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MONOGRAFIA
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ÍNDICE
1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................................................1
2. IMPLICAÇÕES DA RESISTÊNCIA BACTERIANA .................................................................................................................................3
3. EPIDEMIOLOGIA DA RESISTÊNCIA BACTERIANA .............................................................................................................................4
3.1. Bactérias resistentes aos antibióticos ........................................................................................................................................5
3.2. Bacilos Gram-negativos não fermentadores da glicose .............................................................................................................5
4. ESTRATÉGIA PARA A OTIMIZAÇÃO DE MEROPENÉM COM UMA NOVA POSOLOGIA EM INFUSÃO PROLONGADA ....................6
5. MEROPENÉM – UM ANTIBIÓTICO CARBAPENÊMICO ....................................................................................................................10
5.1. Características químicas ...........................................................................................................................................................10
5.2. Modo de ação: interação com a síntese da parede celular ......................................................................................................12
5.3. Perfi l farmacocinético – metabolismo e excreção ....................................................................................................................13
6. USO CLÍNICO DE MEROPENÉM ........................................................................................................................................................14
6.1. Racional para a prescrição de meropeném em doses elevadas (2 g), em infusão prolongada de 3 horas ..............................15
7. EVIDÊNCIAS DAS VANTAGENS DA DOSE DE MEROPENÉM 2 g ADMINISTRADA COMO INFUSÃO DE 3 HORAS ......................19
7.1. Estudos farmacocinéticos clínicos.............................................................................................................................................19
7.2. Farmacodinâmica de meropeném – “Simulação de Monte Carlo” ..........................................................................................30
8. SEGURANÇA .....................................................................................................................................................................................32
9. INDICAÇÃO .......................................................................................................................................................................................33
10. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO ......................................................................................34
11. RECONSTITUIÇÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE .............................................................................................................34
12. POSOLOGIA .....................................................................................................................................................................................34
13. CONCLUSÃO ...................................................................................................................................................................................35
14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................................................................................................................35
15. BULA DE MEROMAX® ....................................................................................................................................................................37
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1. INTRODUÇÃO
Os antibióticos e outros agentes antimicrobianos têm salvado 
milhões de vidas e aliviado o sofrimento de muitos pacientes no 
mundo todo.
A escolha do antimicrobiano adequado é um ponto-chave que 
condiciona em grande parte a evolução do paciente e o sucesso 
do tratamento. A mortalidade aumenta signifi cativamente com 
antibioticoterapia inicial inadequada.1 A taxa de mortalidade 
hospitalar de pacientes septicêmicos que receberam antibio-
ticoterapia inicial inadequada foi estatisticamente maior que a 
verifi cada em pacientes com terapia adequada (61,9% vs. 28,4% 
respectivamente)2. O tratamento antimicrobiano adequado requer 
conhecer os patógenos potencialmente envolvidos e considerar 
as resistências locais.
Em 2004 foi publicado, pela Sociedade de Doenças Infecciosas 
da América (ISDA- Infectious Diseases Society of America), um 
documento cujo título: “Bad bugs, no drugs: as antibiotic disco-
very stagnates, a public health crisis brews” que descreve os pro-
blemas da resistência bacteriana e a falta de novos antibióticos 
para tratar as infecções graves, alerta para diversas refl exões 
importantes do ponto de vista da saúde pública, tais como:
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Aproximadamente 2 milhões de pessoas adquirem infecções •
bacterianas nos hospitais americanos a cada ano, e 90.000 
pessoas morrem como resultado deste fato;
Os patógenos resistentes lideram os altos custos no sistema •
de saúde, porque para a sua erradicação frequentemente 
são necessários medicamentos mais caros e internações 
hospitalares mais prolongadas;
A descoberta de novos antibióticos está diminuindo. As •
principais indústrias farmacêuticas estão voltando os seus 
interesses para doenças crônicas e problemas relacionados 
ao estilo de vida;
A pesquisa de novos fármacos é cara, arriscada e consome •
muito tempo. Um programa de pesquisa e desenvolvimento 
agressivo iniciado hoje, certamente precisaria de dez anos 
ou mais, e um investimento estimado em torno de US$ 800 
milhões a US$ 1,7 bilhão para que um novo fármaco seja 
produzido e comercializado;
As infecções em unidades de terapia intensiva (UTIs) são •
um problema importante da prática médica. A permanência 
em UTIs, particularmente pelo uso de antibióticos, é 
acompanhada de uma probabilidade crescente de infecção 
hospitalar, com consequente aumento da mortalidade.
O aumento da resistência bacteriana cria diversas inconveniências, 
incluindo a utilização de antimicrobianos mais tóxicos e que, em 
muitos casos, têm menor efi cácia e aumentam os custos. Nem todos 
os antibióticos se comportam da mesma maneira1; dentro do grupo 
de antibacterianos carbapenêmicos existem diferenças signifi cativas. 
Esta família de antimicrobianos está representada por ertapenem, 
imipenem e meropeném. Segundo estudos comparativos, o mero-
peném demonstrou, em diferentes patologias infecciosas, atividade 
superior frente à cefepima3; já o ertapenem não é recomendado o 
seu uso na unidade de terapia intensiva, em virtude da resistência da 
Pseudomonas aeruginosa e da Acinetobacter baumannii, além disso, 
com o ertapenem estão surgindo cepas resistentes a algumas ente-
robactérias (Klebisiella penumoniae e Enterobacter cloacae), o que é 
raro para imipinem e meropeném.3
Uma recente revisão de metanálise4 sobre o tratamento de infec-
ções graves com meropeném e imipenem, concluiu que o merope-
ném é signifi cativamente mais efetivo que o imipenem/cilastati-
na em termos de resposta clínica e bacteriológica, e também está 
associado com muito poucos eventos adversos.
Uma outraavaliação recente, realizada em 2006, demonstrou 
que meropeném apresenta melhor índice custo-efetividade que 
imipenem/cilastina no tratamento de pacientes com infecções 
graves em UTIs. O custo geral para meropeném foi mais baixo 
que para imipenem, em virtude de uma taxa de resposta clínica e 
bacteriológica mais elevada que com o imipenem, o que signifi ca 
que menos pacientes permaneceram em ambiente de UTIs, locais 
que geralmente envolvem alto custo hospitalar.5
Diversos programas de pesquisa global são realizados com a fi na-
lidade de comparar a atividade dos agentes antimicrobianos em 
vários centros hospitalares de pequisa; entre esses programas, 
destacam-se o MYSTIC, de âmbito global e para a América do 
Sul, e o OPTMA, que foi criado com o objetivo de fornecer uma 
visão dos antibióticos e posologias empíricas para o tratamento 
de infecções nosocomiais comuns.6,7
Diversos estudos clínicos foram realizados com o intuito de 
avaliar o uso clínico de meropeném, administrado nas faixas de 
concentração que variam de 1,5 g a 3,0 g (não superiores a 6 g 
diários); tais dosagens alcançaram respostas clínicas e bacte-
riológicas iguais ou superiores aos regimes de antibióticos com 
multifármacos para o tratamento de infecções intra-abdominais, 
infecções respiratórias, infecções do trato urinário, infecções obs-
tétricas e ginecológicas e sepse resultante de infecções no trato 
geniturinário, trato respiratório inferior e infecções abdominais8-17 
provocadas por inúmeros patogénos com CIMs (concentração ini-
bitória mínima, ou MIC = sigla em inglês) intermediários e com 
CIM de 0,6 a 1,0 µg/mL. Diversos relatos publicados descreveram 
o sucesso de meropeném no tratamento de meningite por P. aeru-
ginosa18,19,20,21, assim como no tratamento de meningite causada 
pelos patógenos H. infl uenzae e N. meningitidis; meropeném, na 
dosagem de 2 g por via intravenosa a cada 8 horas, mostrou-se 
efetivo no tratamento da meningite18,22. Meropeném 2 g por via 
intravenosa também foi efetivo em pacientes criticamente enfer-
mos com sepse, em pacientes com fi brose cística e exacerbações 
agudas pulmonares23,24,25. Os estudos mostraram que meropeném 
é um fármaco seguro e muito efetivo, utilizado para o tratamento 
das infecções discutidas anteriormente.
Algumas estratégias para reduzir o tempo, o risco de pesquisa e o 
desenvolvimento de novos fármacos são frequentemente utiliza-
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das, pois os candidatos a esta estratégia já foram extensivamen-
te estudados e clinicamente experimentados, como é o caso de 
meropeném.9,18,26-29 Os conceitos de farmacocinética e farmacodi-
nâmica (PK/PD)7,25,30-35 permeiam estas tentativas de otimização 
das propriedades farmacodinâmicas de meropeném, com o obje-
tivo de demonstrar o seu impacto na remissão de infecções muito 
graves associadas à patógenos com resistência de intermediária 
a elevada.23,24,36
O meropeném apresenta características farmacológicas tais 
como: excelente perfi l de toxicidade (diarreia, 1,9%; rash, 1%; 
náusea, 1%; trombocitose, 1,9%; baixa incidência de convulsão, 
0,38% e boa tolerabilidade em altas doses)37,38, que fazem de me-
ropeném um fármaco candidato para ser administrado em altas 
doses por infusão prolongada.23,39,40 Maximizar os parâmetros 
farmacodinâmicos do T>CIM pode ser feito aumentando a dose, 
mantendo o mesmo intervalo entre as doses fi xas ou expandin-
do o tempo de administração da infusão endovenosa (~ 3 horas), 
para favorecer o tempo de exposição, otimizar a cobertura micro-
biológica e propiciar a máxima ação bactericida.25, 34, 35
A simulação de Monte Carlo é um método probabilístico utilizado 
para analisar a meta farmacodinâmica de antibióticos, que incor-
pora os fatores de variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos 
estimados, regimes de doses e dados de distribuição das CIMs 
para calcular a probabilidade de atingir a meta farmacodinâmica 
mais apropriada (exemplo: a probabilidade de atingir o percen-
tual de T>CIM>40%, que deve ser correlato com a máxima ação 
bactericida para o meropeném.7,24,34 Os dados de farmacocinética 
utilizados na simulação de Monte Carlo derivam tanto de pacien-
tes como também indiretamente de publicações de estudos com 
pacientes ou com voluntários sadios.34 As informações geradas 
a partir desta simulação permitem discriminar diferenças poten-
ciais no perfi l farmacodinâmico de vários regimes posológicos de 
meropeném, que têm sido usados entre populações de bactéria. 
