Anatopato Carlos Doenças Pulmonares

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Lucas Alverga
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Módulo: Anatomia Patológica
Resumo: Patologia Tumoral Pulmonar
Professor: Dr. Carlos Fernandes
Data: 31/07/2018
Patologia tumoral pulmonar
Inicialmente, faz-se necessário uma revisão rápida do sistema pulmonar:
Temos que a traqueia e os brônquios, principalmente, são revestidos por um epitélio pseudo-estratificado cilíndrico ciliado.
Dentro do pulmão, os brônquios de primeira ordem se ramificam em brônquios de segunda e terceira ordem. Das ramificações dos brônquios de terceira ordem surgem os bronquíolos, minúsculos tubos de menos de 1 mm de diâmetro e por fim teremos os bronquíolos terminais e os bronquíolos respiratórios.
	Observação: A partir dos bronquíolos não encontramos mais cartilagem, então teremos uma mudança importante do padrão histológico
.
Nesse epitélio temos as células caliciformes, responsáveis pela produção do muco que lubrifica a árvore respiratória.
Temos as células de clara, as quais não possuem cílios, mas têm grânulos secretores no ápice da célula que tem como função de proteger o revestimento bronquiolar de poluentes e inflamação
Divisão bronquiolar: os bronquíolos terminas vão se dividir em bronquíolos respiratórios e esses se abrem na estrutura parenquimatosa do pulmão, se dividem em ductos alveolares, que por sua vez formam sacos alveolares e finalmente numerosos alvéolos que compõem o parênquima pulmonar.
Os alvéolos são revestidos por pneumócitos I e II.
O tipo I são células pavimentosas sem cílios, os núcleos são muito separados e o é citoplasma delgado.
O tipo II é mais volumoso, parece um macrófago, também não possui cílio.
A maioria dos problemas pulmonares estão relacionadas ao fumo e a poluição atmosférica. Na 1ª agressão o corpo responde com replicação, esse é um mecanismo compensatório, devido à morte celular, tornando a quantidade dessas células maior do que o normal 
Nos fumantes, as células caliciformes se tornam hiperplásicas, elas são estimuladas e se multiplicam. Então há maior produção de muco, o que aumenta a retenção de poluentes e monóxido de carbono. Além disso, há uma redução na quantidade de células ciliadas, comprometendo o movimento que é responsável pela retirada de muco. O muco retido causa retenção e obstrução de estruturas bronquiolares, o que leva com o tempo as doenças pulmonares obstrutivas, ou obstrutivas crônicas.
Essas doenças estão entre as primeiras colocadas o mundo como causa de internamento pois o paciente é internado muitas vezes para alívio do sofrimento, porque essas doenças não têm cura. A doença pulmonar obstrutiva crônica complica com:
Bronquiopneumonia; 
Insuficiência cardíaca, causada pela obstrução pulmonar; 
Tromboembolismo pulmonar;
Câncer de pulmão;
 O enfisema ocorre por dilatação de alvéolos, onde há rupturas, formando assim grandes sacos alveolares, sendo visível macroscopicamente, tonando-se uma estrutura cística ou pseudocística. 
A bronquiectasia por dilatação de brônquios ou bronquíolos, associado a deformidade cicatricial dessas estruturas. Ou seja, eles dilatam, inflamam e pela inflamação, ocorre fibrose e, consequentemente, diminuição funcional dessas estruturas. A bronquetasia se manifesta com tosse intensa e constante, uma das principais características para diagnostico é o escarro fétido, em grande quantidade, muitas vezes matinal, quando o indivíduo acorda, pois ele passou a noite acumulando. Além disso, também temos dispneia, ortopneia e episódios de hemoptise.
A bronquite crônica ocorre geralmente após os 35 anos, o indivíduo apresenta dispneia progressiva e persistentes. É mais entendida como um diagnóstico clínico. Por exemplo, um paciente que tem tosse em 3 meses ao ano, em 2 ou mais anos, está caracterizado com bronquite crônica. 
Não existe história familiar e também está relacionada a fumantes e poluição atmosférica. 
Ela pode evoluir com o epitélio sofrendo agressão, depois de um tempo tentando compensar o a hiperplasia, o corpo tenta outro processo chamado Metaplasia, que é a troca do epitélio cilíndrico pelo escamoso, porque o organismo entende como um epitélio mais resistente. 
