MONONUCLEOSE INFECCIOSA

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PROBLEMA 6: MONONUCLEOSE Nathalya Karen S.
1. Identificar a epidemiologia, etiologia, fatores de risco da Mononucleose;
2. Explicar as formas de transmissão e a fisiopatologia da doença;
3. Explicar as manifestações clínicas, diagnóstico e diagnósticos diferenciais;
4. Explicar o tratamento, prognóstico e a profilaxia da doença.
REFERÊNCIAS
· Tratado de Infectologia – Veronesi – Focaccia. 5ª edição, volume 2;
· Artigo: O vírus Epstein-Barr e a mononucleose infecciosa, de Juliana Linhares de Oliveira et al, 2010, da Rev. Brasileira de clínica médica;
· Artigo: Mononucleose infecciosa-uma revisão de literatura, de Vanessa Yuri Nakaoka et al, 2013, da Revista Uningá;
· Artigo: Mononucleose infecciosa- artigo de revisão, de Luiza Helena Falleiros, 1999, do Jornal de Pediatria.
CONCEITO 
A mononucleose infecciosa (MI) é uma doença viral, autoliminitada, contagiosa, causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV). 
Era conhecida no passado como a doença do beijo ou a doença das mil faces, em virtude das formas variadas de apresentação clínica.
Caracterizada, no geral, por mal-estar, fadiga, febre, odinofagia, hepatomegalia e esplenomegalia, linfadenopatia e desconforto abdominal. 
EPIDEMIOLOGIA 
· Acomete, principalmente, indivíduos entre 15 e 25 anos de idade;
· O processo infeccioso ocorre em ambos os sexos, sendo o pico de incidência para as mulheres, dois anos mais cedo do que para homens;
· 80 a 95% da população adulta já foi infectada pelo VEB; 
· Não há preferência por etnia e também não há predomínio sazonal;
· A síndrome clássica da mononucleose é uma apresentação clínica rara antes de quatro anos, fase em que grande parte das infecções ou se passa de forma assintomática ou o faz de modo indistinguível das demais doenças virais da infância;
· Portanto, a tríade clássica da mononucleose (fadiga + faringite + linfadenopatia) é mais comumente identificada entre os adolescentes e adultos jovens durante a primoinfecção pelo EBV, ocorrendo em 50% dos casos.
ETIOLOGIA
O vírus Epstein-Barr (EBV) – designado, formalmente, como herpes vírus 4 (HHV-4) − é membro da família Herpesviridae.
Os gama- herpesvírus têm a capacidade de estabelecer infecção latente em linfócitos e estão associados à proliferação celular.
Tal como ocorre com os demais herpes vírus, o EBV não é eliminado do organismo – mantendo-se latente –, apesar da resolução clínica da doença. 
São conhecidos dois tipos de VEB que podem infectar o homem, denominados EBV-1 (tipos 1) e EBV-2 (tipo 2), e que apresentam pequenas diferenças em relação à sua patogenia. 
O EBV-1 é o mais comum e de distribuição mundial; o EBV-2 é mais encontrado na África equatorial. O tipo 2 é mais eficiente em infectar linfócitos do que o tipo 1.
A MI é uma das causas da síndrome de mononucleose, a qual também pode ter uma outros agentes etiológicos, tais como o citomegalovírus (5% a 7%), o Toxoplasma gondii, o vírus da imunodeficeência humana (HIV) (primoinfeção), vírus da hepatite, vírus da rubéola e o herpes vírus humano 6.
O EBV é responsável por 90% dos casos de síndrome de mononucleose, enquanto os demais patógenos respondem por apenas 10% da etiologia.
Na infecção primária, o EBV infecta – e se multiplica – nos linfócitos B, enquanto linfócitos T citotóxicos específicos são desenvolvidos e regulam a proliferação das células infectadas. Por isso a infecção pelo EBV usualmente é assintomática.
CICLO EVOLUTIVO E TRANSMISSÃO
O EBV, um herpes vírus DNA, é transmitido através de gotículas de saliva (por isso o nome “doença do beijo”) e pelo contato sexual. A contaminação por fômites (objetos inanimados) não parece ser uma via importante de transmissão. 