Para infecções moderadas causadas por Enterobacteriaceae, a 
infusão de meropeném permite o uso de doses de 500 mg por 
infusão intermitente a cada 8 horas, entretanto, para infecções 
mais graves presumidamente causadas por espécies de Acine-
tobacter ou Pseudomonas aeruginosa, a dose de 2 g em infusão 
prolongada de 3 horas, a cada 8 horas, é recomendada devido a 
elevada meta bactericida para atingir esses patogênos e a habili-
dade desta infusão em propiciar adequada exposição contra iso-
lados com resistência intermediária. Assim, quando os princípios 
farmacodinâmicos são propriamente aplicados nas estratégias 
de doses de meropeném, os resultados clínicos e microbilógicos 
podem ser otimizados.34
2. IMPLICAÇÕES 
DA RESISTÊNCIA 
BACTERIANA
Nas últimas décadas, a resistência antimicrobiana entre os pató-
genos vem aumentando rapidamente em todo o mundo, particu-
larmente é a principal causa de infecções adquiridas no ambiente 
hospitalar, e é um tema de debate mundial, pois continuamente 
está relacionado com morte.24 É um fator contribuinte para a mor-
bidade e mortalidade do paciente. A resistência bacteriana para 
agentes betalactâmicos resultam de inúmeros mecanismos que 
podem ser intrínsecos ou adquiridos.26 Entretanto, a redução da 
suscetibilidade para os carbapênemicos é menos comum que para 
outros antibióticos betalactâmicos, mesmo para patógenos como 
a Pseudomonas aeruginosa, que expressam múltiplos mecanis-
mos de resisitência. Além disso, tem aumentado o número de 
relatos de patógenos que adquiriram carbapenemases41 e, apesar 
do uso em larga escala de meropeném, ainda não há dados de 
resistência clinicamente signifi cativa para Pseudomonas aerugi-
nosa, Klebsiella, Enterobacter ou Serratia ssp.26,41-43
Dados da literatura internacional mostram que as unidades de terapia 
intensiva (UTIs) são ambientes propícios para o aparecimento e dis-
seminação da resistência microbiana. Pacientes internados nestas 
unidades e centros de terapia intensiva, geralmente são muito graves 
e muitos destes são submetidos a vários procedimentos invasivos, 
em que a necessidade da utilização de antibióticos de amplo espec-
tro de ação faz parte dos procedimentos terapêuticos para combater 
a virulência de cepas altamente resistentes, como no caso do com-
plexo Burkholderia cepacia, que não raro é preciso a combinação de 
múltiplos antibióticos como estratégia de tratamento.24,25,29,44,45
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A resistência natural ou intrínseca faz parte das caracte-
rísticas biológicas primitivas dos microrganismos, e é obser-
vada em uma determinada espécie bacteriana em relação a 
diferentes antimicrobianos. Resulta de genes cromossômicos 
que codificam a existência, na célula, de estruturas ou me-
canismos que impedem o antibiótico de agir em seu receptor 
ou que codificam a falta do sítio de ação do fármaco ou ainda 
que determinam a existência de receptores inadequados para 
a ligação com uma substância específica.46
A resistência adquirida a umdeterminado antimicrobiano é 
aquela que surge em uma bactéria primitivamente sensível a um 
antimicrobiano. Refere-se, portanto, ao aparecimento, em deter-
minado momento, de exemplares de uma espécie bacteriana que 
não mais sofrem a ação de fármacos que antes eram efetivos 
contra a população original desta bactéria. A resistência adquiri-
da pode ter uma origem genética levando a modifi cações na es-
trutura ou no funcionamento do mecanismo celular, bloqueando a 
ação dos antimicrobianos. Logo, a resistência adquirida é o tipo 
de resistência mais importante e está diretamente relacionada 
com microrganismos resistentes na gênese de quadros clínicos 
infecciosos e, como consequência, do agravamento do prognósti-
co, da elevação do custo do tratamento, além da sua importância 
na modifi cação da ecologia ambiental.46
Os genes de resistência intrínseca habitualmente conferem 
pequena permeabilidade da parede celular à penetração dos 
fármacos antimicrobianos. Adicionalmente, a aquisição de novos 
genes de resistência determina a produção de betalactamases, 
enzimas capazes de inativar os antibióticos betalactâmicos, in-
clusive os carbapenêmicos; a produção de enzimas inativadoras 
de aminoglicosídeos; e a ativação do mecanismo de efl uxo, que 
retira os fármacos do meio intracelular, como relatado principal-
mente para as quinolonas, mas que pode ocorrer com outros an-
timicrobianos.46
Na antibioticoterapia, as concentrações sanguíneas e tissulares 
são dependentes da dose administrada. Além disso, as concen-
trações variam na dependência do antibiótico administrado, via 
de administração e capacidade de eliminação (metabolismo e 
excreção) do paciente que está sendo tratado. O efeito de um 
antibiótico sobre um microrganismo está diretamente relacio-
nado com a concentração atingida no meio em que se encontra 
o patógeno, ou seja, no sítio da infecção. Tais concentrações 
podem ser limitadas em virtude de manifestações de intoxica-
ção e outros efeitos adversos relatados para o fármaco. Logo, 
a utilização clínica de um antibiótico é determinada não só em 
função das concentrações inibitórias necessárias para eliminar o 
patógeno infectante, mas também em função das concentrações 
que podem ser atingidas no organismo, com o mínimo de efeitos 
adversos para o paciente.47,48
Neste contexto, para o sucesso e efetividade da antibioticotera-
pia, é fundamental a escolha do antibiótico adequado, baseada 
na sensibilidade do patógeno, na utilização de doses efetivas 
para garantir a erradicacão do patógeno pela administração 
correta do fármaco escolhido.
3. EPIDEMIOLOGIA 
DA RESISTÊNCIA 
BACTERIANA
A terapêutica das infecções causadas por bactérias Gram-negati-
vas não-fermentadoras constitui-se atualmente num desafi o, exi-
gindo o conhecimento epidemiológico e microbiológico do local 
em que se situa o paciente. É, portanto, fundamental a vigilância 
epidemiológica, a valorização da atividade das comissões de con-
trole de infecção hospitalar, o adequado aparelhamento material 
e a qualidade técnica dos laboratórios de microbiologia, para o 
estabelecimento da terapêutica mais efi caz para o tratamento 
dessas infecções.46
O programa MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test 
Information Collection) é um programa de pesquisa global, 
realizado anualmente, com o objetivo de comparar a ativida-
de de diversos agentes antimicrobianos em vários centros de 
pesquisa. Este programa visa determinar o padrão de susceti-
bilidade das bactérias Gram-negativas que causam infecções 
nosocomiais em pacientes hospitalizados, a fim de prevenir e 
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controlar as infecções causadas por microrganismos resisten-
tes.7,24 Os centros participantes deste programa no Brasil, no 
ano de 2003, estavam localizados nas cidades de São Paulo 
(7 centros), Rio de Janeiro (2 centros), Minas Gerais (1 centro), 
Rio Grande do Sul (4 centros), Paraná (2 centros), Santa Cata-
rina (1 centro), Bahia (2 centros) e Brasília (1 centro).7
Dados brasileiros de 1999, quando do ínicio do programa MYSTIC, 
permitem compará-los com os dados obtidos em 2003: pode-se 
observar que a resistência microbiana vem aumentando de forma 
expressiva no Brasil, com destaque para os centros de terapia 
intensiva. Dos microrganismos relatados em 2003 por esse pro-
grama de vigilância, o que foi isolado com maior frequência foi a 
Pseudomonas aeruginosa, contabilizando 30,3% de todas as es-
pécies isoladas, seguida pela Escherichia coli (18,6%), Klebisiella 
pneumoniae (16,9%), Acinetobacter baumannii (8,8%) e Entero-
bacter cloacae (7,1%). A frequência de Pseudomonas aeruginosa 
e Acinetobacter baumannii tem aumentado signifi cantemente, 
quando comparada com a primeira edição do MYSTIC, realizada 
no Brasil em 1999, demonstrando que os índices de resistência 
são um tanto quanto maiores do que os obtidos por outros pro-
gramas de vigilância realizados mundialmente.7
Dentre os microrganismos-alvo da antibioticoterapia com mero-
peném 2 g encontram-se a Pseudomonas aeruginosa e a Acineto-
bacter baumannii, que apresentaram altos índices de prevalência 
e formas de resistência conforme relatado pelo MYSTIC 2003.
3.1. Bactérias 
resistentes aos 
antibióticos
O desenvolvimento dos fármacos antimicrobianos produziu uma 
decisiva redução na morbidade e na mortalidade de inúmeras 
doenças infecciosas. Porém, o uso inadequado e em larga escala 
dos antibióticos para o tratamento e profi laxia em infecções 
humanas, e o seu uso com outras fi nalidades, além da médica, 
como administração para os animais com fi ns terapêuticos, profi -
láticos e de promoção do crescimento, assim como na agricultura 
com fi nalidades similares, podem ter favorecido a seleção de mi-
crorganismos resistentes, que conduziu à presente situação, na 
qual os antimicrobianos estão perdendo a sua efi cácia.40,43,49-56
3.2. Bacilos Gram-
negativos não 
fermentadores da 
glicose
Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter 
baumannii
Entre as bactérias não fermentadoras da glicose, a Pseudomo-
nas aeruginosa e o Acinetobacter baumannii vêm ganhando 
importância nos últimos anos, não só pela maior frequência da 
sua participação como agentes causadores de infeccões graves, 
como também pela resistência às substâncias antimicrobianas. 