Com a permanência da agressão, agentes carcinogênicos presentes no fumo e na poluição, começam a desencadear um processo de carcinogênese, então acontecerá a displasia, que é uma lesão pré-maligna, onde encontraremos células epiteliais atípicas
A displasia pode ser leve, moderada ou intensa. 
A displasia evolui gradativamente com o aumento da anaplasia, as atipias se tornam mais severas, mais visíveis, ao ponto que haverá ruptura da membrana basal, então teremos células atípicas penetrando o tecido conjuntivo, o que efetiva a malignidade, ou seja, passa a ser câncer. A invasão é o que distingue a displasia do câncer propriamente dito.
Na bronquite, temos a presença, principalmente, dos linfócitos CD8, neutrófilos e macrófagos. 
A asma também é considerada uma pneumopatia obstrutiva, pode acontecer em qualquer idade, a dispneia é intermitente e variável, ocorre em alguns períodos e depois desaparece. O indivíduo com asma tem história de eczema (é um tipo de dermatose que se caracteriza por apresentar vários tipos de lesões), rinite alérgica e a história familiar é comum. Na asma ocorre uma broncoconstrição ou hiperplasia muscular, ou seja, a camada muscular rodeando as estruturas bronquiolares hipertrofiam e contraem a luz bronquiolar. Outro achado é o espessamento da membrana basal que circunda o epitélio respiratório. Vale salientar que essa obstrução é reversível com a administração medicamentosa.
Na asma teremos a presença de linfócitos T, positivos para o CD4, eosinófilos e mastócitos, que é um quadro relacionado a uma inflamação de etiologia alérgica.
Pneumonias intersticiais idiopáticas (não se sabe a causa), podem ser crônicas ou agudas, ocorre na faixa etária dos 50 aos 71 anos. Quando ocorre aos 50, provavelmente, estaremos tratando de um paciente com pneumonia aguda, mas no paciente de 70, provavelmente estaremos diante de um quadro de cronicidade. As crônicas ocorrem mais em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1. 
O indivíduo apresenta-se com cansaço ao esforço, mas depois ele pode ter dispneia mesmo em repouso.
Perda de peso
Estertores na base pulmonar
Imagens radiológicas vão mostrar pulmões pequenos e rígidos 
Possui o aspecto em favo de mel
(Nessa imagem trata-se de uma pneumonia intersticial usual, porque ela é focal)
Na imagem da esquerda, podemos observar o processo de hepatização, que começa no centro e se expande para a região superior. É causado por infecções bacterianas.
A evolução geralmente é fatal, de 2 a 4 anos na forma crônica. 
A forma aguda pode matar mais rapidamente, em questão de meses, alguns casos sobrevivem, mas com uma fibrose residual.
A cianose e a dispneia vão ocorrer por uma insuficiência respiratória aguda que vai ocorrer na evolução da doença, mesmo em repouso.
Insuficiência cardíaca direita e câncer de pulmão, também são quadro de evolução
A pneumonia intersticial usual, que evolui para a fibrose pulmonar idiopática (essa é focal, a fibrose ocorre em determinada parte). Aqui teremos o parênquima normal nas áreas remanescentes. A fibrose é mais importante, é uma fibrose com muito colágeno, uma cicatriz que distorce a arquitetura pulmonar.
Existe a pneumonia intersticial inespecífica, que com o tempo também haver fibrose (essa é difusa, todo o pulmão é acometido). A arquitetura alveolar está preservada ou pouco alterada, porque a fibrose é menos intensa e não é muito colagênica.
Não possui membranas hialinas, na imagem da direita (intersticial inespecífica) temos a arquitetura alveolar preservada, porque a fibrose é menos intensa e não é tão colagênica, embora exista um grau inflamação maior do que na imagem da esquerda (intersticial usual).
Na pneumonia intersticial aguda também existe um dano alveolar difuso, mas tem ausência de fibrose porque é aguda, mas tem membranas hialinas (só existe na aguda), dificultando trocas gasosas, por isso evolui em pouco tempo para a morte.
(Pneumoniaintersticial aguda, devido à presença de membrana hialina)
Para caracterizar a pneumonia intersticial idiopática, não pode haver a presença de granuloma ou de qualquer lesão especifica. 
Se tiver lesão, vai investigar sarcoidose, tuberculose, doenças granulomatosas. 
Pode ter outras lesões pulmonares especificas, então trata-se de outro diagnóstico.