Já foram documentados casos de transmissão do agente etiológico por transfusão sanguínea e transplante de medula óssea. 
Nesses locais, eles infectam os Linfócitos B
 
Penetração do vírus através da orofaringe no tecido linfoide do anel de Waldeyer (tonsilas faríngea (adenoides) palatina (amígdalas) e lingual) e glând. salivares.
 
Contato com a saliva de pessoa infectada pelo EBV
 
Para isso ocorrer, o envelope glicoprotéico gp350 (do vírus) liga-se a molécula CD21(receptor viral) na superfície da célula B, permitindo a entrada do vírus no LB
 
Após a invasão, ocorre produção de Linfócitos T citotóxico (CD8+, são os linfócitos atípicos apresentados no hemograma) e células Natural Killer, que assumem as funções citotóxicas e supressoras para reduzir a carga viral parasitária.
 
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Após essa etapa, o agente etiológico se propaga pela corrente sanguínea e dissemina para os orgãos linforreticulares: linfonodos, fígado, baço, médula osséa e pulmões.
 
Há grande liberação de citocinas, como a interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral, e isso gera os sintomas da mononucleose infecciosa
o EBV vai se “imortalizar” e permanecer latente nas células epiteliais da orofaringe e nos linfócitos B de memória 
A proliferação das células infectadas resulta em aumento do tecido linfoide em diferentes regiões somáticas
A destruição dos linfócitos B infectados após 2 a 6 semanas levam o desaparecimento dos sintomas principalmente pela diminuição da quantidade de citocinas liberadas.
O epitélio da orofaringe (glândula parótida) e os linfócitos periféricos são os locais de persistência permanente do EBV e, assim, um local de reprodução viral, o que justifica sua eliminação pela saliva.
Os infectados podem eliminar o vírus cerca de até um ano ou mais após a doença aguda, e de forma intermitente durante a vida. A reativação da replicação viral dentro das células da mucosa oral ou cérvice uterina ocorre de modo assintomático, e, nestes períodos, o indivíduo torna-se infectante.
A periodicidade destas “reativações” pode ocorrer em pessoas saudáveis em 30% dos casos, sendo mais frequente dentro do grupo dos imunodeprimidos, constatando-se em até 60-90% dos indivíduos.
A habilidade do VEB de persistir na célula infectada, apesar da resposta imune contrária, indica que o vírus desenvolveu estratégias para se evadir da reposta imune. 
Ele induz a produção de uma citocina, de estrutura muito semelhante à da interleucina-10 (IL-10), conseguindo, portanto, mimetizar a sua ação, inibindo a produção de interferon-gama (IFN-γ). O IFN-γ e o IFN-α inibem o crescimento de células infectadas pelo VEB, in vitro. A inibição da produção do IFN-γ permitirá, portanto, a proliferação dessas células.
QUADRO CLÍNICO 
A MI é caracterizada por expressivo polimorfismo clínico – abrangendo desde situações assintomáticas até quadros que podem evoluir para o óbito –, na dependência de fatores associados, principalmente a idade do indivíduo, seu status imunológico e a presença de comorbidades.
Ao longo da infecção, o homem pode apresentar: 
(1) Uma resposta celular satisfatória, a qual implica na resolução clinica da entidade nosológica; 
(2) Uma resposta celular insatisfatória, a qual possibilita a evolução para doença linfoproliferativa;
(3) Não apresentar resposta e desenvolver MI fulminante ou síndrome hemofagocítica. 
Esta última é caracterizada por febre alta, citopenia, hepatoesplenomegalia, disfunção hepática e coagulopatia. Trombocitopenia e diminuição da albumina podem ser fatores de mau prognóstico.
O VEB primeiramente infecta as células epiteliais da mucosa bucal ou das glândulas salivares e, a partir daí, o vírus ganha acesso aos linfócitos B no tecido linfoide da faringe, de onde se disseminarão pelo sistema linfoide do indivíduo.