Estas bactérias são habitantes normais do meio ambiente, sendo 
encontradas no solo, na superfície de objetos, sobre a pele e ves-
timenta de seres humanos, e se caracterizam por sua resistência 
intrínseca a múltiplos antimicrobianos. Sua participação nos pro-
cessos infecciosos do homem e de outros animais, habitualmente 
relaciona-se a pacientes com alterações imunológicas, ou quebra 
de barreira, confi gurando-os como patógenos oportunistas na 
maior parte das vezes, embora não exclusivamente.46
A Pseudomonas aeruginosa é um microrganismo frequentemente 
encontrado nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), e é um dos 
principais patógenos das bacteremias por microrganismos Gram-
negativos. Este microrganismo é causador de múltiplos processos 
infecciosos, sendo os de origem nosocomial e, em especial os 
relacionados com o uso de dispositivos externos, os de maior re-
levância em ambiente de UTIs.46
Até a década de 1960, dentre os antimicrobianos existentes, a 
Pseudomonas aeruginosa só se mostrava sensível à ação das 
polimixinas, sendo reconhecida por sua resistência natural às 
diferentes classes de antimicrobianos disponíveis. Posterior-
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mente, com a descoberta de novas substânciasantimicrobianas, 
verifi cou-se a sensibilidade desta bactéria a alguns aminoglicosí-
deos (gentamicina, amicacina, tobramicina, netilmicina), às car-
boxipenicilinas e ureidopenicilinas, e a algumas cefalosporinas 
de terceira geração, sobretudo a ceftazidima, às cefalosporinas 
de quarta geração, aos carbapenêmicos, ao aztreonam e às 
fl uoroquinolonas. No entanto, a facilidade deste microrganismo 
em adquirir resistência, por fenômenos de mutação, conjugação, 
transposição e indução, tornou a ação dos antimicrobianos ob-
soleta, como no caso da carbenicilina, ou imprevisível, como é o 
caso da ceftazidima ou da gentamicina.46,57
Nos últimos anos, a resistência da P. aeruginosa aos antimi-
crobianos vem se acentuando em todos os países, especial-
mente no ambiente hospitalar, sendo descritos surtos de in-
fecções hospitalares por isolados multirresistentes, inclusive 
no Brasil. Este aumento da resistência está possivelmente 
relacionado ao uso maciço46 e indiscriminado58 de antimicro-
bianos, principalmente em ambiente hospitalar que, além de 
fatores como a pressão seletiva, selecionando e concentrando 
os microrganismos resistentes, exerce papel indutor, desre-
primindo genes de resistência não manifestos em condições 
normais, sem exposição aos antimicrobianos.46
O meropeném (na dosagem de 2 g, EV a cada 8 horas) pode ser 
utilizado no tratamento das patologias ocasionadas por Pseudo-
monas aeruginosa no caso de troca do tratamento convencional 
ou no caso de resistência conhecida.25,59,60 Os betalactâmicos(a) 
demonstram alcançar sua máxima capacidade bactericida quando 
administrados de forma continuada e em doses máximas59; em 
particular para este microrganismo, por ser de difícil erradicação 
do trato respiratório.60,61
As mesmas considerações são aplicáveis ao Acinetobacter bau-
mannii, cuja participação em infecções hospitalares, sobretudo 
em UTIs, é preocupante em virtude da elevada resistência a múl-
tiplos antimicrobianos. Os fármacos ativos contra este patógeno 
frequentemente limitam-se a polimixinas, carbapenêmicos, cipro-
fl oxacino e sulbactam (disponível em associação com a ampicili-
na), não sendo raro o encontro de multirresistência.46
O Acinetobacter baumannii é raramente encontrado em comuni-
dades isoladas. No entanto, tornou-se um importante patógeno 
nosocomial - surtos em hospitais têm sido descritos em várias 
áreas geográfi cas, e este microrganismo tem se tornado endêmi-
co em algumas delas.57 O A. baumannii não possui exigências de 
crescimento (cresce em várias temperaturas e diversas condições 
de pH). A capacidade deste microrganismo de espalhar-se, e sua 
persistência nos hospitais, são devidas a facilidade surpreenden-
te com a qual adquire resistência antimicrobiana e sua facilidade 
de sobreviver na maioria dos ambientes.57,62 Este microrganismo 
utiliza diversas fontes para obtenção de energia, o que o torna a 
espécie persistente tanto em condições úmidas quanto secas nos 
ambientes hospitalares, consequentemente, contribuindo para a 
sua transmissão. Esta persistência, combinada com sua resistên-
cia intrínseca a muitos agentes antimicrobianos, contribui para a 
sobrevivência do microrganismo no meio, permitindo que ele se 
espalhe nas instalações hospitalares.57 Hoje em dia, a maioria 
dos isolados nosocomiais mundiais de Acinetobacter baumannii 
é altamente resistente a grande parte dos antibióticos modernos, 
tornando o tratamento das infecções causadas por este patogê-
no um desafi o para a medicina.62 A probabilidade de isolados de 
A. baumannii de pacientes hospitalizados está relacionada com 
fatores temporoespaciais (características ecológicas extrínsecas), 
tais como pressão de colonização, taxa de enfermeira(o)/paciente 
e outras características das alas do hospital e às características 
individuais dos pacientes como fatores de risco.57
4. ESTRATÉGIA PARA 
A OTIMIZAÇÃO DE 
MEROPENÉM COM UMA 
NOVA POSOLOGIA EM 
INFUSÃO PROLONGADA
Tentativas para reduzir o tempo de pesquisa e o desenvolvimento 
farmacêutico de novos fármacos são frequentemente associadas 
com um aumento do risco. Entretanto, o reposicionamento
(a) Os betalactâmicos se classifi cam desta maneira por possuírem uma estrutura nuclear comum: um 
anel betalactâmico. São eles: penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos.
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de fármacos já existentes oferece a possibilidade de fugir deste 
dilema. Especifi camente, o risco de desenvolvimento é reduzi-
do porque os candidatos ao reposicionamento foram estudados 
em diversos estágios do desenvolvimento clínico e, portanto, os 
perfi s farmacocinéticos e de toxicidade já são conhecidos.63
Uma das formas de fazer o reposicionamento de fármacos anti-
microbianos é por meio da otimização dos parâmetros farmacoci-
néticos e farmacodinâmicos, para melhorar o seu desempenho e 
prevenir a resistência microbiana.63
A farmacodinâmica (PD) e a farmacocinética (PK) do antimicro-
biano são dados importantes a ser levados em conta no estabe-
lecimento da posologia dessa classe de fármacos, pois a CIM do 
antibiótico, a penetração tecidual, seu metabolismo e sua excre-
ção são fatores que levam ao sucesso terapêutico. As proprieda-
des farmacocinéticas de um fármaco determinam a fl utuação das 
concentrações no sítio da infecção no decorrer do tempo.
Já os parâmetros farmacodinâmicos defi nem a atividade mi-
crobiológica de um agente anti-infeccioso focando seus efeitos 
biológicos, em particular a inibição do crescimento e morte dos 
patógenos. Os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos 
podem ser interrelacionados47 através dos índices PK/PD e, desse 
modo, ambos podem determinar os regimes posológicos adequa-
dos para os antimicrobianos.48
Entre os diversos fatores que podem contribuir para o desenvol-
vimento da resistência bacteriana aos agentes anti-infecciosos, 
o mais importante é a exposição repetida do patógeno a con-
centrações subinibitórias do antibiótico, ou seja, concentrações 
menores do que a concentração ideal (ótima) para atingir o mi-
crorganismo e provocar a sua eliminação.47
Neste contexto, a utilização dos índices PK/PD para determinação 
da posologia representa um avanço no sentido de reduzir a inci-
dência de resistência aos antimicrobianos.
Nos índices PK/PD, os parâmetros farmacocinéticos e farmaco-
dinâmicos formam um vetor interligado que, em última análise, 
descrevem a relação entre a dose e o efeito do antimicrobiano. 
Se por um lado, a farmacocinética descreve as características de 
absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco no 
organismo humano, por outro, a farmacodinâmica se refere às 
ações deste mesmo fármaco no corpo, inclusive a seus efeitos 
terapêuticos e, no caso de antimicrobianos, à ação do fármaco 
sobre um determinado microrganismo.22,36,64
O principal parâmetro farmacodinâmico utilizado para caracteri-
zar a atividade antimicrobiana é a CIM, e corresponde a menor 
concentração capaz de inibir o crescimento bacteriano. Este 
parâmetro é determinado in vitro através da exposição do mi-
crorganismo a concentrações crescentes do antibiótico no meio 
de cultura. A menor concentração capaz de inibir o crescimento 
visível é defi nida como CIM. Por este método pode-se determinar, 
também, a concentração bactericida mínima do medicamento 
(CBM ou MBC, em inglês) Para isto, fazem-se repiques do mi-
crorganismo presente nos tubos que continham concentrações 
do fármaco superiores àquela determinada como sendo a CIM, 
e verifi ca-se qual a menor concentração em que os repiques não 
mostram crescimento.46
Essa concentraçãoé defi nida como CBM. Outros parâmetros far-
macodinâmicos são usados em estudos com antimicrobianos, e 
se baseiam na duração dos efeitos bactericidas em associação 
com a CIM para aquele fármaco. Tais parâmetros são: efeito 
antibiótico persistente ou efeito pós-antibiótico (PAE, do inglês 
persistent ou pos-antibiotic effect), que é a persistência do efeito, 
mesmo após a concentração do fármaco ter caído a níveis sub-
inibitórios (abaixo da CIM), taxa de morte bacteriana e taxa de 
desenvolvimento de mutantes resistentes.47
Entre os parâmetros farmacocinéticos de interesse para os an-
timicrobianos, pode-se destacar a área sob-a-curva de concen-
tração sérica/tempo (AUC), o pico de concentração sérica ou 
concentração máxima na corrente circulatória obtida após a admi-
nistração de uma dose do fármaco (Cmáx.), a quantidade de tempo 
em que a concentração sérica do fármaco permanece acima da 
CIM (%T>CIM), o tempo de meia-vida sérica do fármaco e sua 
penetração tecidual. A probabilidade de alcançar o sucesso 
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
8
clínico e/ou o resultado microbiológico desejado, ou seja, a erra-
dicação do microrganismo pode ser determinada pelas diferentes 
medidas de exposição relativa à concentração inibitória mínima 
(CIM) do organismo infectante, defi nidas pelos índices PK/PD 
como, por exemplo, o tempo acima da CIM (%T>CIM), a razão 
da área sob-a-curva pela CIM (AUC/CIM) ou a razão do pico de 
concentração plasmática por CIM (Cmáx./CIM).
