antimaláricos 2016 2017

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QUÍMICA FARMACÊUTICA II 
Agentes Antimaláricos 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ano lectivo 2016/2017 Francisca Lopes 
Sumário 
Antiparasitários – Agentes antimaláricos 
- Introdução: ciclo de vida do parasita e alvos para o tratamento e profilaxia 
 da malária 
•  Aminoquinolinas 
 4-aminoquinolinas 
 8-aminoquinolinas 
•  Artemisinina e peróxidos sintéticos 
- Novos alvos e novas abordagens terapêuticas 
- Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
2 
INTRODUÇÃO 
Malária (humana): 5 espécies do género Plasmodium 
(P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi) 
P. falciparum e P. vivax: > 95% dos casos de malária 
P. falciparum: quase todos os casos severos e fatais 
Em 2002 estimou-se que existiam 660 milhões de casos clínicos de 
malária a P. falciparum que morriam 1-3 milhões pessoas/ano, na 
maioria crianças com menos de 5 anos (1 morte cada 30 segundos) 
Introdução 
2015 (OMS) – 214 milhões de casos clínicos e 438 000 mortes 
3 
http://www.ucsf.edu/news/
2011/10/10771/malaria-
elimination-maps-highlight-
progress-and-prospects 
 
 
Introdução 
Registos de malária – 2700 anos A.C. (China) 
1º tratamento efetivo – casca Cinchona (habitantes Perú) 
 introduzido na Europa séc. XVII (Jesuítas) 
1820 – isolamento da quinina 
 (Pelletier e Caventou) 
Introdução 
4 
Avanços científicos significativos sobre a Malária 
Laveran - (1880) observa parasitas dentro de 
eritrócitos de pessoas com malária (Prémio Nobel 
Medicina – 1907) 
Illustration drawn by Laveran of various 
stages of malaria parasites as seen on fresh blood. 
Dark pigment granules are present in most stages. 
The bottom row shows an exflagellating male 
gametocyte, which produces “…filiform 
elements which move with great vivacity…” 
Introdução 
Sir Ronald Ross – (1898) transmissão da 
malária por mosquitos (Prémio Nobel da 
Medicina em 1902) 
Introdução 
5 
Introdução 
www.lawestvector.org 
P. vivax e P. ovale 
- hipnozoítos (fígado) 
Ciclo de vida do parasita e classificação dos antimaláricos de 
acordo com a fase em que atuam 
Introdução 
Adaptado de M. Schlitzer, ChemMedChem 2007 
6 
Fármacos antimaláricos 
e seu desenvolvimento 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
H
OH
N
O
N
H
Quinina – 1ª substância pura 
 a ser usada em terapêutica 
 (antimalárico) 
7 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
N
SN N
+
Azul de metileno (corante) 
Paul Ehrlich 
Azul metileno – efetivo a corar parasitas 
 da malária 
1891 – curou 2 doentes de malária com 
 azul de metileno (1º composto de 
 síntese a ser usado em terapia) 
8 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Azul de metileno – base para desenvolvimento de 
 antimaláricos sintéticos 
1920 – Químicos da Bayer (empresa de tintas, Alemanha) 
 começam a modificar a estrutura do azul de metileno 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
N
SN N
N
SN N
N
N
O
NH
N
NCl
NH
N
NCl
O
NH
N
+
+
substituição de 1 grupo metilo
por 1 cadeia dialquilamino-alquilo
cadeia lateral ligada a 
diferentes sistemas
heterocíclicos
pamaquina (1925)
cloroquina (1934)
mepacrina (1932)
9 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
4-Aminoquinolinas 
- Esquizonticidas sanguíneos 
-  Fármacos sintomáticos (atuam na fase da doença 
 em que há sintomas) 
NCl
NH
N
- Introduzida durante 2ª Guerra Mundial 
- Boa eficácia 
- Toxicidade baixa 
- Barata 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Mecanismo de acção 
•  Parasita intra-eritrocítico Hemoglobina (endocitose) 
•  Hb: digerida no V.A. por proteases aa e heme 
•  Heme (FeII) Heme (FeIII): tóxico para o parasita 
•  Destoxificação do heme Formação de hemozoína (pigmento 
 da malária) 
10 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Heme 
β-hematina 
Hemozoína 
Mecanismo de ação 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Mecanismo de ação 
-  Acumulação no interior do V.A. 
