indivíduos freqüentemente têm doença progressiva 
apesar de terem altos níveis de anticorpos neutralizantes. 
 
Receptores de órgãos transplantados (Rim e fígado) desenvolvem doença 
generalizada e ocasionalmente fatal por CMV mais freqüentemente devido à infecção 
primária que por reativação. 
 A infecção pelo CMV se manifesta principalmente no primeiro trimestre (até os 
100 dias) após o enxerto, devido ao uso combinado e em altas dosagens das drogas 
anti-rejeição. 
 
 A investigação laboratorial inclui a demonstração do vírus por métodos de 
cultivo (Shell-vial) ou acompanhamento de título de anticorpos por métodos 
sorológicos. Mais recentemente a demonstração do vírus é feita por detecção da 
antigenemia em neutrófilos circulantes e por técnicas moleculares através da reação 
em cadeia da polimerase (PCR).O diagnostico precoce da doença acompanhada da 
estimativa da carga viral são de extrema importância . 
 A antigenemia pesquisa a presença da proteína pp65 nos neutrófilos que estão 
infectados pelo CMV. Esta proteína só se expressa quando a doença está em 
atividade, sendo fator de risco de progressão à doença invasiva pelo CMV. Por isto, 
esta técnica tem vantagem sobre a PCR qualitativa, que pode detectar o vírus em seu 
estado latente. 
 A pesquisa através de cultivo do vírus é importante quando o paciente 
encontra-se neutropênico, impossibilitando a realização da antigenemia. 
 
Atualidades: 
“a infecção congênita pelo CMV foi altamente prevalente entre crianças nascidas de 
mães infectadas pelo HIV”. 
"A prevalência desta infecção, permaneceu elevada e esteve associada à morbidade 
frequente em neonatos co-infectados pelo HIV-1. O rastreamento sistemático da 
infecção pelo CMV deveria, dessa forma, ser recomendado para essas crianças". Clin 
Infect Dis 2009;48:1516-1525 
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HERPES SIMPLES 
 
 
 O vírus do herpes simples tem como único hospedeiro conhecido o homem. 
 
 O vírus Herpes-simples -1, é encontrado principalmente dentro e em redor da 
cavidade oral e em lesões acima da cintura. O herpes labial é a forma mais usual de 
manifestação do HSV. As lesões são indistinguíveis do vírus da Varicela-zoster. O 
hospedeiro, ao infectar-se, principalmente pela saliva, adquire a doença, que em 90% 
dos casos é assintomática. 
 O vírus Herpes -simples - 2, é isolado principalmente no trato genital e lesões 
abaixo da cintura. A doença neonatal geralmente resulta da infecção pelo HSV-2, que 
tem transmissão venérea. O maior risco para o feto ocorre como resultado da infecção 
por HSV adquirida primaria no trato genital da mãe tardiamente na gravidez, com 
lesões no momento do parto. Se a infecção ocorreu com 32 semanas de gestação e 
não houver lesões ativas ao nascimento, o risco de infecção neonatal é de 10%. 
 A maioria das infecções primárias por HSV é assintomática, com 70 - 90% da 
população portadora.A doença HSV recorrente geralmente ocorre no local da infecção primária, 
embora outros locais distantes possam ser comprometidos. Geralmente a infecção 
recorrente é resultado da reativação latente do vírus residindo nos gânglios 
paraespinhais ou nos nervos cranianos que inervam o local da infecção primária. 
Embora HSV-1 e HSV-2 geralmente tenham diferentes modos de transmissão e 
doença clínica associada, a infecção por HSV-1 pode infectar o trato genital e o HSV-
2 a cavidade oral. Pode haver produção de anticorpos IgM em infecção antiga 
reativada. 
 
 
VARICELA-ZOSTER 
 
 O homem é o único hospedeiro natural conhecido para o vírus da varicela-
zoster (VZ). O nome reflete duas doenças associadas com o vírus, a varicela 
(catapora), e o zoster (cobreiro). 
A infecção primária pelo VZ resulta nas manifestações clínicas da catapora. Após 
isso o vírus entra em fase latente, dentro do núcleo dos neurônios nos gânglios das 
raízes dorsais. 
A reativação do vírus resulta nas manifestações clínicas características do zoster. 
Um episódio de herpes zoster geralmente confere imunidade, estimando-se a 
recorrência em 2% dos casos. A maioria dos pacientes recupera-se sem seqüelas a 
não ser por ocasionais marcas cicatriciais na pele. Entretanto, a nevralgia pós-
herpética pode persistir por meses. 
 