22
A utilização dos índices PK/PD, para defi nir a posologia dos anti-
microbianos, teve um impacto signifi cativo sobre a escolha e os 
regimes de doses usados no tratamento de infecções, particular-
mente nas infecções respiratórias comunitárias e hospitalares.
Os parâmetros PK/PD são úteis para a otimização da terapêutica 
com antimicrobianos, especialmente hoje em dia, em razão do 
aumento das resistências a estes fármacos. Estas relações PK/
PD também são importantes na prevenção da seleção e dissemi-
nação de cepas resistentes.22,36,40
A partir dos estudos das correlações PK/PD, foi possível classi-
fi car os antimicrobianos em tempo-dependente e concentra-
ção-dependente. Os antimicrobianos tempo-dependentes são 
aqueles que têm sua ação regida pelo tempo de exposição das 
bactérias as suas concentrações séricas e teciduais. Os fármacos 
da superclasse dos betalactâmicos, tal como o meropeném, são 
exemplos claros de antimicrobianos tempo-dependentes, 
pois não apresentam efeito pós-antibiótico signifi cativo, com 
raras exceções. Para estes antimicrobianos, a erradicação bacte-
riana é atingida quando as concentrações livres destes fármacos 
permanecem cerca de 40% a 60% do intervalo entre as doses 
acima da CIM do agente infectante. A ação destes antimicrobia-
nos independe dos níveis séricos elevados que eles venham a 
atingir, mas dependem do tempo que as concentrações permane-
cem acima da concentração inibitória mínima da bactéria causa-
dora da infecção que está sendo tratada.22,34,36,39,40,47
Os antimicrobianos concentração-dependentes são aqueles 
em que a erradicação bacteriana depende fundamentalmente das 
concentrações elevadas que estes antimicrobianos atinjam no 
soro e nos tecidos. Aqui, a ação não depende do tempo que estes 
antimicrobianos permaneçam acima da concentração inibitória 
mínima da bactéria em questão, mas sim da relação entre seus 
picos séricos ou áreas sob-a-curva de concentração sérica com a 
CIM do patógeno em questão. Nesta classe estão as fl uoroquino-
lonas e os aminoglicosídeos, para os quais se obtém erradicação 
bacteriana quando a razão entre suas curvas de concentração/
tempo do fármaco livre e respectivas CIMs excedem o valor de 
30 para patógenos respiratórios comunitários, e de 125 para os 
hospitalares.22,26,34,36,40
A (Tabela 1) mostra um resumo da classifi cação dos antimicrobia-
nos em tempo ou concentração-dependentes.
Tabela 1. Resumo das características farmacodinâmicas dos agentes antimicrobianos.
Característica 
Farmacodinâmica
Agentes antimicrobianos 
representativos Objetivos do regime
Parâmetros
correlacionados com a
efi cácia clínica
Concentração- 
dependente
aminoglicosídeos, fl uoroquinolonas, 
metronidazol Concentrações máximas Cmáx./CIM e AUC/CIM
Tempo-dependente carbapenêmicos*, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam Máximo tempo de exposição %T>CIM
* carbapenêmicos: meropeném, imipenem-cilastatina. Adaptado de Burgess DS. Chest 1999 47
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9
A representação gráfi ca da Figura 1 mostra a diferença entre os 
antibióticos concentração-dependentes e os antibióticos concen-
tração-independentes ou tempo-dependentes. Para os fármacos 
concentração-dependentes (aminoglicosídeos, fl uoroquinolonas), 
o parâmetro mais previsível da efi cácia terapêutica é a razão entre 
o pico de concentração plasmática do fármaco e a CIM (Cmáx./CIM) 
ou a razão entre a área sob-a-curva e a CIM (AUC/CIM).47 Para 
os fármacos tempo-dependentes, como os antibióticos betalac-
tâmicos, o parâmetro-chave associado com o sucesso clínico é a 
porcentagem de tempo em que os níveis dos fármacos no sítio da 
infecção excedem a CIM (T>CIM). Entre os agentes betalactâmi-
cos, existem diferenças na fração dos intervalos entre as doses 
nos quais as concentrações dos fármacos necessitam estar acima 
da CIM para alcançar a eliminação máxima da população micro-
biana (potencial bactericida máximo).32 A porcentagem do tempo 
acima da CIM > 40% e 60% geralmente correlaciona -se com o 
alto índice de cura. O tempo > CIM necessário para alcançar a 
atividade bacteriana máxima pode diferir dependendo do fármaco 
e do patógeno.47
Para o meropeném, o método mais simples de maximizar as pro-
priedades farmacodinâmicas é aumentar tanto a dose quanto a 
frequência de administração, demonstrando que melhora sig-
nifi cativamente o perfi l farmacodinâmico quando se aplica em 
infusão prolongada de 3 horas.34
Figura 1. Indicadores da Erradicação Bacteriana para os antimicrobianos concentração -dependentes (painel da esquerda) e tempo-
dependentes (painel da direita).
Indicadores da Erradicação Bacteriana:
Perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos
Picos de
Concentração
Plasmática/MIC
T>MIC
MIC
MIC
Aminoglicosídeos Antibióticos Betalactâmicos:
Carbapenêmicos (Meropeném, Imipenem),
Penicilinas, Cefalosporinas
Adaptado de: www.rxkinetics.com “A PK/PD approach to antibiotic therapy”.65
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
10
A maximização do efeito antimicrobiano deve ser buscada em 
todas as situações com os instrumentos clínicos que estive-
rem à disposição. Alguns desses instrumentos dependem ex-
clusivamente de nosso conhecimento sobre os fármacos, seus 
mecanismos de ação e o processo infeccioso em si.
Dentre os instrumentos que estão ao alcance do clínico para 
maximizar a eficácia clínica e microbiológica dos antimicro-
bianos, estão as estratégias de dosagem e as vias de adminis-
tração e de duração dos tratamentos.22, 36,40
O entendimento das características farmacodinâmicas de um 
determinado antibiótico pode fornecer indicação na direção do 
melhor regime de dosagem para a sua utilização.
Para os antimicrobianos concentração-dependentes, uma 
única dose diária pode ser suficiente para erradicar os patóge-
nos. Para os antimicrobianos tempo-dependentes, o objetivo 
é maximizar o tempo em que os níveis dos fármacos no sítio 
de infecção são maiores que a CIM. Uma maneira de alcançaresse objetivo é através da infusão contínua ou prolongada do 
fármaco, que fornece um T>CIM se comparado com a admi-
nistração intermitente do tipo bolus. A duração aumentada do 
efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pa-
cientes imunocomprometidos ou no tratamento de patógenos 
com CIM elevada; além do ponto de vista microbiológico, o 
uso apropriado dos métodos do modelo farmacodinâmico mais 
recentes pode minimizar a emergência de resistência e otimi-
zar os resultados clínicos para o paciente.40,64
5. MEROPENÉM - 
UM ANTIBIÓTICO 
CARBAPENÊNICO
Os carbapenêmicos são antibióticos originariamente naturais, 
produzidos por diferentes espécies de Streptomyces, atualmente 
produzidos de maneira sintética. A presença de um anel carbape-
nêmico dá a estas substâncias a propriedade de agir com elevada 
potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negati-
vos. Possuem um amplo espectro de atividade antimicrobiana66, 
sendo estáveis à hidrólise pela enzima ESBL (enzima betalac-
tamase de espectro estendido) e pelas enzimas cromossomais 
AmpC β-lactamases, em virtude da presença de uma cadeia hi-
droxietila em sua estrutura molecular. Estas propriedades fazem 
dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de 
infecções bacterianas graves.26,38,46
O meropeném tornou-se um dos mais importantes antibióticos 
betalactâmicos da subclasse carbapenem usado para tratar uma 
infi nidade de infecções graves que ameaçam a vida, possui uma 
potente atividade bactericida contra patogênos Gram-negativos, 
Gram-positivos e anaeróbios.38,39
5.1. Características 
químicas
O meropeném é um antibiótico pertencente à classe dos carbepe-
nêmicos, partilhando com o imipenem a presença de um radical 
hidroxietil no carbono 4, mas diferindo em apresentar novas 
cadeias no carbono 2 e 3 (Figura 2A).
O anel β-lactâmico lhe confere a alta afi nidade pelas penicilino-
lactamases (PBPs) e o C3 é responsável pelo seu ultralargo es-
pectro de atividade bactericida (Figura 2B). Adicionalmente, a 
presença de um grupamento metila no carbono 1 lhe confere su-
fi ciente estabilidade frente à ação das dihidropeptidases renais, 
dispensando a coadministração de inibidores desta enzima38,46 
tornando desnecessário associá-lo a cilastatina.