(Ele falou que não iria cobrar a diferença, só se fosse algo muito claro, porque ele disse que muitas vezes é tão parecido que até os patologistas têm dificuldade para diferenciar)
Atelectasia ou colapso pulmonar, ocorre por vários mecanismos fisiológicos, pode ocorrer por absorção do ar, ocasionando uma obstrução de via aérea, que pode ser causada até pelo excesso de muco. O ar que está no pulmão é absorvido pelo sangue, mas não é reposto, devido a obstrução alveolar, então o parênquima vai colapsar. Outro mecanismo é a compressão, a pleura é comprimida, ou por causa de um derrame pleural, ou por causa de um tumor, ou pelo ar (pneumotórax). Ou seja, a primeira casa é interna, a segunda é externa. Outra causa é a contração do pulmão, devido a fibrose da pleura, que é consequência de infecções, doenças autoimunes ou de causa desconhecida. São essas as 3 principais causas da atelectasia. 
¹ Os pigmentos pretos são chamados de antracoses, que são mais presentes quanto maior for a poluição atmosférica.
² O pulmão esquerdo está colapsado, suas características são: pulmões pequenos, firmes e superfície pleural enrugada.
Edema do pulmão, o conteúdo alveolar normal é o ar, se ocorrer de entrar líquido, temos um edema pulmonar, que causará insuficiência respiratória e se não for tratado imediatamente evolui para a morte. As causas têm natureza hemodinâmica (hipertensão e a congestão vascular, o que leva a exsudação de líquido para o interior dos alvéolos), lesões intravasculares (aumento da permeabilidade vascular, como anafilaxia e alterações microvasculares) e causas desconhecidas.
Insuficiência cardíaca congestiva;
HAS;
IAM:
Valvulopatias;
Insuficiência renal;
São essas condições que podem resultar em congestão pulmonar, porque essas patologias provocam fraqueza do musculo cardíaco do lado esquerdo, o bombeamento se torna ineficaz, o coração não tem a mesma força de ejeção sanguínea, causando, assim, uma congestão pulmonar, porque o sangue vindo do pulmão fica congesto devido à insuficiência do musculo cardíaco, resultando uma congestão pulmonar que leva ao edema agudo de pulmão. Pode ocorrer edema alveolar e intersticial.
 ELE DISSE QUE ISSO PODE SER COBRADO EM PROVA!!!!!!!
¹ No lado deireito, podemos ver um conteudo roseo dentro do alveolo, isso é material proteináceo que esta presente no exsudato. Percebemos claramente a troca do ar pelo líquido.
² No lado esquerdo, um pouco mais macroscopico tempos um pulmão edematoso e grande, podemos ver que o pulmao brilha, devido ao exsudato que está preenchendo os alveolos.
Como sintomas do edema teremos a dispneia, taquipneia e cianose, consideramos uma condição grave e aguda.
A sarcoidose é uma doença granulomatosa, mas os granulomas não são caseosos, diferente do tuberculosp. Acomete mais mulheres do que homens, pode ocorrer no pulmão, olhos, pele e linfonodos, ocorrendo linfoadenopatia do hilo pulmonar em ambos lados. 
¹ Podemos ver no centro da imagem uma concentração inflamatoria, que é realizada por celulas gigante multinucleadas e macrófagos.
¹ Macrófagos formando células gigantes multinucleadas
² Ausência de necrose
³ No meio podemos encontrar poucos linfócitos ou outras células, porque geralmente o granuloma da sarcoidose é composto apenas por histiócitos.
Se fizer o estudo de um pulmão e encontrar um pulmão com um granuloma que contém apenas histiócitos, posso dizer que é sarcoidose? Falso! Só pode dizer que é sarcoidose quando tiver certeza que não há outra doença, principalmente infecciosas. Sarcoidose é um diagnóstico de exclusão.
CARCINOMA PULMONAR:
Aspectos clínicos:
A neoplasia, inicialmente, é assintomática, com o tempo, aparece tosse, dispneia, dor, hemoptise, fraqueza, mal-estar, perda de peso, anemia;
Corresponde a 15% de todos os canceres, é o que mais frequente e o mais letal entre os tumores malignos;
Ocorre em 1 a cada 13 homens e 1 a cada 17 mulheres;
É raro antes dos 40 anos;
Anualmente temos 1,1 milhão de casos novos no mundo e 1 milhão de mortes;
87% dos casos ocorre em fumantes;
As lesões precursoras ocorrem durantes anos: hiperplasia – Metaplasia – Displasia – Carcinoma in situ;
Hoje é mais frequente o adenocarcinoma do que o carcinoma escamoso;
Passa pelas fases: Assintomáticas, sintomáticas e metastática;
	A displasia é a lesão pré-maligna que leva ao carcinoma. Se for o adenocarcinoma, a displasia é nas glândulas, levando depois ao carcinoma in situ.
