ERROS INATOS DO METABOLISMO e GALACTOSEMIA

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Erros inatos do metabolismo 
 São distúrbios genéticos que podem acarretar na interrupção 
de uma via metabólica e ocorrem pela falha na síntese, 
degradação, armazenamento e transporte de moléculas pelo 
organismo 
 São causa das doenças metabólicas hereditárias (DMH), são 
~10% de todas as doenças genéticas 
 As doenças podem se manifestar em qualquer faixa etária e em 
qualquer parte do corpo 
 Hem herança autossômica recessiva 
 As mais comuns no brasil são a fenilcetonúria, doença da urina 
de xarope de boldo e deficiência de biotinidase 
 Pode ser classificada em três tipos: 
 Categoria 1: alterações que afetam u único sistema ou órgão, 
como apenas o sistema imunitário ou apenas os eritrócitos 
 Categoria 2: doenças que comprometem uma via metabólica 
comum a diversos órgãos, como defeitos no ciclo da ureia, 
doenças lisossomais,... tem 3 grupos 
 Grupo I: distúrbios de síntese ou catabolismo de 
moléculas 
 Ex.: doenças lisossomais 
 Grupo II: EIM que geram intoxicação do organismo 
 Ex.: intolerância a lactose, galactosemia,... 
 Grupo III: deficiência na produção ou utilização de 
energia 
 Ex.: distúrbios no fígado, miocárdio, ... como na 
hipoglicemia, miopatia, insuficiência cardíaca,... 
 Essas doenças são de difícil diagnostico, devido a sua 
abrangência de sintomas e apresentações clinicas 
 Exemplos de sintomas: icterícia, vômitos, diarreias, recusa 
alimentar, retardo de crescimento, convulsões,... 
 Entretando, algumas manifestações clinicas sem causa 
aparente sugerem doenças EIM, como: 
 Hipotonia, hipoglicemia, acidose, ... , casos de 
consanguinidade tambem podem indicar 
 Parte das doenças podem ser identificadas já no recém nascido, 
porem, outras apenas em fases posteriores, como a 
intolerância a frutose 
 Podem ser identificadas por exames laboratoriais, como 
durante a triagem neonatal e exames de sangue (hemograma, 
gasometria venosa, urina, colesterol, transaminases 
hepáticas,...) 
 O tratamento varia e incluem o tratamento do desequilíbrio 
metabólico, como a desidratação, acidose, hipoglicemia,..., 
remoção de metabolitos tóxicos e dieta 
Galactose 
 É um monossacarídeo, beta-D-galactose, encontrado 
principalmente no leite e frutas, por exemplo, 
galactose+glicose=lactose 
 A galactose tambem pode ser produzida endogenamente a 
partir da glicose e isso pode causar a persistência da elevação 
de metabolitos de galactose em pacientes com galactosemia 
mesmo após restrição da ingestão em dieta 
 A lactose é ingerida e hidrolisada em galactose e glicose, pela 
lactase (beta-14, dissacaridase) nas células epiteliais 
intestinais e tanto a galactose como glicose são absorvidas 
ativamente pela borda em escova dos enterócitos pelo 
cotransportador Na+/açúcar SGLT1 
 Para entrar na via glicolitica é preciso ser metabolizada em 
glicose-1-fosfato no fígado, principalmente 
 
Metabolismo da galactose 
 Conversão de galactose em glicose 
VIA DE LELOIR 
 Primeiro passo: epimerização da beta-D-galactose em alfa-D-
galactose, a qual é catalisada pela galactose mutarotase 
 Segundo passo: fosforilação da alfa-D-galactose em galactose-
1-fosfato pela galactoquinase 
 A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose resultando em 
dois produtos: a UDP-galactose e a glicose-1-fosfato, numa 
reação catalisada pela enzima galactose-1-fosfato uridil-
transferase (GALT) (a glicose-1-fosfato produzida pode ser 
convertida a glicose); A glicose-1-fosfato é a usada para gerar 
energia para o corpo 
 A UDP-galactose formada é convertida em UDP-glicose pela 
UDP-galactose 4 epimerase (GALE). Sendo, assim, a UDP-glicose 
pode entrar na reação novamente, de uma forma cíclica, até 
que toda a galactose que entra na via seja convertida a glicose. 
 A energia fornecida pela galactose é similar à glicose 
 Uma molécula de atp é necessária para converter galactose em 
galactose-1-fosfato e sua posterior transformação em glicose-
6-fosfato pela enzima fosfoglicomutase permite que seu 
metabolismo ocorra pela glicólise 
 A UDP-GLICOSE é usada na síntese de glicogênio e a UDP-
galactose é um cofator para as galactoses transferases que 
incorporam a galactose em glicoproteínas e glicolipideos 
 A principal via de metabolismo da galactose é a via de Leloir, 
mas existem 3 outras vias 
 