 do parasita (pH V.A. 5,3) 
 CQ (pKa1 = 8,1 pKa2 = 10,2) 
-  Bloqueio da formação da 
 hemozoína 
-  Ligação do fármaco ao heme 
 e alteração da permeabilidade 
 da membrana do vacúolo? 
www.tulane.edu 
11 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
GLOBAL MAP: Red areas shows where chloquine is sensitive and shaded 
areas shows chloroquine resistance. (Map is from the centre for Disease 
control and prevention, USA;: Adapted from Rang et al. 1996) 
homepages.uel.ac.uk 
Resistência dos parasitas à Cloroquina 
-  uso massivo de CQ 
-  > 80% isolados são 
resistentes à CQ 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
- acumulação de CQ no V.A. é menor 
- efluxo rápido do fármaco e não diminuição do uptake 
Resistência dos parasitas à Cloroquina 
-  mutação no gene pfcrt que codifica para uma proteína, PfCRT 
 (chloroquine resistance transporter), localizada no V.A. 
-  função fisiológica da PfCRT: transporte de aa ou péptidos, 
 da degradação da Hb, para o citoplasma 
12 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Introdução de grupos aromáticos na cadeia lateral 
NCl
NH
OH
NEt2
Amodiaquina (AQ) 
- aumento da lipofilia 
- efetiva contra estirpes resistentes à CQ 
- barata 
-  toxicidade após uso profiláctico (3 semanas a 10 meses) 
 (interesse terapêutico diminuiu drasticamente) 
Modificações estruturais na CQ 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
NCl
NH
OH
NEt2
NCl
N
NEt2
O
NCl
NH
OH
NEt2
S
R
[O]
R-SHQuinonimina – sucesptível a ataque 
 nucleofílico (grupos tiol) 
- hepatotoxicidade 
- imunogenicidade 
13 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Estratégias para prevenir a formação da quinonimina 
NCl
NH OH
NEt2
Isoquina 
Activa contra estirpes resistentes à CQ, in vitro 
(K1) > AQ 
NCl
NH OH
NH
Terc-butilisoquina 
Evitar a α-hidroxilação enzimática 
Início de ensaios clínicos (GlaxoSmithKline) 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
NCl
NH
F
N
H
Fluoro-amodiaquina 
Não avançou para além de testes pré-clínicos 
14 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
NCl
NH
N
CH3
Bases fracas
Acumulação no V.A.
Sub-estrutura para complexação
Fe(III) da Protoporfirina IX (heme)
Inibição da 
formação da
β-hematina
Relação estrutura-atividade das 4-aminoquinolinas 
15 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
8-Aminoquinolinas 
N
O
NH
N
•  Protótipo das 8-aminoquinolinas 
•  Início II Guerra Mundial – único fármaco 
 anti-recaídas disponível 
•  Toxicidade – síntese de outras 8-aminoquinolinas 
Pamaquina (1925) 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
N
O
NH
NH2
•  Cura radical malária P. vivax e profilaxia causal 
•  Ativa contra formas exo-eritrocíticas primárias 
 (P. vivax e P. falciparum) 
•  Ativa contra formas exo-eritrocíticas latentes 
 (P. vivax e P. ovale) 
•  Ativa contra formas sanguíneas assexuadas em doses elevadas 
 e tóxicas (P. falciparum e P. vivax) 
•  Ativa contra as formas sexuais sanguíneas dos diferentes 
 Plasmodia 
Primaquina (USA-1950) 
16 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
