Antirretrovirais: Tratamento do HIV

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ANTIRRETROVIRAIS 
O vírus da Imunodeficiência humana HIV foi identificado e isolado em 1983, denominado de HIV-1. 
• Um segundo vírus, HIV-2, foi isolado de pacientes do oeste da África, com AIDS em 1986.
• Em 1996 a introdução de antirretrovirais altamente potentes reduziu significativamente a morbidade e mortalidade de pacientes HIV/AIDS
HIV-1: difundido mundialmente, tipo mais virulento e com elevada taxa de mutação, corresponde a maioria dos casos; 
HIV-2: África Ocidental, regiões da Europa, apresenta maior período de latência e parece ser menos patogênico. 
HIV-1 e HIV-2: nucleocapsídeo em forma de cone (p24); 
▪ Duas moléculas de RNA fita simples, não possui DNA; polaridade positiva associadas à Transcriptase reversa (TR) (p64), integrase, protease, proteínas do nucleocapsídeo (p9 e p6); 
▪ De maneira geral, existem 100x mais proteínas p24 do que gp120 e 10x mais p24 do que TR. 
O objetivo básico da Terapia antirretroviral (TARV) é diminuir a mortalidade e a morbidade consequentes à infecção pelo HIV, e quando instituído tratamento precoce, diminuir a transmissão viral. 
➢ A supressão da replicação viral leva à recuperação ou preservação da função imune e, com isso, à diminuição da frequência de infecções e neoplasias oportunistas. 
➢ Cada classe de medicamentos atua em diferentes etapas do ciclo de replicação do HIV. ➢ A variabilidade de cepas virais existentes, devido a mutações características do vírus, dificulta o desenvolvimento de vacinas que possam ser eficaz contra todas elas.
1. Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR);
2. Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
(INNTR);
3. Inibidores de protease (IP); “Reforçados” por ritonavir
(IP/r);
4. Inibidores da fusão (IF);
5. Inibidores de integrases (IIn);
6. Antagonistas dos correceptores de citoquinas
(antagonistas CCR5 e CXCR4).
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR) 
Inibem a síntese de DNA por meio da enzima transcriptase reversa, enzima viral que copia o RNA viral, transformando-o em DNA nas celulas infectadas. 
Tornam a cadeia defeituosa, impedindo a reprodução do vírus. 
São eles: Abacavir (ABC), Didanosina (ddl), Estavudina (D4T), Lamivudina (3TC), Tenofovir (TDF), Zalcitabina (ddC), Zidovudina (AZT). 
AZT - ZIDOVUDINA 
Potente atividade contra um amplo espectro de retrovírus, incluindo o HIV1, o HIV-2 e os vírus linfotróficos de células T humanas (HTLV) I e II. 
• Usada para o tratamento de adultos e crianças com infecção pelo HIV;
 • Prevenção de transmissão da infecção pelo HIV da mãe para o filho; 
• Profilaxia após exposição de profissionais da saúde ao HIV; 
➢ Apresentação: comprimidos, capsulas e soluções e injetável; 
➢ Associações: • Zidovudina + lamivudina • Zidovudina + lamivudina + abacavir
Mecanismo de ação: 
• Após ser internalizada, é fosforilada pela enzima timidinacinase a 5’- trifosfato de zidovudina e Interrompe o alongamento da cadeia de DNA pró-viral pela transcriptase reversa; 
• A resistência à zidovudina está associada a mutações nos códons 41, 44, 67, 70, 210, 215 e 219 da transcriptase reversa; 
• A combinação de zidovudina e lamivudina produz maior supressão a longo prazo do RNA do HIV plasmático do que a zidovudina isoladamente. 
Farmacocinética: • Rapidamente absorvida e atinge concentrações plasmáticas máximas em 1 hora; • As concentrações no recém-nascido é semelhante aos da mãe; 
• AZT atravessa a BHE; 
• Pode ser detectado no leite materno, no sêmen e nos tecidos fetais
Efeitos adversos: 
• Inicio do tratamento: Fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, cefaleia e insônia (desaparecem nas primeiras semanas); 
• Anemia grave e neutropenia. 