Possui excelente atividade contra a maioria dos microrganismos 
Gram-positivos e Gram-negativos, o que pode ser explicado pela 
sua facilidade de penetrar os microrganismos, em virtude de sua 
pequena estrutura, de caráter zwitterion.
Possui estabilidade para todas as betalactamases e uma boa afi -
nidade pelas proteínas que ligam à penicilina (PBP), além de sua 
reduzida atividade convulsivante.38,67
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11
 Figura 2A. Estrutura química do meropeném.
Adaptado de: Tavares, W. 2001
Figura 2B. Desenho explicativo da molécula de meropeném
Adaptado de Cottagnoud P. CMLS 2003.
1) o hidroximetil na cadeia lateral em confi guração trans protege o anel betalactâmico e sustenta a estabilidade contra a ação das betalactamases. 2) o anel betalactâmico confere alta afi nidade pelas Ps, 
estrutura de ligação de todos os antibióticos betalactâmicos 3) o núcleo de carbapenem é responsável pelo ultralargo espectro de atividade bactericida. 4) o grupo metil no C1 propicia consideravelmente 
mais resistência para a DHP-1 renais que o imipenem. 5) o C2 substituinte é responsável pela sua alta atividade contra P. aeruginosa e outras bactérias Gram-negativas e, além disso, pode contar com a 
reduzida atividade pró-convulsivante.
Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu 
sucesso clínico depende do percentual de tempo em que os níveis 
do fármaco no sítio da infecção excedem a CIM (T >CIM). Uma 
maneira de prolongar a %T>CIM é através da infusão prolongada 
do fármaco, que fornece um tempo prolongado acima da CIM, ao 
se comparar com a administração EV em bolus. Como menciona-
do anteriormente, a duração acentuada do efeito antibiótico pode 
ser particularmente importante em pacientes imunocomprometi-
dos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com a 
CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo de intervalo de dose 
ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bacterici-
da máximo do fármaco e com a cura clínica.22,35,36,40,68-70
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12
5.2. Modo de ação: 
interação com a síntese 
da parede celular
Como todos os outros antibióticos betalactâmicos, a ação bactericida 
do meropeném é baseada na inibição do último passo na síntese da 
parede celular dos patógenos. A rígida estrutura da parede externa à 
membrana plasmática é comum a todas as bactérias e tem a função 
principal de manter a sua integridade. O principal componente da 
estrutura da parede celular é o peptidoglicana construído de acordo 
com o padrão similar para todas as bactérias. A síntese da parede 
celular é um processo de múltiplas interações enzimáticas.38 Resumi-
damente, os precursores, os peptídeos dissacarídeos, são transpor-
tados através do plasma para a membrana e incorporados à parede 
celular. O passo fi nal é a construção das ligações peptídicas entre 
as cadeias glicanas. Esta reação é possível pela ação das transpep-
tidases que atua em uma ação em rede de transpeptidação tridimen-
sional e confere a sua defi nitiva rigidez estrutural da parede celular. 
Todas as enzimas envolvidas no último passo da síntese da parede 
celular, como exemplo: as transpepdidase e as carboxipeptidases 
estão ancoradas na membrana celular e são também chamadas de 
proteínas ligadas à penicilina (PBPs), uma vez que elas são covalen-
temente ligadas e inativadas pelos antibióticos betalacâmicos. Por 
exemplo: S. pneumoniae possui seis PBPs com peso molecular e 
função semelhantes. As PBPs de alto peso molecular são 1A, 1B, 2A 
e a 2X. As PBP 2B e 3 são de baixo peso molecular.
O modo de ação do meropeném basicamente é inativar essas 
enzimas (PBPs), por preencher as múltiplas tarefas das PBPs na 
parede celular. Meropeném possui variáveis afi nidades para PBPs 
específi cas de diferentes bactérias. Meropeném tem mais alta 
afi nidade pelas PBPs 2 e 3 que o imipenem.38,71 Graças a sua es-
trutura única, sua boa penetração através da membrana celular 
de bactérias Gram-negativas e a sua alta afi nidade pelas PBPs, o 
meropeném é efetivo contra a maioria dos patôgenos bacterianos 
humanos. Com base na CIM, a atividade de meropeném está re-
sumida na Tabela 2.
Tabela 2. Atividade do meropeném contra bactérias 
selecionadas clinicamente importantes.
Microrganismos Número CIM50 (mg/L)
CIM90 
(mg/L)
Gram-positivo aeróbios
Methicillin-susceptible staphylococci
Staphylococcus aureus 5.258 0,13 0,25
Staphylococcus epidermidis 1.431 0,25 4
Methicillin resistant staphylococci
Staphylococcus aureus 608 4 32
Staphylococcus epidermidis 352 4 16
Staphylococcus pyogenes 486 0,008 <0,06
Staphylococcus pneumoniae 
(PenS) 1.442 0,016 0,13
Staphylococcus pneumoniae 
(PenR) 272 0,5 1
Enterococcus faecalis 2.222 4 8
Cepas fastidiosas
Haemophilus infl uenzae 1.829 0,06 0,13
Neisseria meningitidis 171 0,008 0,03
Moraxella catarrhalis 386 <0,008 0,008
Gram-negativo aeróbios
Escherichia coli 7.658 0,03 <0,06
Citrobacter freundii 1.330 <0,06 0,13
Klebsiella pneumoniae 2.911 <0,06 0,06
Enterobacter cloacae 2.590 0,06 0,25
Serratia Marcescens 1.619 0,06 0,25
Proteus mirabilis 2.551 0,06 0,13
Não fermentadoras
Acinetobacter calcoaceticus 589 0,5 2
Pseudomonas aeruginosa 5.946 0,5 4
Burkholderia cepacia 433 2 8
Anaeróbios
Bacteroides fragilis1.868 0,13 0,5
Veillonella parvula 41 0,03 0,13
Peptostreptococcus 
anaerobius 174 0,25 1
Peptostreptococcus magnus 151 0,13 0,25
Clostridium perfringens 462 0,08 <0,06
Clostridium diffi cile 256 1 2
Pen/S: Susceptível/penicilina/resistente; CIM50/90: concentração necessária para inibir o 
crescimento em 50/90% das cepas isoladas.
Adaptado de Cottagnoud P. CMLS 2002 38
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13
5.3 Perfi l 
farmacocinético - 
metabolismo e excreção
O meropeném é quatro vezes mais resistente à DHP-I (diidropep-
tidase I) do que o imipenem. In vitro, o meropeném reagindo com 
DHP-I produz um composto com um anel betalactâmico aberto, 
resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2-pirrolina. 
O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condi-
ções ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13).72
O meropeném tem farmacocinética linear, tanto na AUC como no 
pico da concentração plasmática. O meropeném penetra rapida-
mente e se distribui largamente dentro dos tecidos e fl uidos cor-
porais. O valor médio do pico da concentração plasmática (Cmáx.) 
de uma dose de 1 g EV em voluntários sadios foi de 0,54 a 6,39 
mg/L no trato respiratório, de 2,01 a 14,6 mg/L no tecido intra-
abdominal e de 5,3 a 8,76 mg/L na pele e estruturas da pele. 
Meropeném também penetra no LCR, embora como com outros 
betalactâmicos, a permeabilidade é maior em pacientes com 
meningite.21,26,73 O efeito inibitório sobre os microrganismos é ob-
servado quando a concentração plasmática está acima da CIM 
aproximadamente entre 33% a 40% no intervalo das doses.26
O meropeném é predominantemente excretado pelos rins, com 
uma combinação de fi ltração glomerular com secreção tubular 
ativa. Os estudos in vitro demonstraram que o meropeném é 
estável à enzima diidropeptidase humana (DHP-1), localizada na 
margem da escova renal, uma vez que a excreção urinária deste 
fármaco é de 54% a 79% da dose de 1 g administrada, além de 
19% a 20% serem excretadas como métabólito betalactâmico 
aberto microbiologicamente inativo.26
Portanto, não há necessidade de se coadministrar um inibidor de 
diidropeptidase com meropeném.26,74 E esta é uma das grandes 
vantagens do meropeném, e a sua síntese representou um avanço 
na área de desenvolvimento dos carbapenêmicos.(Galles, 2002). 
Um cuidado importante em virtude da alta eliminação por excre-
ção renal é o ajuste das doses de meropeném em pacientes com 
insufi ciência renal.75,76
A redução no clearance não renal de meropeném, que ocorre 
quando a função renal diminui, é um indicativo de que o rim pode 
ser um local de metabolismo. A tendência à redução no clearance 
não renal de meropeném quando foi coadministrado com a probe-
necida, signifi ca que o túbulo renal proximal pode estar envolvido 
no metabolismo de meropeném.
O metabolismo de meropeném é responsável por 19% e 27% 
do clearance plasmático do fármaco. O anel betalactâmico 
aberto pode ser produzido por três mecanismos: hidrólise 
química, metabolismo extrarrenal e metabolismo renal via 
DHP-I. A hidrólise química ocorre sobre condições fisiológi-
cas simuladas in vitro na temperatura de 37ºC, consequente-
mente, resultando tempos de meia-vida no meropeném de 11 
horas no plasma e 8 horas na urina.
O único metabólito identifi cado do meropeném é o ICI 213,689, o 
qual é produzido por hidrólise do anel betalactâmico e é inativo 
do ponto de vista bacteriológico.77 A administração de probeneci-
da com o meropeném não alterou o tempo de meia-vida urinária 
do ICI 213,689, cuja exposição a este metabólito não se altera em 
administrações repetidas de meropeném, e também não existem 
maiores variações na excreção de ICI 213,689 após administração 
repetida em pessoas com função renal normal.
O metabolismo e a excreção de meropeném foram estudados utili-
zando o meropeném marcado com carbono 14. A radioatividade foi 
rapidamente excretada com 95,4% da dose recuperados na urina em 
8 horas após a administração da dosagem. Esta excreção rápida é 
consistente com a falta observada de acúmulo em múltiplas dosa-
gens. De um modo geral, 99% da dose foram recuperados na urina, 
com um adicional de 2,1% recuperados nas fezes.