•  Hemóliseintravascular aguda em doentes com deficiência 
 em G6PD 
•  t1/2 relativamente curto (4-6h) – administração diária 
 durante 14 dias para a cura 
Esforço de síntese e de screening de várias 8-aminoquinolinas 
por parte do WRAIR e de outros grupos estabeleceu a 
relação estrutura atividade destes compostos 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
N
R R
R
NH
R
X
1
2
3
45
6
7
8
1 2
3
4
O
X
Relações estrutura actividade 
 4-CH3 
4-OCH3 
2-CH3 
2-OCH3 
5-O-arilo ( ) 
Aumenta o indice 
terapêutico 
Melhora a 
atividade 
•  fornece um grupo atrator de electrões e ao mesmo tempo 
 aumenta o impedimento estéreo dificultando o metabolismo 
 oxidativo dos outros substituintes 
Substituição na posição 5: 
•  aumento do t 1/2 de eliminação 
17 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
N
O
NH
NH2
N
O
NH
NH2
O
O
F3C
N
O
NH
NH2
OF3C
WR 225448 (1975)
Tafenoquina (1979)
Primaquina 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
A tafenoquina foi selecionada relativamente ao WR225448 
devido a uma melhor atividade terapêutica 
Estudos clínicos em humanos - 1992 
Manufacturada pela GlaxoSmithKline 
2014 – Ensaios clínicos fase III 
18 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Artemisinina e Derivados 
O
O
O
H
H
O
O
1
23
4
5 6
7
8
9
10
11
12
Artemisinina 
(isolada 1971 – Artemisia annua) 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Youyou Tu, prémio Nobel da Medicina 
2015 
O
O
O
O
O
Artemisinina
1967 – Projeto 523 (projeto nacional chinês contra a malária) 
1971 – Extrato de Artemisia annua 100% efetivo em 
ratinhos e macacos infetados 
1972 – Isolamento e identificação do princípio ativo 
19 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
•  Eliminação rápida da parasitémia 
•  Elevada eficácia em malária grave (cerebral – P. falciparum) 
•  Toxicidade baixa 
•  Eficaz contra formas eritrocíticas (cura e profilaxia clínicas) 
•  Solubilidade aquosa/oleosa inadequada e baixa/irregular 
 biodisponibilidade oral 
•  t1/2 de eliminação curto (~ 4 horas) 
Artemisinina 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Mecanismo de acção 
-  Característica estrutural chave de todas as artemisininas – sub- 
 estrututa 1,2,4-trioxano (endoperóxido) 
O
O
O
H
H
O
O
- Mecanismo não está completamente esclarecido 
•  Clivagem do endoperóxido pelo FeII do heme originando 
 radicais 1ários ou 2ários centrados no carbono 
•  Reacção com diferentes alvos proteicos ou com o heme 
 (inibição de uma série de enzimas e da destoxificação do heme) 
•  Inibição de uma bomba de Ca2+ dependente do ATP localizada 
 no retículo endoplasmático (Pf ATP6) 
20 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
O
O
O
H
H
O
O
O
O
O
H
H
FeO
O
O
O
O
H
H
FeO
CH2
O
FeII
.
.
O
O
O
H
H
O
O
O
O
O
H
H
O
FeO
H
O
O
O
H
H
FeO
OH
FeII
.
.
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Derivados da Artemisinina 1ª Geração 
O
O
H
H
OO
OR
O
O
H
H
OO
O
O
O
O
O
O
H
H
OO
O
O
O
R: -CH3 – Artemeter 
 -CH2CH3 - Arteeter 
Lipofilia (melhoria absorção 
 GI – Admin. Oral) 
•  Artesunato - solubilidade aquosa 
 ( i.v. - malária severa). 