A apresentação clínica clássica da moléstia consiste na tríade composta de 
· Febre alta: nela o estado geral é preservado mesmo em enfermos com temperatura muito elevada (até 40,5Cº), o que diferencia de infecções bacterianas;
· Faringite: dor de garganta intensa – estando às tonsilas hiperemiadas com exsudato membranoso –,surgindo de cinco a sete dias após o início da doença;
· Linfadenomegalia: acometem, habitualmente, várias cadeias de linfonodos, principalmente as da região cervical posterior. Linfonodos dolorosos, simétricos e não aderidos; 
Todavia, outras manifestações podem estar presentes – variando em incidência –, tais como artralgia, dor abdominal, esplenomegalia (devido ao infiltrado de células mononucleares, pode durar de 7-10 dias), exantema macular ou rash cutâneo (normalmente após o uso de penicilina, mas não é devido a reação alérgica, DESCRITO NO CASO APÓS O USO DE AMOXICILINA), hepatomegalia discreta – raramente com icterícia –, edema bipalpebral (conhecido como sinal de Hoagland), náuseas, vômitos e tosse, dentre outros.
Nos infantes, infecção por HBV pode ser assintomática, mas é também descrita a ocorrência de quadro insidioso, caracterizado por mal-estar, seguido por alguns dias de febre, fadiga, adenite cervical – sobretudo nas cadeias cervicais posteriores – e dor de garganta.
 O baço é marcado pela infiltração de sua estrutura fibromuscular por células mononucleares, de modo que tanto a cápsula quanto as trabéculas são invadidas pelos linfócitos em proliferação. Isso pode explicar a ocorrência de ruptura esplênica na MI.
Complicações:
· HematológicasNathalya Karen S.
Incluem: 
· Granulocitopenia
· Trombocitopenia;
· Neutropenia;
· Anemia hemolítica (é causada, na maior parte das vezes, por crioaglutininas- anticorpos aglutininas frias antiespecíficos- hemólise); 
O tratamento é feito com corticosteroides e imunoglobulinas intravenosos.
· Respiratórias
O aumento do volume tonsilar pode ser tamanho que cause obstrução de vias aéreas, mas isso ocorre em menos de 5% dos casos. Estes pacientes apresentam-se com salivação excessiva, estridor e dispneia.
São casos que podem ser manejados com elevação da cabeceira da cama, hidratação intravenosa, nebulização de O2 e corticosteroides sistêmicos. Nos casos de obstrução completa da via aérea, indicam-se tonsiloadenoidectomia e intubação endotraqueal.
Infiltrados pulmonares intersticiais clinicamente silenciosos ocorrem em especial em crianças, sendo visíveis, de modo geral, na radiografia.
· Esplênicas
É rara, acometendo menos de 0,5% dos adultos com mononucleose. 
O mecanismo causal é a infiltração linfocítica da cápsula, trabéculas, paredes vasculares e do aumento rápido do órgão que ocorre entre a 2ª e 3ª semanas. 
A ruptura geralmente é relacionada a traumas abdominais e quase nunca é fatal. 
A esplenectomia imediata é o tratamento de escolha.
· Neurológicas
Cefaleias são relatadas em até 50% dos casos de mononucleose pelo VEB, mas manifestações neurológicas mais graves como: encefalite, convulsões, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia periférica, meningite viral, mielite são raras, presente em apenas 1-5% dos casos. 
· Renais
As alterações renais são leves, decorrentes de uma nefrite intersticial, com hematúria microscópica e proteinúria.
· Cardíacas
As complicações cardíacas mais frequentes são anormalidades de ST-T no eletrocardiograma (6% dos casos).
As alterações eletrocardiográficas costumam aparecer durante a 2ª ou 3ª semana da doença e resolvem-se ao término da quarta semana.
· Hepáticas
Complicações hepáticas incluem níveis elevados de aminotransferases (cerca de 2 a 3 vezes o normal, retornando à linha de base após 3 a 4 semanas), que ocorrem em aproximadamente 95% dos casos. Caso ocorram icterícia ou elevações de enzimas mais graves, devem ser investigadas outras causas de hepatite.