Adicionalmente, pacientes com doença renal em estágio avança-
do, que sofreram nefrectomia, apresentaram metabólitos do me-
ropeném no plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não 
apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o 
meropeném sofre metabolismo ou degradação extrarrenal.78
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
14
6. USO CLÍNICO DE 
MEROPENÉM
O tratamento de patógenos resistentes está se tornando cada 
vez mais difícil, e poucos agentes antimicrobianos novos contra 
bactérias Gram-negativas, tais como a Pseudomonas aeruginosa, 
estão em desenvolvimento.
Portanto, o melhor caminho para combater a resistência e for-
necer uma terapia efetiva está em otimizar o uso de antimicro-
bianos atualmente disponíveis, dentre os quais destacam-se os 
carbapenêmicos.
A classe dos antibióticos carbapenêmicos (meropeném, imipe-
nem, ertapenem, biapenem e panipenem) são fármacos de uso 
EV de amplo espectro, frequentemente reservados para a terapia 
empírica de pacientes com doenças graves ou contra microrga-
nismos multirresistentes.34
O objetivo de administrar antibióticos tempo-dependentes, como 
os carbapenêmicos em um regime de infusão prolongada, é uma 
tentativa de otimizar o T>CIM, otimizando, assim, os resultados 
clínicos dos pacientes, prevenindo a emergência de organismos 
resistentes, ajudando a manter a efi cácia do fármaco e fornecen-
do um benefício farmacoeconômico por muitos anos.22,31,36,40,70
O meropeném está indicado para o tratamento de infecções intra-
abdominais, meningite bacteriana, sepse, exacerbação pulmonar 
em pacientes com fi brose cística, pneumonia associada à ventila-
ção mecânica, e tem se mostrado efetivo e seguro no tratamento 
de patologias do trato respiratório inferior, pele, infecções no 
trato urinário, infecções ginecológicas, bem como na terapia em-
pírica em pacientes com neutropenia febril.9,13,15,16,23,25,59-61,65,66,79-84
É hoje um antibiótico de referência para infecções hospitalares 
graves, graças a sua estrutura peculiar, boa penetração através 
da membrana externa das bactérias, em especial para as Gram-
negativas com alta afi nidade pelas PBPs(b), o que o faz efi caz 
contra a maioria dos patógenos bacterianos.38,81
Dentre os antibióticos avaliados pelo MYSTIC em 2003, destaca-
se o meropeném, cujo índice de suscetibilidade foi de 97,1% 
contra as espécies isoladas de Acinetobacter baumannii (n = 137) 
com o CIM50 de 1 µg/mL e CIM90 de 2 µg/mL.
Os isolados de Pseudomonas aeruginosa (n = 470) tiveram um índice 
de suscetibilidade de 64% para o meropeném com CIM50 de 1 µg/
mL.7 Estes resultados estão demonstrados na Tabela 3.
(b) PBP – Penicillin Binding Protein: Proteínas de ligação da penicilina – são enzimas bacterianas 
que representam o sítio de ação dos betalactâmicos, e por esta razão foram denominadas 
proteínas ligantes de penicilina.
Tabela 3. Padrão de suscetibilidade do A. baumannii e da P. 
aeruginosa, porcentual dos microrganismos suscetíveis (S), 
intermediários (I) e resistentes (R), CIM50 e CIM90 (µg/mL) de 
meropeném - Programa MYSTIC 2003.
% µg/mL
Espécie S I R CIM50 CIM90
P. aeruginosa (n = 470) 64 2,1 33,9 1,0 > 32 
A. baumannii (n = 137) 97,1 0,0 2,9 1,0 2,0
Adaptado de Kiffer C, et al. Bras J Infec Dis 2005.7
Por apresentar uma ampla faixa de dosagens utilizada na prática 
clínica (0,5 a 2 g), um bomperfi l de segurança que inclui poucos 
efeitos adversos no sistema nervoso central (SNC) em doses 
altas, como também a ausência de toxicidade gastrintestinal re-
lacionada com a infusão, o meropeném permite uma fl exibilidade 
de posologias que propicia aos clínicos e intensivistas maximizar 
o seu uso em diferentes situações clínicas graves.16,24,25,87
A exposição de microrganismos aos fármacos antimicrobianos 
betalactâmicos (%T>CIM) pode ser maximizada por qualquer um 
dos seguintes métodos: aumento da dose, aumento da frequência 
de administração (por exemplo, de 8 em 8 horas, para 6 em 6 
horas), prolongamento da duração da infusão ou pela combinação 
de todos esses métodos.69,88
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15
6.1. Racional para 
a prescrição de 
meropeném em doses 
elevadas (2 g), em 
infusão prolongada de 3 
horas
A aplicação adequada dos princípios farmacodinâmicos para 
otimizar a posologia dos antimicrobianos, permite aumentar a 
exposição do microrganismo ao fármaco, melhorar o desfecho 
clínico e microbiológico e pode reduzir a emergência de resis-
tência aos antimicrobianos.
Com esta hipótese, o programa OPTAMA (Optimizing Pharma-
codynamic Target Attainment Antibiograme) usando os dados 
do MYSTIC [Meropenem Yearly Susceptibility Test Informa-
tion Collection] foi utilizado com o objetivo de fornecer uma 
visão dos antibióticos e posologias empíricas para tratar os 
patógenos nosocomiais comuns.
A probabilidade de obter um alvo farmacodinâmico crítico foi 
determinada a partir das simulações de Monte Carlo. Foram 
comparados os seguintes fármacos: imipenem, ceftazidima, 
cefepima, associação piperacilina/tazobactam e ciprofloxaci-
no contra os isolados clínicos de E. coli, K. pneumoniae, A. 
baumannii e P. aeruginosa coletados de pacientes hospitaliza-
dos em UTIs em sete cidades do Brasil, durante o programa de 
vigilância MYSTIC 2002 na América do Sul.89
Para realizar este trabalho, os autores utilizaram os dados mi-
crobiológicos do MYSTIC 2002 e parâmetros farmacocinéticos 
dos antimicrobianos testados, relatados na literatura para vo-
luntários sadios.
Foram simuladas diferentes posologias para os fármacos in-
vestigados. 
Para o meropeném, foi testado 1 g EV de 8/8 h para todos os 
patógenos. A probabilidade de obtenção do alvo farmacodinâ-
mico crítico para os fármacos betalactâmicos (%T>CIM) entre 
20% e 100% foi testada.
Para o meropeném assumiu-se que o alvo foi atingido quando 
%T>CIM de 40% foi obtido.
As distribuições da CIM e as porcentagens de suscetibilidade 
de meropeném, imipenem, ceftazidima, cefepima, piperacili-
na/tazobactam e ciprofloxacino utilizados no estudo para os 
patógenos A. baumannii e P. aeruginosa, estão representadas 
na Tabela 4.
A tabela apresenta os porcentuais de distribuição de cada 
CIM, ou seja, quanto porcento há de cada patógeno em cada 
uma das CIMs.
Através destes dados foi elaborada a Simulação de Monte 
Carlo. A Figura 3 indica a probabilidade de obtenção de cada 
alvo farmacodinâmico crítico estipulado para antibióticos be-
talactâmicos investigados.89
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
16
Tabela 4. Porcentagem de suscetibilidade (% S) e distribuições da CIM para vários antimicrobianos testados contra A. baumannii e P. 
aeruginosa durante o Programa MYSTIC 2002 na América do Sul.7, 89
Espécie-antimicrobiano %S
Porcentagem de isolados suscetíveis ao CIM (µg/mL)
0,008 0,016 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256
A. baumannii (n=128)
meropeném 73 0 0 0,8 1,6 3,1 9,4 10,2 35,9 7,8 3,9 0 1,6 4,7 21,1 0 0
Imipenem 73 0 0 0 0 3,1 18,8 14,8 17,2 16,4 2,3 1,6 0,8 2,3 19,5 1,6 1,6
Ceftazidima 27 0 0 0 0 0 0 0 0,8 3,9 18,8 3,1 8,6 16,4 6,6 0,8 41,4
Cefepima 31 0 0 0 0 0 0 2,2 1,1 15,1 6,5 6,5 18,3 30,1 6,5 4,3 9,7
Piperacilina/tazobactam 30 0 0 1,6 0 0,8 0 0,8 3,1 9,4 7,8 8,6 3,9 6,3 9,4 3,1 45,3
Ciprofl oxacino 34 0 0 0,8 3,1 8,6 14,1 1,6 5,5 2,3 0,8 3,1 3,1 3,1 52,3 0 1,6
P. aeruginosa (n=233)
meropeném 59 0 0,4 0,4 10,3 9,9 7,3 14,6 8,2 5,2 3,0 1,7 5,6 6,9 26,6 0 0
Imipenem 60 0 1,7 0 0,4 0,9 1,7 7,7 28,3 15,5 3,9 3,0 4,7 5,2 27,0 0 0
Ceftazidima 55 0 0 0 0 0,4 0,9 3,9 24,5 12,9 9,0 3,4 7,3 6,4 5,6 1,7 24,0
Cefepima 55 0 0 0,6 0 0,6 1,8 3,0 18,2 8,5 8,5 13,9 17,0 5,5 4,2 0,6 17,6
Piperacilina/tazobactam 66 0 0 0 0 0 0,4 0,9 0,9 13,7 9,9 9,0 9,4 11,6 10,3 3,9 30,1
Ciprofl oxacino 45 0,4 0,9 1,7 13,7 14,2 6,4 5,2 3,0 1,7 2,2 0,4 3,4 8,2 37,3 0 1,3
MEROMAX001_08 LANÇAMENTO - Monografia_Mar-2011_AF.indd 16 21/03/2011 16:39:09
17
Figura 3A. Probabilidade de obtenção do alvo farmacodinâmico 
em vários %T>CIM para os antibióticos betalactâmicos contra 
Acinetobacter baumannii e contra Pseudomonas aeruginosa 
(Figura 3B).90
400
0,00
0,10
1,00
10,0
100,0
1.000,0
20 30 50 70 80 9010 60 100
% T>MIC
Pr
ob
ab
ili
da
de
 d
e 
al
ca
nc
e 
da
 m
et
a
Figura 3B.