• Macrocitose eritrocítica (90%); 
• Hiperpigmentação das unhas (tratamento crônico); Interações: • Não é substrato nem inibe CYP; 
• Probenenecida, fluconazol e ácido valproico – Aumentam concentrações plasmática de AZT (inibição da glicuronosil transferase);
 • Estavudina e AZT competem pela fosforilação intracelular – não associar
LAMIVUDINA (3TC) 
Análogo sintético da citidina; 
• Atividade contra o HIV-1, o HIV-2 e HBV.
 • Tratamento de adultos e crianças com 3 meses de idade ou mais; 
• Apresenta segurança, eficácia e conveniência;
 • Antirretroviral com menor toxicidade. 
Associações: • Zidovudina + lamivudina • Zidovudina + lamivudina + abacavir 
• Atravessa a placenta penetrando na circulação fetal;
 • Excretada na urina na forma inalterada;
ABACAVIR (ABC) 
• Interrompe o alongamento do DNA pró-viral, devido sua incorporação pela transcriptase reversa no DNA nascente; 
• Biodisponibilidade oral não é afetada pela ingestão de alimentos; 
• Não é substrato nem inibe a CYP; 
CUIDADO: síndrome de hipersensibilidade peculiar e potencialmente fatal. Abacavir nunca deve ser reiniciado uma vez interrompido pela ocorrência de hipersensibilidade. 
TENOFOVIR (TDF) 
Tenofovir disoproxila derivado do 5’-monofosfato de adenosina; 
• Único análogo nucleotídico, pró-fármaco disoproxila, melhora a absorção oral; forma difosfato de tenofovir que é inibidor competitivo de TR virais e é incorporado ao DNA do HIV; 
• Atividade contra o HIV-1, HIV-2 e o HBV.
 • Tratamento de adultos;
 • Não induz e nem inibe a CYP;
Principais efeitos adversos dos INTR: 
• Toxicidade mitocondrial, neuropatia periférica, pancreatite, lipoatrofia e/ou hepatomegalia grave com esteatose;
 • Síndrome acidose láctica (fatal)
iNIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA 
Induzem uma alteração conformacional na estrutura tridimensional da enzima, que reduz acentuadamente a sua atividade, atuando, dessa maneira, como inibidores não competitivos. 
• São ativos contra o HIV-1 e não contra o HIV-2 ou outros retrovírus; 
• Não devem ser usados no tratamento da infecção pelo HIV-2;
EFAVIRENZ 
Potente atividade contra HIV-1, usado somente em associação; • Tratamento para adultos e crianças com 3 anos ou mais e com, no mínimo 10 kg; Associação: • Efavirenz + tenofovir + entricitabina (única pílula 1x/dia) (ITRNN + 2 ITRN) Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmática 99%, baixa penetração no SNC (?); • Deve ser ingerido com estômago vazio, ao dormir (reduz efeitos colaterais); • Metabolizado pela CYP2B6 e menor grau pela CYP3A4;
Potente atividade contra HIV-1;
 • Pode ser usada em tratamento de pacientes com resistência aos INNTR, devido sua flexibilidade de conformação e posição de ligação dos INNTR. 
• Tratamento somente para adultos; 
Farmacocinética: • Alimento aumenta a biodisponibilidade em 50%; 
• Metabolizado pela CYP3A4, 2C9 e 2C19; 
• A etravirina é um indutor de CYP3A4 e glicuronosil transferases e um inibidor de CYPs 2C9 e 2C19.
NEVIRAPINA (NVP) 
Potente atividade contra HIV-1;
 • A nevirapina nunca deve ser usada como um agente isolado ou como o único fármaco destinado a um esquema de tratamento mal sucedido. 
• Tratamento de crianças e adultos somente em associação com outros antirretrovirais; Lactentes e crianças com 15 dias ou mais de vida. 