 A varicela é uma doença benigna da infância, mas nem tanto, quando aparece 
em mulheres grávidas. Estima-se que 5% das mulheres, em fase de tornar-se mães, 
não estão protegidas contra esta doença e sua incidência (casos anuais) está entre 3 
e 5 para dez mil (primo-infecção) 
 A mais grave das complicações para as mulheres é a pneumopatia. Para o 
feto, o risco é em função do período de gestação. Até a vigésima semana, a 
contaminação da criança pode provocar anomalias cutâneas, neurológicas centrais, 
oculares, músculo-esqueléticas e acarretar retardamento do crescimento intra - 
uterino. 
 O risco de infecção primária do RN pode ocorrer no decorrer do parto se a 
enfermidade materna ocorre dentro de 4 dias ou menos do parto. 
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 Tratamento rápido da mãe com gama-globulinas específicas, associado a 
droga antiviral (aciclovir), no caso de erupção próxima ao término, junto a um retardo 
do parto para que o tratamento faça efeito, pode evitar a contaminação do feto 
durante o parto. ( Newslab, 17, p 132, 1996) 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DOS HERPES VIRUS 1, 2, CMV e VZ-zoster 
 
 O diagnóstico imunológico dos vírus citados acima se assemelha. 
 
 Anticorpos IgM são produzidos logo após o inicio da infecção e geralmente 
persistem por 3-4 meses. 
 Na catapora, a IgM é melhor detectada na primeira semana após o rash, 
atingindo o pico em 14 dias. Quanto ao Herpes Zoster, a IgM aumenta em torno do 8º 
e 10º dia após a erupção, com pico geralmente no 19º dia. 
 
 Anticorpos IgG aparecem ao mesmo tempo, com pico no 2 ou 3 mês após a 
infecção e persistem por muitos anos ou toda vida. A pesquisa das duas classes de 
anticorpos pode ser feita por ELISA. 
 
 O método de escolha para confirmação da infecção por estes vírus seria a 
cultura viral, ou PCR, para aqueles com seqüências nucleotidicas já descritas (CMV). 
 
 O índice de avidez dos anticorpos IgG para CMV (lavagem com uma solução 
de uréia 8M após a reação antígeno-anticorpo durante a realização da técnica de 
ELISA) pode demonstrar uma primo-infecção recente, pelo encontro de anticorpos 
com baixa avidez (em média 30%). Este índice é dado pela relação das densidades 
óticas obtidas com e sem lavagem com uréia. 
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EPSTEIN - BARR 
 
 Mononucleose infecciosa é a doença mais comum causada pelo Epstein-barr 
(EBV). Ocorre normalmente em adultos jovens. Está também associado a carcinoma 
nasofaringeal, linfoma em indivíduos imunocomprometidos, e outras doenças 
envolvendo linfócitos. 
 Em sua maior parte, as pessoas são infectadas durante a infância, não sofrem 
qualquer sintoma, e a replicação viral é aparentemente controlada pelas respostas 
imunes humoral e mediada por células. 
 A infecção se caracteriza por garganta ferida, febre, e linfoadenopatia 
generalizada. Grandes linfócitos T morfologicamente atípicos são abundantes no 
sangue periférico de pacientes com mononucleose infecciosa. 
 
 É transmitido pela saliva, infecta as células epiteliais da nasofaringe, e 
linfócitos B. Estes últimos são infectados mediante a ligação específica ao receptor do 
complemento do tipo 2 (CR2), seguida de uma endocitose. 
 Podem ocorrer dois tipos de infecção celulares. Numa infecção lítica, tem início 
a síntese de proteínas, DNA e RNA virais, seguindo-se a montagem de partículas 
virais e a lise da célula do hospedeiro. Alternativamente, pode ocorrer uma infecção 
não lítica, em que o DNA viral é incorporado indefinidamente no genoma do 
hospedeiro. 
 Linfócitos circulantes são responsáveis pela infecção generalizada. Após a 
infecção aguda, o EBV se mantém latente dentro da população de linfócitos B. 
 