400
0,00
0,10
1,00
10,0
100,0
1.000,0
20 30 50 70 80 9010 60 100
% T>MIC
Meropeném 1000 mg cada 8h
Imipenem 1000 mg cada 8h
Ceftazidima 2000 mg cada 8h
Cefepima 2000 mg cada 12h
Piperacilina/tazobactam 4,5 g cada 12h
Pr
ob
ab
ili
da
de
 d
e 
al
ca
nc
e 
da
 m
et
a
Ao analisar o gráfi co da (Figura 3A), podemos verifi car que os 
antibióticos piperacilina/tazobactam e ceftazidima, nas doses 
recomendadas, atingem metas farmacodinâmicas mínimas pre-
estabelecidas (50% T>CIM) em menos de 40% das vezes na po-
pulação estudada de Acinetobacter baumannii.
Logo, estes antibióticos muito provavelmente não são capazes 
de tratar as patologias ocasionadas pelo A. baumannii neste am-
biente epidemiológico.
Já meropeném 1 g, imipenem 1 g e cefepima 2 g, embora tratem de 
65-70% dos Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, 
no nosso ambiente epidemiológico deixam de tratar de 35-30% dos 
patógenos. Portanto, a conclusão dos autores é de que não parece 
haver uma terapia empírica efi caz para estes patógenos no ambiente 
epidemiológico estudado, que inclui também o Brasil.90
Nesse contexto, os carbapenêmicos nas doses habitualmente 
usadas nos países que fi zeram parte deste estudo, e em particular 
o meropeném na dose de 1 g de 8/8 horas, foram os antimicro-
bianos que alcançaram as mais altas probabilidades de resultado 
contra o A. baumannii (73%) e um dos mais elevados para a P. 
aeruginosa (59%).
Entretanto, é preciso ressaltar que nenhum antimicrobiano, nas 
doses usuais convencionais, apresentou obtenção de metas 
farmacodinâmicas (no caso do meropeném 40% T>CIM) satis-
fatórias para o ambiente microbiológico simulado pelo modelo 
proposto (simulação de Monte Carlo).
Este fato reforça a tese de que doses mais elevadas de me-
ropeném deveriam ser usadas em ambientes epidemiológicos 
semelhantes.90
O mesmo tipo de estudo foi realizado para a América do Norte, 
o OPTAMA North America edição 2002, no qual também foram 
utilizados dados da pesquisa MYSTIC com isolados de 20 hos-
pitais geograficamente distribuídos entre os Estados Unidos, 
México e Canadá.24
Nos países da América do Norte, a realidade é diferente daquela 
mostrada pelo OPTAMA South America. No programa OPTAMA 
North America, o meropeném 1 g tratou aproximadamente 90% 
dos isolados de A. baumannii e P. aeruginosa, conforme demons-
trado na Figura 4.
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
18
Com esses dados, pode-se conferir que em outros ambientes, 
distantes da realidade sul-americana, os carbapenêmicostiveram 
um melhor desempenho terapêutico e demonstrou efi cácia contra 
A. baumannii e P. aeruginosa, nas dosagens de 1 g. Isto se dá em 
virtude das diferenças substanciais nas distribuições das CIMs 
entre as diversas regiões do mundo.24
Figura 4A. Probabilidade de alcance da meta farmacodinâmica 
para os betalactâmicos contra A. baumannii (Figura A) e P. 
aeruginosa (Figura B).24
6020
0
60
50
40
30
20
10
70
80
90
100
40 50 80 9030 70 100
% T>MIC
Meropeném 1000 mg cada 8h
Imipenem 1000 mg cada 8h
Ceftazidima 2000 mg cada 8h
Ceftazidima 1000 mg cada 8h
Cefepima 2000 mg cada 12h
Cefepima 1000 mg cada 12h
Piperacilina/tazobactam 3,375 mg cada 6h
Piperacilina/tazobactam 3,375 mg cada 4h
Pr
ob
ab
ili
da
de
 d
e 
al
ca
nc
e 
da
 m
et
a 
(%
)
Figura 4B.
6020
0
60
50
40
30
20
10
70
80
90
100
40 50 80 9030 70 100
% T>MIC
Pr
ob
ab
ili
da
de
 d
e 
al
ca
nc
e 
da
 m
et
a 
(%
)
 Como descrito anteriormente, é evidente a existência de diferen-
ças entre os diversos ambientes epidemiológicos com relação ao 
comportamento da resistência bacteriana, mediante isto, se faz 
necessário estratégias de dosagens, em particular para os beta-
lactâmicos, que podem melhorar a performance destes antimicro-
bianos sugerindo benefícios clínicos. Tal assertiva é verdadeira 
para qualquer ambiente epidemiológico, mas torna-se fundamen-
tal para aqueles em que haja alta prevalência de patógenos resis-
tentes com CIMs elevadas, como ocorre no Brasil.
 Uma das estratégias é através da infusão prolongada para admi-
nistrar o meropeném, conforme observado na Figura 5. A infusão 
prolongada aumenta a %T>CIM de meropeném.
Figura 5. Perfi s simulados de concentração versus tempo 
referente ao meropeném 2 g administrado por infusão de 30 
minutos e infusão prolongada.31,34
0
0,1
100
10
1
1000
108642
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o 
(µ
g/
m
L)
2 g infusão prolongada
2 g infusão de 30 minutos
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19
7. EVIDÊNCIAS DAS 
VANTAGENS DA DOSE 
DE 2 g DE MEROPENÉM 
ADMINISTRADA COMO 
INFUSÃO DE 3 HORAS
7.1 Estudos 
Farmacocinéticos 
Clínicos
Situação 1: Farmacocinética de meropeném 
em voluntários sadios após administração de 
0,5 g e 2 g de 8/8 horas por infusão prolongada 
de 3 horas.91
Neste estudo randomizado, cruzado, aberto, participaram 6 voluntá-
rios saudáveis do sexo masculino. O objetivo do estudo era avaliar os 
parâmetros farmacocinéticos de meropeném administrado nas doses 
de 0,5 g e 2 g por infusão prolongada durante um período de 3 horas, 
a cada 8 horas.
O estudo foi realizado no steady state. Para confi rmar que o 
steady state havia sido alcançado, as concentrações séricas 
do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h, imediatamen-
te antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem 
de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h 
após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g 
e 1,58 ± 0,53 µg/mL para a dosagem de 2 g).
O perfi l sérico foi determinado para a terceira dose administrada 
em cada posologia.
A ausência de diferenças signifi cativas no t = 0 e t = 8 h confi rmou 
o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). Os perfi s 
plasmáticos médios obtidos podem ser visualizados na Figura 6. 
Os parâmetros farmacocinéticos para cada voluntário em cada 
dosagem foram determinados e os valores médios obtidos encon-
tram-se na Tabela 5.91
Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos de meropeném 
administrado nas doses de 0,5 g e 2 g como infusão 
prolongada por 3 horas.91
Parâmetros
meropeném 0,5 g 8 h 
3x/dia
meropeném 2 g 8 h 
3x/dia 
Média Desvio-padrão Média
Desvio-
padrão
AUC 0-8 
(µg/ml.h) 28,35 2,86 126,65 28,81
t1/2 (h) 0,92 0,12 1,02 0,19
Cmáx.-ss 
(µg/ml.h) 9,71 0,76 39,76 6,39
Clearance 
(L/h) 15,58 1,66 15,24 3,79
Vss(L) 21,16 2,62 22,30 1,52
Figura 6. Perfi l de concentração sérica por tempo referente ao 
steady state médio do meropeném 2 g e 0,5 g administrados 
em infusão contínua por 3 horas
4 0
0,01
0,1
1
10
100
2 6 8
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o 
(µ
g/
m
L)
meropeném 0,5 g
meropeném 2 g29
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
20
Os dados obtidos indicaram que, quando o meropeném é admi-
nistrado por infusão prolongada por 3 horas, mostra proporcio-
nalidade entre dose e concentrações, uma vez que os valores de 
Cmáx-ss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2 g do que os 
obtidos para a dose 0,5 g. A proporcionalidade entre as doses de 
0, 5 e 2 g confi rma a linearidade farmacocinética para esta faixa 
de doses.91
Esse estudo também avaliou o tempo que as concentrações 
séricas foram superiores ao CIM. Para tanto, os autores consi-
deraram o breakpoint de resistência estabelecido para merope-
ném pelo “National Committee for Clinical Laboratory Standards” 
(atual Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI), que é > 4 µg/
mL para P. aeruginosa e S. aureus. A meta de pelo menos 30% 
do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) 
é considerada como alvo terapêutico para o meropeném. Deste 
modo, a infusão por 30 minutos das doses de 0,5 e 2 g resultam 
em %T>CIM de 30% e 58%, respectivamente.
Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 
3 horas resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, 
respectivamente. Quando o CIM90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para 
espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa é utilizado, apenas a 
infusão por 3 h garantiu %T>CIM superior a 30% para P. aeru-
ginosa, sendo de 32% para a dose de 0,5 g e 48% para a dose 
de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g, nas duas formas 
de administração (infusão de 30 min e 3 h) garantiu %T>CIM em 
torno de 19% do tempo de intervalo.91
Os resultados obtidos neste estudo indicam que a dose de 2 g, 
administrada como infusão contínua por 3 h, apresenta o melhor 
potencial de cura para infecções com microrganismos menos sen-
síveis, pois garante %T>CIM superiores.