•  Também i.m., oral e rectal 
•  Instabilidade química 
•  Artelinato – solúvel água 
•  Mais estável quimicamente 
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Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Inconvenientes 
•  Metabolização rápida – t1/2 curto 
O
O
H
H
OO
O
O
O
H
H
OO
OH O
O
O
H
H
OO
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HOOC
desalquilação
oxidativa
hidroxilação
glucoronação
 Artemisininas semi-sintéticas dependem do fornecimento 
 suficiente de artemisinina isolada das plantas 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Endoperóxidos sintéticos 
OO O
S
O O
O
O
H
O
O
OH
O O
O
H
IC50 = 31 nM IC50 = 15 nM 
IC50 = 2,8 nM 
22 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
Todos estes compostos tinham alguma limitação 
•  Sínteses complicadas 
•  Obtenção de produtos racémicos 
•  Propriedades farmacocinéticas fracas 
Nenhum entrou em ensaios clínicos 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
O
O
O
O
N
H
NH2
OZ-227 
- Bom balanço estabilidade/reactividade 
•  sistema 1,2,4-trioxalano (atividade antimalárica) 
•  resíduo de adamantano dá-lhe estabilidade 
•  ciclo-hexano permite-lhe ter reactividade suficiente 
 para ter actividade 
•  resíduo aminoacilo confere-lhe polaribilidade e solubilidade 
 correctas para as propriedades farmacológicas 
23 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
O
O
O
O
N
H
NH2
OZ-227 
- Apresenta atividade alta contra isolados de Plasmódio 
- Atua na mesma fase do parasita que a artemisinina 
- Entrou em ensaios clínicos 
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento 
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Novos alvos e novas 
abordagens terapêuticas 
Novos alvos terapêuticos 
Eritrócito 
Apicoplasto Novos Alvos: 
Replicação e transcripção do DNA; 
Biossíntese ácidos gordos II; 
Biossíntese isoprenil 
Vacúolo Alimentar Novos Alvos: 
Falcipaínas e plasmepsinas 
Mitocôndria Novos Alvos: 
Dihidrooroato desidrogenase 
Citoplasma Novos Alvos: 
Glicólise; proteínas quinases; 
biossíntese de nucleótidos 
P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos 
Membrana Plasmática Novos Alvos: 
Transporte de glucose; fluxo de 
nutrientes; antiporte Na+/H+ 
 Parasita 
Eritrócito 
Apicoplasto Novos Alvos: 
Replicação e transcripção do DNA; 
Biossíntese ácidos gordos II; 
Biossíntese isoprenil 
Vacúolo Alimentar Novos Alvos: 
Falcipaínas e plasmepsinas 
Mitocôndria Novos Alvos: 
Dihidrooroato desidrogenase 
Citoplasma Novos Alvos: 
Glicólise; proteínas quinases; 
biossíntese de nucleótidos 
P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos 
Membrana Plasmática Novos Alvos: 
Transporte de glucose; fluxo de 
nutrientes; antiporte Na+/H+ 
 Parasita 
25 
Novas abordagens terapêuticas 
Terapia de combinação 
ACT (artemisinin-based combination therapy) – recomendada 
 pela OMS. 
 Adoptada pela maior parte dos países africanos e asiáticos 
 onde a malária é endémica. 
Combinação dupla ou tripla de fármacos com o objetivo 
de diminuir ou evitar o aparecimento de resistência aos 
fármacos 
Exemplos: artesunato+mefloquina 
 artesunato+amodiaquina 
 artesunato+sulfadoxina+pirimetamina 
Novas abordagens terapêuticas 
Fármacos híbridos 
Trioxaquina 4-aminoquinolina-imipramina 
Artemisinina-dipeptidilvinilsulfona 
O
O
O
O
H
O
H
N NH
OMe
Artemisinina-primaquina 
26 
MMV portfólio 
Objetivo: registar fármacos com um perfil adequado 
v  Eficazes contra estirpes resistentes a outros fármacos 
 
v  Cura em 3 dias (usando dose única diária) 
 
v  Toxicidade baixa principalmente para crianças e grávidas 
 
v  Baixo risco de aparecimento de resistência 
 
v  Baixo custo 
Portfolio MMV (Medicines for Malaria Venture) 
MMV portfólio 
Coartem = lumefantrina+artemeter 
Coarsucam=artesunato+amodiaquina 
27 
Global Portfolio of Antimalarial Medicines, 3Q 2015 
Bibliografia 
1 - http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/
114269691/PDFSTART 
 M. Schlitzer, ChemMedChem 2007, 2, 944-986 
2 - Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 
 6th Edition, Volume 5:Therapeutic Agents 
 New York: John Wiley & Sons, INC., 2003