 Caso haja algum problema com as enzimas dessa via, outras via 
podem ser usadas para o metabolismo da galactose, como: 
PIROFOSFORILASE 
 a galactose é fosforilada em galactose-1-fosfato ela 
galactoquinase (GALK) 
 a galactose-1-fosfato é convertida em UDP-galactose pela 
enzima pirofosforilase dependente de UTP 
 A UDP-galactose é convertida em UDP-glicose 
 UDP-glicose é fosforilada e convertida glicose-1-fosfato e UTP 
em pela enzima pirofosforilase 
 Essa via é pouco usada, cerca de 0,85% 
 
REDUÇÃO A GALACTIOL 
 Galactose é reduzida a galactiol pela enzima aldose redutase 
 O galactiol não é substrato para as enzimas e é acumulado nos 
tecidos e urina 
 O acumulo de galactiol em pacientes com galactosemia pode 
provocar lesões teciduais nos órgãos acometidos pela doença 
OXIDAÇÃO A GALACTONATO 
 O grupo aldeído da galactose é oxidado, pela enzima galactose 
desidrogenase dependente de NAD+, e produz D-galactona-
lactona 
 D-galactona-lactona é convertido em D-galactonato 
 D-galactonato é convertido em beta-ceto-D-galactonato 
 beta-ceto-D-galactonato é convertido em D-xilose 
 D-xilose entra no ciclo das pentoses e é convertido em energia 
para o corpo 
 
Galactosemia 
 Mutações nos genes que codificam as enzimas da via de Leloir 
podem produzir proteínas aberrantes e sem atividade na via 
 Os tipos de galactosemia são classificados de acordo com a 
enzima que esta deficiente 
Genes 
 GALT: cromossomo 9, GALK: cromossomo 17 
 GALE: cromossomo 1 
Tipos 
GALACTOSEMIA CLÁSSICA OU TIPO 1 
 Quadro clínico 
 Se apresenta tipicamente no período pré-natal por causa da 
lactose no leite materno 
 O sintoma inicial é o baixo ganho de peso e de estatura, 
dificuldades de mamar, vômitos e diarreia 
 Posteriormente, pode-se ter sintomas de hepatomegalia, 
icterícia e coagulopatia, acidose metabólica, hemorragia vítrea, 
... 
 Neurologicamente pode-se haver encefalopatia por 
hipertensão intracraniana, edemas cerebrais, ... 
 O tratamento com dieta é eficaz 
 Mesmo com dieta, a longo prazo, pacientes podem apresentar 
atrasos psicomotor e hipogonadismo, ... não há explicação 
coerente para esse quadro, apenas a hipótese da 
autointoxicação por síntese endógena 
 Diagnóstico 
 Feito pela demonstração de redução ou ausência da enzima 
GALT 
 Exame principal: dosagem da atividade enzimática da 
galactose-1-fosfato uridiltransferase ou GALT em eritrócitos por 
exame sanguíneo 
 Outros exames: exame de urina, teste de Benedict, dosagem 
serica da galactose, mas não são específicos para o tipo 1 da 
galactosemia e podem deixar duvidas ou falsos positivos 
 Genética 
 Autossômica recessiva causada por mutações no gene GALT 
 Estudos comprovam que a mutação em um único gene é mais 
prejudicial no quesito de haver complicações neurológicas 
posteriores 
GALACTOSEMIA TIPO 2 
 Quadro clínico 
 Causada pela deficiência de GALK1 
 Se caracteriza pela catarata junevil 
 Alterações menos comuns são hepatoesplenomegalia, 
hipoglicemia, alto colesterol, entre outros 
 A ausência ou redução da ação da enzima galactoquinase ou 
GALK nas células e no sangue 
 O galactiol não atravessa a membrana plasmática e se acumula 
nas células, principalmente do cristalino do olho, aumentando 
a pressão osmótica da celula e provocando um edema, 
resultando em catarata ou cegueira 
 É semelhante ao que acontece em pacientes diabéticos 
 Tratamento É o mesmo da galactosemia clássica e consiste na restrição de 
lactose na dieta 
GALACTOSEMIA TIPO 3 
 Quadro clínico 
 É a doença mais rara do metabolismo da galactose 
 É causada pela baixa ou ausente atividade da enzima GALE 
 UDP-galactose-4-epimerase 
 Diagnostico 
 Usa-se exames de urina e dosagem de galactiol 
 A deficiência de GALE é encontrada principalmente nos 
eritrócitos, fibroblastos da pele e hepatócitos 
 
 Referencias: tese de doutorado: análise do perfil genotípico de 
pacientes com galactosemia clássica e estudo da relação do 
genótipo com o fenótipo, de Daniel Fnatozzi Garcia, da USP de 
2015 
 Artigo: erros inatos do metabolismo: revisão de literatura, de 
Milena Coelho, da revista paranaense de medicina de 2006 
 Udp coenzima