Situação 2: Uso de meropeném em pneumonia 
associada ao uso de ventiladores mecânicos.92
O uso de ventiladores mecânicos (equipamentos que auxiliam 
o processo respiratório via oral ou traqueia) e pode aumentar o 
tempo de permanência dos pacientes com pneumonia no leito 
hospitalar. Em seu trabalho intitulado “Fatores de risco para pneu-
monia associada à ventilação mecânica - Estudo de caso-contro-
le”, o infectologista Lourival Marsola, presidente da Comissão de 
Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Universitário João de 
Barros Barreto (HUJBB) ligado à Universidade do Pará, descreve 
que pacientes que utilizam o ventilador mecânico correm sérios 
riscos de adquirir uma pneumonia hospitalar.92
O estudo realizado mostra que a probabilidade de um paciente 
adquirir pneumonia aumentam entre 6% e 21% na presença de 
ventilação mecânica, e depende do tempo em que o paciente per-
manece hospitalizado.
O risco é cumulativo e a probabilidade aumenta entre 1% e 3% 
a cada dia de internação. No trabalho foram avaliados, em 19 
meses, 42 pacientes que fi zeram uso de ventiladores mecânicos 
e, dentre estes, 21 apresentaram pneumonia.92
O objetivo principal do tratamento da pneumonia associada ao 
uso de ventiladores mecânicos está no início da antibioticotera-
pia apropriada tão rápido quanto possível, com a fi nalidade de 
diminuir a taxa de mortalidade relacionada às infecções noso-
comiais.83,93,94
Situação 3: meropenémadministrado em 
infusão prolongada para tratar infecções 
graves do SNC por Gram-negativo.21
Paciente 1: Com 61 anos, sexo feminino, 1,67 m com 82 quilos 
foi submetida à ressecção de condrossarcoma no sinus caverno-
so. Após 8 dias da cirurgia, foi instalado um shunt ventriculope-
ritoneal e, 4 dias depois, a paciente apresentou febre de 38,8°C 
e concomitante agravamento de seu estado geral e mental. Foi 
colhida uma amostra do líquido cerebroespinhal (LCR) que eviden-
ciou uma contagem de leucócitos com 1.000 células/mm3 (normal 
≤5 colônias/mm3) e 93% de neutrófi los. Foi instituído tratamento 
empírico com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas, piperacilina-
tazobactam 4,5 g a cada 6 horas e gentamicina 5 mg intraventri-
cular a cada 24 horas.
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21
Após 24 horas com este esquema de antibiótico, a contagem 
de leucócitos do líquido cerebroespinhal baixou para 202 células/
mm3. Mas a cultura do líquor obtida antes da antibioticoterapia 
empírica constatou o crescimento de P. aeruginosa. Este micror-
ganismo era sensível à piperacilina, cefepima, gentamicina e 
meropeném.
Após consulta e discussão do caso com um especialista em 
doenças infecciosas, o tratamento foi alterado de piperacilina-
tazobactam para MEROPENÉM 2 g a cada 8 horas, uma vez que, 
apesar de piperacilina-tazobactam, continuava sendo detectado 
patógeno Gram-negativo no LCR.
Cada dose de meropeném foi infundida em infusão prolongada 
durante 3 horas. A gentamicina intraventricular continuou sendo 
utilizada na mesma dose. Os esquemas de gentamicina e mero-
peném foram 5 a 10 dias respectivamente. A CIM de merope-
ném para as cepas isoladas de P. aeruginosa foi de 0,19 µg/mL, 
determinado por E-teste-padrão do Laboratório de Microbiologia 
Clinica (AB Biodisk, Solna, Suécia).
As amostras de sangue e líquido cerebroespinhal foram colhidas 
após administração de 9 doses de meropeném para determinar as 
concentrações de equilíbrio estável (steady state) no plasma e no 
líquido cerebroespinhal da paciente. Esta avaliação foi realizada 
com o propósito clínico de assegurar que o tratamento estava no 
nível ótimo. Foram coletadas amostras de sangue nos momentos 
0 (justamente antes de ser iniciada a 10ª infusão), 1, 3, 4,6, 6,4 
e 8 horas após o início da 10ª infusão. O líquido cerebroespinhal 
foi colhido através de punção lombar 6,4 horas após o início da 
10ª infusão.
Todas as amostras foram enviadas ao Centro de Pesquisa Anti-in-
fecciosa e de Desenvolvimento (Hartford, CT) onde as concentra-
ções de meropeném foram determinadas através de um método 
validado de HPLC (cromatografi a líquida de alta defi nição). 
As curvas-padrão de meropeném, tanto no plasma como no 
líquido cerebroespinhal, foram lineares (coefi ciente de correlação 
[r] = 0,997) acima da faixa de concentração de 0,25- 50 µg/ml.
Concentrações de meropeném:
Durante a avaliação farmacocinética de meropeném, a concentra-
ção de creatinina da paciente foi 0,6 mg/dL. A clearance de crea-
tinina estimada foi de 92 mL/min. A paciente não acusou efeitos 
adversos relacionados à infusão de meropeném e não ocorreram 
convulsões.
A concentração máxima (Cmáx.) atingiu 91,98 µg/mL após 3 horas 
(Tmáx.), que corresponde à concentração ao fi nal da infusão (Figura 
7). A Cmín. foi de 1,3 µg/mL pouco antes e de 2,0 µg/mL após 8 
horas da administração da 10ª dose. A similaridade destas duas 
concentrações verifi ca que o estado de equilíbrio (steady state) 
de meropeném foi atingido nesta paciente. Os parâmetros de 
farmacocinética calculados foram a área sob-a-curva AUC/AAC 
de 0-8 horas = 303,6 mg.hora/L, a meia-vida de eliminação 1,0 
hora, volume de distribuição 9,8 L e a clearance 6,58 L/hora. A 
concentração de meropeném no LCR na 6,4 hora da coleta após o 
início da 10ª infusão foi 3,8 µg/Ml.21
Comparando este resultado com a concentração plasmática simultâ-
nea de 5,03 µg/mL, o LCR: a média do plasma é de 0,76:1. O T>CIM 
de meropeném, tanto no LCR como no plasma para esta paciente foi 
de 100%, e com isto ela se recuperou da grave infecção.
Figura 7. Concentração do estado de equilíbrio estável e 
concentração no líquido cerebroespinhal no paciente 1.
0
0,1
100
10
1
1000
108642
Tempo (horas)
Lo
g1
0 C
on
ce
nt
ra
çã
o 
(µ
g/
m
L)
Meropeném plasmático
Meropeném no LCR
Adaptado de Capitano B, et al. Pharmacotherapy 2004, 21
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Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®
22
Esta curva mostra a concentração plasmática máxima de mero-
peném (91,98 µg/mL) a cada período de 3 horas de infusão pro-
longada, e também o estado de equilíbrio de meropeném entre o 
plasma e o líquido cerebroespinhal para um período de 8 horas 
depois da administração da décima dose.
Paciente 2: Com 38 anos, sexo masculino submetido à ressec-
ção de tumor epidermoide. Houve complicação do pós-operatório 
devido à recidiva da meningite causada por S. marcescens. Ele 
recebeu dois cursos de antibioticoterapia por 6 semanas com 
aparente resolução da infecção. No entanto, 3 meses após a con-
clusão da antibioticoterapia, o paciente apresentou evidências 
de meningite quando foi constatado um abscesso intracerebral. 
Nas amostras do líquido cerebroespinhal e do abscesso, houve 
crescimento de S. marcescens. A CIM de meropeném para este 
patógeno foi de 0,094 µg/mL.
Em um esforço para esterilizar o líquido cerebroespinhal do 
paciente, administrou-se meropeném endovenoso 2 g a cada 8 
horas, por infusão prolongada durante 3 horas. Prosseguiu-se 
o tratamento com meropeném até completar 8 semanas, em 
virtude da presença de abscesso intracerebral. A concentração 
bactericida mínima (CBM) do meropeném para este patógeno não 
foi estimada pelo laboratório de microbiologia clínica.
Foram colhidas amostras de sangue e do líquido cerebroespinhal 
(LCR) 7,5 horas após o início da infusão de meropeném, para 
avaliar o estado de equilíbrio (steady state) entre a Cmín. sérica 
e concentrações no LCR. As concentrações de meropeném foram 
determinadas pelo método HPLC, da mesma maneira que foi uti-
lizado para a paciente 1.
Concentrações de meropeném:
No momento da avaliação da concentração de meropeném, o 
nível da creatinina plasmática do paciente foi de 0,6 mg/dL; o 
peso e a altura do paciente eram, respectivamente, 118 kg e 183 
cm. A clearance de creatinina estimada foi de 192 mL/minuto. O 
paciente não apresentou eventos adversos relacionados à infusão 
de meropeném, como também não ocorreram convulsões. A con-
centração de meropeném no plasma e também no LCR foi de 0,77 
e 0,81 µg/mL, respectivamente. A concentração do LCR foi similar 
à plasmática mostrando resultados semelhantes àqueles obtidos 
na paciente 1, e para este paciente o LCR foi esterilizado confor-
me a meta de tratamento instituído.
Os autores concluíram que meropeném, administrado em infusão pro-
longada nestes dois pacientes, se mostrou como uma ótima terapia 
para infecções nosocomiais do SNC por Gram-negativos, apresen-
tou uma boa penetração no LCR com erradicação dos patógenos em 
ambos os pacientes, promovendo um resultado clínico positivo.21
Situação 4: Comparação da farmacodinâmica 
de meropeném administrado em infusão pro-
longada de 3 horas ou em bolus em pacien-
tes com pneumonia associada à ventilação 
mecânica.82
A análise farmacodinâmica tem sido usada em regimes de an-
tibioticoterapia para maximizar o efeito antibactericida. Visando 
avaliar a efi cácia de meropeném para tratar pneumonias asso-
ciadas com o uso de ventiladores mecânicos,