Farmacocinética: • Bem absorvida via oral; • Atravessa a placenta e encontrada no leite materno; • Indutor moderado das CYPs e induz seu próprio metabolismo
INIBIDORES DE PROTEASE 
Inibidores da protease do HIV são substâncias químicas semelhantes a peptídeos, ou seja, foram planejados para mimetizar substratos peptídicos virais com ligação covalentes não cliváveis;
 • Inibem a clivagem da poliproteina gag-pol (p160) e/ou gag (p55) na célula infectada com HIV, processo fundamental para o processo de maturação viral; 
• Produz um virion imaturo que não é infectante. 
• Atuam na enzima protease, bloqueando sua ação e impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV.
Inibem competitivamente a ação da aspartil protease viral; 
• Sítio de clivagem da enzima é a prolina entre a fenilalanina e a prolina.
RITONAVIR r
Atividade contra HIV-1 e o HIV-2; 
• Inibe metabolismo de todos os IP do HIV, usado sempre em combinação;• Usado principalmente como um intensificador farmacocinético (inibidor da CYP3A4); 
• Permite doses menores e menos frequência de doses coadministrado; 
• Raramente utilizado como único inibidor de protease devido alta toxicidade GI; Farmacocinética: • Alta ligação a proteínas plasmáticas; • Efeitos podem persistir por 2 a 3 dias após a descontinuação do fármaco
Interações medicamentosas: 
• Rifampicina (indutor da CYP3A4) reduz concentrações de ritonavir; 
• Midazolam, triazolam, fentanila (substratos da CYP3A4) possuem índice terapêutico baixo – não deve ser administrado com ritonavir. 
• As formulações de ritonavir em cápsulas e em solução contêm álcool e não devem ser administradas com dissulfiram ou metronidazol. 
• O ritonavir diminui em 40% a biodisponibilidade do etinilestradiol, devendo-se utilizar formas alternativas de contracepção. 
DURANAVIR / RITONAVIR 
Inibidor não peptídico da protease que é ativo contra o HIV-1 e o HIV-2;
• Indicado para tratamento em adultos em combinação; 
• Crianças com mais de 6 anos, posologia com base no peso.
 Farmacocinética: • Absorvido rapidamente via oral, concentrações máxima em 2 a 4 horas; • Ritonavir aumenta a biodisponibilidade do darunavir em 14 vezes; • Meia-vida de eliminação de 15 horas; 
Posologia: • 800/100 mg – 1x/dia (pacientes adultos sem tratamento prévio com antirretrovirais – naïve) • 600/100 mg – 2x/dia (pacientes adultos previamente tratados com antirretrovirais
Efeitos adversos: • Frequentes • Diarreia, náuseas, exantema, cefaleia, vômitos, alterações metabólicas, insônia; • Aumento os níveis de triglicerídeos e colesterol. • Efeitos graves: • Insuficiência renal aguda, infarto do miocárdio, trombocitopenia, osteonecrose, diarreia, hepatite, pirexia; • Hepatotoxicidade; • Angina, taquicardia, prolongação do intervalo QT, bradicardia sinusal
ATAZANAVIR ATZ
Inibidor da protease azapeptídico ativo contra o HIV-1 e o HIV-2; 
• Indicado para tratamento em adultos em combinação com ritonavir; 
• Crianças com mais de 6 anos, posologia com base no peso. 
Farmacocinética: • Absorvido rapidamente via oral, bem tolerado pelo TGI; • Refeição rica em gordura aumenta 35% a biodisponibilidade, sendo administrado com alimentos; • Absorção depende do pH (IBP, Inibidores H2 e antiácidos diminuem a absorção).
 Efeitos adversos: • Hiperbilirrubinemia não conjugada, colecistite, colestase e disfunção hepática. Diarréia, náuseas • 6% dos pacientes interrompem o tratamento devido aos efeitos colaterais em 48h após tratamento. 
LOPINAVIR/RITONAVIR LPV
Estruturalmente semelhante ao ritonavir, porém 3 a 10x mais potente contra o HIV-1; • Ativo contra o HIV-1 e o HIV-2; • Somente em coformulação com baixas doses de ritonavir (inibidor CYP3A4); • Adulto: 400/100mg (2 comprimidos) 2x/dia; 800/200 mg (4 comprimidos) 1x/dia • Crianças com mais de 6 anos, Comprimidos. 