· Pulmonares
Pode haver infiltrado intersticial em 3 a 5% dos casos de mononucleose infecciosa.
· Gastrointestinais
Há relatos de hepatite fulminante pela infecção pelo VEB e de hepatite que evolui para cirrose hepática, na vigência de cofatores interferentes na evolução da infecção hepática.
Outras manifestações gastrointestinais menos comuns incluem pancreatite, gastrite e colecistite.
DIAGNÓSTICO 
Segundo o Ministério da Saúde: diagnóstico clínico, associado ao leucograma, que revela leucocitose com elevada linfocitose atípica. Para confirmação laboratorial, pode-se usar: testes rápidos para a detecção de anticorpos heterófilos e/ou de anticorpos específicos para o vírus Epstein-Barr.
1. Diagnóstico Laboratorial:
Hemograma
A alteração mais frequente é a linfocitose relativa e absoluta, que está presente em 70% dos casos. Seu pico é atingido entre as 2ª e 3ª semanas. 
Leucocitose (> 10.000-20.000 céls/mm3- EVIDENCIADA NO CASO) é observada em mais de 90% dos pacientes, dos quais 2/3 são linfócitos. 
A presença de linfócitos atípicos (EVIDENCIADO NO CASO) também é muito característica da mononucleose infecciosa, apesar de não patognomônica. Linfócitos atípicos são linfócitos B infectados pelo vírus e caracterizam-se morfologicamente por ter tamanho maior que o normal, e núcleo diferente (devido a invasão do vírus).
Observa-se uma neutropenia relativa e absoluta entre 60 a 90% dos casos e os neutrófilos que se mantêm circulantes apresentam discreto desvio à esquerda (aumento das formas jovens de neutrófilos: bastões).
Pode hever trombocitopenia leve (50.000 a 100.000 plaquetas/mm3- plaquetas baixas- EVIDENCIADO NO CASO) e anemia.
Há o aumento das enzimas hepáticas séricas (AST, ALT e DHL) em mais de 60% dos 
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doentes, e em mais de 90% dos casos pelo menos uma delas está aumentada. TGO e TGP também aumentam (em cerca de 90% dos casos- EVIDENCIADO NO CASO). Bilirrubinas podem estar aumentadas (devido ao aumento do fígado que pode causar compressão das vias biliares causando aumento das bilirrubinas, principalmente da bilirrubina direta).
Sorologias
1- Anticorpos Heterófilos – Os anticorpos heterófilos (anticorpos de Paul-Bunnel) são imunoglobulinas da classe IgM que reagem com antígenos de superfície de hemácias de carneiro e cavalo, ou seja, quando incubados com estas células, são capazes de aglutiná-las. Entretanto, os anticorpos heterófilos encontrados na mononucleose infecciosa não aglutinam hemácias de algumas cobaias, o que os diferencia de anticorpos heterófilos encontrados em outras condições (como na doença do soro e algumas enfermidades reumatológicas).
 A reação é dita positiva quando o soro do paciente, após incubação com células de rins de cobaias (que removeria o anticorpo heterófilo encontrado em outras condições que não a mononucleose infecciosa), é capaz de aglutinar hemácias de carneiro, cavalo ou boi em títulos que variam conforme o sistema de diluição utilizado.
 O exame torna-se positivo em 40% dos pacientes na primeira semana de doença e em até 90-95% durante a segunda semana, podendo demorar meses para desaparecer.
 Crianças abaixo de quatro anos podem não apresentar estes anticorpos, e alguns adultos também. Dessa forma, um teste negativo não afasta o diagnóstico.
2- Anticorpos Específicos Anti-EBV – Este exame costuma ser solicitado para aqueles pacientes com suspeita clínica de mononucleose infecciosa que apresentam a pesquisa de anticorpos heterófilos negativa. Os principais anticorpos anti-EBV são o IgM e IgG anticapsídeo viral (anti-VCA), o IgG antiantígenos precoces (anti-EA) e o IgG antiantígeno nuclear (anti-EBNa).
. Deve ser coletada a partir do 7° dia de febre. Se vier negativo, faz-se a coleta novamente 1 semana depois para ter confirmação. 