Quando o carcinoma é in situ, significa que estamos diante de uma lesão que ainda é curável, a lesão só se torna mais difícil de curar quando invadem o tecido conjuntivo. 
Uma grande característica das atipias sãos as mitoses irregulares e intensa, o núcleo das células displásicas são grandes devido à grande replicação, núcleos aneuploides (número de cromossomos não é múltiplo de 23), pleomorfismo, anisonucleose.
Fatores de risco do carcinoma pulmonar:
Fumo;
Exposição passiva a arsênio, amianto, níquel, hidrocarbonetos, cromatos e poluição;
Radioterapia mamária ou torácica, radiação ionizante;
Doença pulmonar crônica, tuberculose, silicose e doenças profissionais, pneumonites intersticiais;
Quando nos referimos aos não fumantes, as mulheres são 53% dos carcinomas e os homens representam apenas 15%
¹ Trata-se de um adenocarcinoma, pois está ocorrendo em glândulas.
² Presença de células atípicas, representandas por núcleos irregulares, estratificados, volumosas, polimorfos, e de tamanhos diferentes (anisonucleose).
O adenocarcinoma é de origem glandular, então ele produz muco e as vezes revestem estruturas digitiformes, como a estrutura mostrada a baixo:
¹Não há presença de glândulas, então trata-se de um carcinoma escamoso.
²Esse material rosáceo no centro das células atípicas é seratina (queratina), o qual é produzido pelo carcinoma escamoso.
³Podemos perceber núcleos atípicos, bem volumosos, hipercromáticos, pleomorfismo nuclear.
O prognóstico é pior quando os pacientes perderam mais de 10% da massa corporal, tem um emagrecimento bem visível, também é ruim quando o tumor ultrapassa 3 centímetros. 
Os tipos não escamosos também têm prognóstico adverso: invasão vascular, metáteses, prognóstico é ruim
Diferenças macroscópicas: os adenocarcinoma geralmente são nódulos sólidos e periféricos, já a topografia do carcinoma escamoso geralmente é central o nódulo também pode ser sólido, mas é cavitário devido à morte celular. Por ser periférico, é frequente a invasão da pleura pelo carcinoma, causando retração da pleura, derrame pleural e espessamento pleural difuso.
¹A primeira imagem retrata um adenocarcinoma, podemos perceber que ele é mais periférico.
²A segunda imagem retrará um carcinoma de células escamosas, porque ele começa no centro, no hilo pulmonar, e tem propagação para as periferias.
Existem métodos imunohistoquímicos para diferenciar o adenocarcinoma, do carcinoma escamoso para quando as distinções supracitadas não são muito visíveis. Geralmente ocorre quando os tumores são muito anaplásicos, com muita atipia, que já não dá para ver as glândulas ou os aspectos escamosos com facilidade.
CK5 (citoplasma) e p53(núcleo) são marcadores do carcinoma escamoso
CK7, CEA (citoplasma) e TTF1 (núcleo) são marcadores do adenocarcinoma
CK=Citoceratina CEA= Antígeno carcinoembrionário
Quando o resultado é positivo, a coloração encontrada é marrom (as vezes avermelhada), ou seja, o resultado deu positivo tanto pra p53 quanto para o CK5, conclui-se, portanto, que NÃO estamos diante de um carcinoma escamoso.
O adenocarcinoma representa 38% dos carcinomas pulmonares. 
Pode haver ou não a produção de muco.
Se encontrar mucina e formação de glândulas: adenocarcinomaÉ o tipo mais presente em mulheres não fumantes e homens mais jovens
Também tem marcadores para as mutações KRAS,EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) , BRAF e outros, essa marcação genética pode ser importante para o tratamento. 
Temos adenocarcinoma in situ e os minimamente invasivos, esses dão uma sobrevida de até 100% em 5 anos.
O in situ está restrito ao epitélio, sob a camada basal, é uma lesão solitária que mede menos de 3 cm, geralmente pode provocar espessamento e esclerose de septos alveolares.