Farmacocinética: • Absorvido rapidamente via oral; • Alimentação não interfere na absorção; • Alta ligação a proteínas plasmáticas; • Administração oral na proporção 4:1, concentração plasmática 20:1 (efeito inibitório do ritonavir).
 Efeitos adversos: • Aumento de colesterol e triglicerídeos, diarréia, náuseas e vômitos
INIBIDORES DE FUSÃO OU DE ENTRADA
O processo de entrada do vírus envolve a ligação do HIV aos receptores na superfície da célula CD4; Após a ligação inicial, a ligação aos receptores de quimiocina estabiliza e permite a fusão mediada pela gp41 da membrana do vírus com a membrana da célula-alvo. 
Mecanismos de ação: • Inibição da fusão das membranas virais e celulares mediadas entre gp41 e CD4 (enfuvirtida); • Antagonismo nos correceptores de quimiocinas inibindo a ligação aos receptor CCR5 da célula hospedeira bloqueando a ligação da gp120 viral (maraviroque).
MARAVIROQUE 
Bloqueia a ligação da gp120 do envoltório externo do HIV ao correceptor de quimiocina CCR5; 
• Não exerce atividade contra vírus que tem tropismo por CXCR4;
 • Atividade contra vírus que tenha se tornado resistente aos antirretrovirais de outras classes;
 • HIV pode desenvolver resistência se sofrer troca no tropismo (CXCR4); 
• Tratamento de adultos;
 • Não é comumente usado no tratamento inicial do HIV.
 Farmacocinética: • Biodisponibilidade oral é de 23 a 33% é dependente da dose, e é diminuída na presença de alimentos
ENFUVIRTIDA T20
Peptídeo sintético de 36 aminoácidos; 
• Bloqueia a interação da glicoproteína gp41 no sitio de ligação CD4; 
• Inibe a infecção das células CD4 por partículas virais livres;
 • Atividade contra HIV-1 e não com o HIV-2; 
Farmacocinética: • Único de administração parenteral (subcutânea); • Meia-vida de eliminação de 3,8h sendo necessário administrar 2x/dia; • Baixa adesão ao tratamento; Efeitos adversos: • Dor, eritema e endurecimento no local de injeção (98%); • Nódulos e cistos (80%); • Alta incidência de linfadenopatia e pneumonia.
INIBIDORES DA INTEGRASE
Integração cromossômica é uma característica dos ciclos de vida dos retrovírus e permite que o DNA viral permaneça no núcleo da célula hospedeira.
 • Também chamados de inibidores de transferência de cadeia de integrasse. 
• Inibidores de integrase do HIV impede a formação de ligações covalentes entre o DNA do hospedeiro e o DNA viral (transferência de filamento).
RALTEGRAVIR RAL
• Bloqueia a atividade da integrasse codificada pelo HIV; • Potente atividade contra HIV-1 e o HIV-2; • Indicado para tratamento em adultos infectados pelo HIV;
 Farmacocinética: • Administração oral, concentração plasmática em 1 hora; • Eliminação bifásica (meia-vida de fase α de 1 hora e fase β de 12 horas); • Refeições com gordura aumenta até 2x a biodisponibilidade; • Raltegravir é eliminado por glicuronidação pela UGT1A1;
 Efeitos adversos: • Pouca toxicidade clínica; • Cefaléia, náuseas, astenia e fadiga; Posologia: • 400 mg 2x/dia (800 mg/dia) • Pacientes naïver 1200 mg (2x600 mg) 1x/dia
ELVITAGRAVIR EVG 
Potente atividade contra HIV-1 e o HIV-2;
 Usado em combinação: • EVG/C/FTC/TDF (elvitegravir-cobicistat-entricitabine-tenofovir) Indicado para tratamento de pacientes naïves
No atendimento inicial, após a exposição ao HIV, é necessário que o profissional avalie como, quando e com quem ocorreu a exposição. Didaticamente, quatro perguntas direcionam o atendimento para decisão da indicação ou não da PEP