 Os antígenos nucleares de Epstein-Barr (EBNAs) envolvem pelo menos 
quatro diferentes proteínas nucleares, que são expressas no inicio das infecções 
líticas que também podem ser expressas por algumas células latentemente 
infectadas. Os EBNAs são os únicos antígenos do EBV bem caracterizados, que são 
alvos demonstrados para os linfócitos T citotóxicos (CTLs) específicos. Outros 
antígenos protéicos estruturais virais são expressos dentro das células infectadas, e 
nas partículas virais liberadas, durante infecções líticas, como os antígenos do 
capsídeo viral (VCAs). Anticorpos específicos para os VCAs estão presentes em 
indivíduos agudamente infectados, em recuperação, e remotamente infectados. 
 O vírus é um potente ativador policlonal da proliferação dos linfócitos B 
independente do linfócito T. 
 
RELAÇÃO ENTRE EBV, MALIGNIDADE E IMUNODEFICIÊNCIA. 
 
 Indivíduos sadios, previamente infectados pelo EBV, abrigam o vírus pelo resto 
de suas vidas em linfócitos B latentemente infectados, e, talvez no epitélio 
nasofaringeo. Estima-se que um, em cada milhão de linfócitos B num indivíduo 
previamente infectado, esteja infectado latentemente. A infecção pelo EBV também 
está também fortemente implicada como um dos fatores etiológicos para o 
desenvolvimento de certas malignidades, como o carcinoma nasofaríngeo em 
populações chinesas, linfoma de Burkitt na África Equatorial, e em linfomas de 
células B histologicamente variáveis em pacientes imunodeprimidos. 
 Há forte evidência de que há necessidade da imunidade mediada por células 
para o controle das infecções pelo EBV e em particular, para a morte dos linfócitos B 
infectados pelo EBV. Primeiramente, indivíduos com deficiência na imunidade 
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mediada por células T apresentam freqüentemente infecções agudas pelo EBV 
descontroladas, amplamente disseminadas, e talvez letais. 
 Os linfomas de células B ocorrem com elevada freqüência em indivíduos 
imunodeficientes de linfócitos T, inclusive os indivíduos com imunodeficiência 
congênita, paciente de AIDC, e receptores de aloenxertos de rim ou coração 
submetidos a medicamento imunossupressores. 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
 
 Usualmente uma leve leucopenia precede uma leucocitose com absoluta 
linfocitose durante a segunda ou terceira semana da doença. Mais de 50% dos 
linfócitos são atípicos. 
 Anticorpos IgM heterófilo (reagem com antígenos presentes na natureza), 
que aglutinam anticorpos de carneiro, estão presentes em título superior a 1:56. 
Devem ser distinguidos dos anticorpos de Forssman presentes em pacientes com 
doença do soro. Eles persistem por 3 - 6 meses. São detectados pela sorologia de 
Paul-Bunnel tradicional ou MONOTEST. 
 Os anticorpos heterófilos aparecem no soro dos pacientes entre o 6º e 10º dia 
de doença, com pico entre a 2ª e 3ª semanae persistem positivos por 8 a 12 
semanas. Entretanto, 10 a 20% dos adultos e um percentual ainda maior de crianças 
não desenvolvem esses anticorpos. 
 Na maioria dos casos, a clínica, os achados hematológicos e os anticorpos 
heterófilos positivos são suficientes para firmar o diagnóstico. Porém, diante de 
suspeita de mononucleose com pesquisa de anticorpos heterófilos negativa, a 
pesquisa de anticorpos específicos para EBV deve ser realizada. 
 Anticorpos contra o capsídeo viral (VCA) e contra antígeno nuclear 
(EBNA) aparecem semanas ou meses após a infecção, o anti-VCA desaparece com o 
aparecimento do anti-EBNA que pode persistir por toda vida. 
 
 
Antígenos Aparecimento Pico Desaparecimento 
VCA IgM 1 sem. Antes e 1 sem depois 
do aparecimento dos sintomas 
21º dia 1 a 6 meses 
VCA IgG 3 dias após o aparecimento 
dos sintomas 
1 a 3 
semanas 
Declina a títulos 
baixos e mantém 
toda vida 
EBNA 3 semanas após o 
aparecimento dos sintomas 
3 a 12 
meses 
Por muitos anos 
EA-D(difuso) 5 dias após o aparecimento 
dos sintomas 
14º dia 2 a 6 meses