Existe um padrão chamado lepídico, caracteriza-se pelas células neoplásicas colunares exclusivamente na superfície alveolar (ao invés de estarem revestidos por pneumócitos I e II, tem células colunares) 
O adenocarcinoma minimamente invasivo 
Aquele que começou a invadir, se tiver a sorte de ser diagnosticado ainda nesse estágio, o paciente evolui com cura.
Mede 3 centímetros ou menos;
Invadiu um pouquinho, 5 milímetros ou menos;
Não tem necrose;
Não tem invasão de vasos;
Não tem invasão de pleura;
O componente invasivo pode assumir o padrão: acinar, papilar, micropapilar, sólido, coloide e mucinoso;
O tumor é predominantemente lepídico (mucinoso ou não mucinoso)
O adenocarcinoma invasivo 
Já infiltrou mais do que 5 milímetros
Tamanho maior que 3 centímetros
Tipos predominantemente: lepídico, acinar, papilar, micropapilar ou sólido
Os lepídicos são de baixo grau, os acinares e papilares são de grau intermediário (o paciente vive mais, faz uma cirurgia dependendo da extensão do tumor) e os mucinosos, sólidos, coloides e micropapilar são de alto grau.
Podemos encontrar desmoplasia (fibrose, principalmente, colagênica) peritumoral, necrose, invasão estromal, vascular e pleural. (Não existia no in situ ou no minimamente invasivo).
Adenocarcinoma, pois é em glândulas (PADRÃO ACINAR)
Adenocarcinoma, devido à presença de glândulas (PADRÃO TUBULAR OU DUCTAL)
Adenocarcinoma (PADRÃO MICROPAPILAR)
Positividade para ck7, indicado que estamos diante de um adenocarcinoma papilar
¹Estamos diante de um carcinoma escamoso, para ser adenocarcinoma tinha que ter glândulas ou muco
²Ele é pouco diferenciado, a solução é fazer imunohistoquímica 
Os adenocarcinomas positivos para o marcador genético KRAS+:
30% dos carcinomas pulmonares;
Em fumantes, com carcinoma de alto estágio;
Carcinomas pouco ou moderadamente diferenciados
Crescimento sólido ou com diferenciação mucinosa (lepídico) e necrose
Os carcinomas escamosos:
20% dos carcinomas pulmonares;
Relação estreita com o hábito de fumar;
Ocorre de forma central em 2/3 dos casos e de forma periférica em 1/3 dos casos;
10 a 50% dos casos expressão a oncoproteína p53
Tem origem em brônquios maiores ou médios;
É mais frequente em homens
O paciente pode ter sobrevida em até 5 anos
Tumores hilares, mas que depois se estendem para periferia 
Células escamosas atípicas rodeando a seratina
O carcinoma neuroendócrino
Podem ser de: baixo grau (carcinoide), intermediário (carcinoide atípico) e alto grau
O carcinoide pulmonar ocorre entre 2 e 5% dos tumores pulmonares, sem relação com o fumo, radiação ou outras exposições
Idade média que ocorre é entre os 45 e 55 anos
90% dos casos tem sobrevida em 5 anos
É assintomático em 50% dos casos e metástases ocorrem raramente
Quando são sintomáticos aparece hemoptise, sintomas de pneumonia, diarreia e síndromes paraneoplásicas
Eles são centrais, as vezes poliploides e não existe um grau intenso de anisonucleose
A atividade mitótica é mínima
Carcinoides Atípicos
Periféricos;
Agressivos, metastáticos;
A sobrevida pode baixar a 40% em 5 anos;
Carcinoma de células pequenas
Representa 15% dos carcinomas pulmonares;
Perihilar, peribronquico;
Provoca obstrução brônquica;
A resposta a quimioterapia e radioterapia é melhor que os demais cânceres pulmonares, sobrevida de até 10%
As células são pequenas, redondas ou fusiformes e sem núcleo
Exames imunohistoquímicos: cromogranina (50%) e Sinaptofisina (80%)
Carcinoma de células grandes:
3% dos carcinomas
Ocorre geralmente em fumante com mais de 62 anos
O índice mitótico é alto e a necrose é frequente
Sobrevivência de 5 anos em 27% dos casos
É muito importante sabe se o carcinoma é de células grandes ou pequenas, por que o de células grandes não respondem a radioterapia, diferentemente do de células pequenas.
A sobrevida é em media é 5 anos entre 11 e 25% nos pacientes com carcinoma pulmonar
85% dos carcinomas são do tipo não pequenas células, dificultando o tratamento.