 A fase aguda da mononucleose é marcada pelo aparecimento da IgM e IgG anti-VCA em todos os casos e uma resposta anti-EA na maioria dos pacientes. O anti-VCA da classe IgM persiste por quatro semanas, eventualmente por até três meses, e depois desaparece gradualmente. O anti-VCA da classe IgG apresenta pico no final da fase aguda, declina lentamente ao longo de semanas a meses e persiste com níveis estáveis por toda a vida.
 Os anticorpos anti-EA presentes na fase aguda persistem por meses e, eventualmente, tornam-se detectáveis de forma intermitente, por muitos anos.
 Os anticorpos anti-EBNa são os últimos a aparecer, geralmente três a quatro meses após o início da doença, persistindo por toda a vida. A ausência do anti-EBNa na presença de outros anticorposda fase aguda indica doença recente.
 A presença do anti-VCA da classe IgM constitui-se no teste mais valioso e específico para o diagnóstico de infecção aguda pelo EBV, bastando este achado para a confirmação diagnóstica.
 Um importante diagnóstico diferencial da mononucleose infecciosa é com a angina estreptocócica, pois ambas cursam com exsudato purulento periamigdaliano, petéquias em palato e linfadenomegalias cervicais.
 Para dificultar ainda mais a distinção entre as duas entidades, a cultura de orofaringe pode ser positiva em até 5% dos casos de mononucleose infecciosa, o que não invalida o diagnóstico de infecção pelo EBV e pode significar apenas que aquele indivíduo é um carreador são do estreptococo. Caso seja iniciado o tratamento para uma infecção estreptocócica, a ausência de melhora clínica dentro de 48-72 horas após o início da medicação ou a ocorrência de rash maculopapular eritematoso são sugestivas de mononucleose infecciosa.
 Na fase aguda da mononucleose infecciosa podemos encontrar a conjunção de anemia, leucocitose/leucopenia e trombocitopenia em paciente com linfadenomegalia generalizada.
 A análise do sangue periférico à procura de blastos e, algumas vezes, o estudo da medula óssea são importantes para afastar o diagnóstico de leucemia aguda.
2. Diagnóstico diferencial
O termo “síndrome da mononucleose infecciosa” engloba as diferentes doenças que podem se apresentar com um quadro clínico muito semelhante (febre, linfonodomegalia e faringite). 
Podem ser considerados diagnósticos diferenciais: citomegalovírus, a toxoplasmose, a infecção aguda pelo HIV, a rubéola, a hepatite B, a infecção pelo herpes-vírus 6, dengue, brucelose, caxumba, leucemia aguda e linfoma. 
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TRATAMENTO
Não há tratamento específico. Na maioria absoluta dos pacientes com mononucleose infecciosa, apenas o tratamento sintomático está indicado: 
 Sintomático, em caso de febre e odinofagia dar preferência ao paracetamol ou dipirona. Evitar o uso de AAS, devido ao risco de dano hepático.
 Esportes de contato devem ser evitados pelas primeiras duas a três semanas ou até o desaparecimento da esplenomegalia (varia de 2 a 3 semanas a até 2 a 6 meses), em virtude do risco de ruptura esplênica traumática. O repouso está indicado para todos os pacientes. 
 O uso de glicocorticoide deve ser considerado nos casos de obstrução de vias aéreas por hipertrofia das amígdalas, anemia hemolítica, trombocitopenia com hemorragia, convulsões e meningite. A dose de prednisona é de 1 mg/kg/dia por via oral por sete dias, com redução progressiva por mais uma semana.
. Também não há indicação de terapia específica para a maioria dos pacientes com mononucleose infecciosa. 
. Apesar de o aciclovir inibir a replicação do VEB e diminuir a excreção viral, não tem ação significativa sobre os sintomas da infecção, os quais são primariamente devidos à resposta imune do vírus. 
. Para os quadros crônicos ou graves, existem relatos esporádicos da utilização de gamaglobulina endovenosa em altas doses, corticosteroidoterapia e aciclovir, com resultados muito variados.