P3 DE FARMACO

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P3 DE FARMACOLOGIA
(sangue de jesus tem poder)
ANTITROMBÓTICOS
FISIOPATOLOGIA
Injúria do vaso sanguíneo Endotelina (vasoconstrição) TXA2, ADP, Serotonina, PAF, Fator de Von Willebrand adesão e agregação plaquetária cascata de coagulação produção de trombina (branco em aa., vermelho em vv.). ... PGI2, antitrombina III, t-PA, plasmina (fibrinólise)
	Trombina/Fator IIa: ativa fatores V, VII, VIII e XI, amplificando a cascata de coagulação; ativa plaquetas; converte fibrinogênio em fibrina; ativa o fator XIII (estabiliza polímeros de fibrina).
Moduladores: antitrombina III, alfa2-macroglobulina, cofator II da heparina, alfa1-antitripsina, inibidores do fator tecidual, fator VIIa, proteína C, plasmina (plasminogênio). 
Desordens na coagulação
Distúrbios de coagulação: anticoagulantes, trombolíticos e antitrombóticos.
Consequências: infarto, AVC, TEP, necrose renal
Anticoagulantes – interferem em etapas da cascata de coagulação. Úteis na prevenção e tratamento de doenças trombóticas.
ORAIS
INIBIDORES DE VITAMINA K
- Cumarínicos: VARFARINA (Marevan) 
Administração: oral. 
Mecanismo de ação: liga-se à enzima vitamina K redutase, impedindo a regeneração da vitamina K para seu estado reduzido. 
Vitamina K: carboxila fatores II, VII, IX e X.
A carboxilação permite a ligação com Ca2+ e fosfolipídio, aumentando a velocidade de coagulação. 
Desvantagem: efeito anticoagulante demora de 24-56h para ser máximo. Degradação dos fatores carboxilados é lenta.
Interações: 
	 POTENCIALIZAM
	REDUZEM
	Cimetidina, imipramina, cloranfenicol 
(X metabolismo hepático)
	Vitamina K
	Carbenicilina, aspirina
(X função plaquetária)
	Rifampicina, barbitúricos
(induzem enzimas P450)
	Antibióticos de amplo espectro, sulfonamidas
(↓ disponibilidade da vitamina)
	
Efeitos indesejados: hemorragia (intestinal ou cerebral), teratogenia (atravessa barreira placentária), necrose cutânea em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina.
	Administração de vitamina exógena ou transfusão de sangue suplementado reduz o risco de hemorragia.
Reversão: cancelar a administração da droga, ↑ doses de vitamina K, plasma fresco.
Outras anti-vitamina K: fenindiona, fenprocumon. 
Rivaroxabana ação anticoagulante rápida, pouca interação medicamentosa ou com alimentos, melhor perfil de segurança. 
	Mecanismo de ação: inibidor direto do fator Xa.
PARENTERAIS
INIBIDORES DE FRAÇÕES PLASMÁTICAS
- HEPARINA 
Administração: IV (parenteral). 
Mecanismo de ação: liga-se a antitrombina III, potencializando sua inibição dos fatores XIIa, XIa, Xa e IIa (trombina), os quais atuam na conversão de fibrinogênio em fibrina. 
Tipos: HMW (alta afinidade pela antitrombina III) e LMW (inibe Xa e IIa, com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores, subcutânea) 
	Diferença: LMW tem efeito parcial do antídoto, e trombocitopenia menos relevante.
Indicações: circulação extra-corpórea, trombose venosa e profilaxia, coagulação intravascular disseminada, coágulos na gravidez.
Contraindicações: pacientes com problemas de sangramento, hipertensão severa, úlceras, doenças hepáticas ou renais, cirurgias cerebrais, oculares e da coluna, gestação.
Efeito adverso: sangramento, alterações hepáticas, osteoporose, ↓ síntese de aldosterona, irritação local. 
Reversão: sulfato de protamina. Efeito completo somente sobre heparina biológica.
Fondaparinux: análogo sintético da heparina, não inibido por sulfato de protamina.
- NÃO-HEPARÍNICOS OU INIBIDORES DIRETOS
Inibidores diretos da trombina, com ação independente da antitrombina III. Não inibem fator Xa.
Hirudina e derivados (Lepirudina, desirudina, bivalirudina) 
Fibrinolíticos
Lise generalizada (IV), tanto de trombos hemostáticos e tromboembolia, a partir de mecanismo catalítico de formação de serina protease. 
t-PA: ativador de plasminogênio tecidual. Tenecteplase e reteplase são variantes com maior afinidade pela fibrina e maior resistência à inativação por inibidores endógenos.
ESTREPTOQUINAS: origem bacteriana. Ativador indireto da fibrinólise. Catalisa conversão de plasminogênio em plasmina. 
UROQUINASE: produzida no rim. Conversão de plasminogênio em plasmina. 
Uso clínico: tratamento de trombose central venosa profunda, embolia pulmonar e IAM. 
Efeitos adversos: sangramento/hemorrasia. 
Antiplaquetários 
Inibidores da agregação plaquetária. 
	- Ácido acetilsalicílico (AA): inibe COX-1, impedindo a formação de TXA2 em plaquetas – estimula agregação plaquetária. 
	- Dipiridamol (inibidores das fosfodiesterases): ↑ AMPc nas plaquetas efeito antiplaquetário. Receptor P2Y1. 
	- Clodidogrel, Tic iclopidina, Prasugel: inibidores dos receptores P2Y12 plaquetários impede agregação plaquetária. 
	- Bloqueadores IIb e IIa: glicoproteínas presentes na superfície de plaquetas ativadas que ligam-se ao fibrinogênio, permitindo a formação de agregados plaquetários. São eles: Abciximabe, Eptifibatida, Tirofibana
ANTIDIABÉTICOS
FISIOPATOLOGIA
Insulina
Síntese e liberação: pré-pró-insulina clivagem proteolítica CG pró-insulina insulina e peptídeo C ↓ glicemia.
Secreção: glicose atravessa GLUT glicólise e fosforilação oxidativa aumenta ATP ativação de canal de K ATP-dependente redução de K gera despolarização ativação de canal de Ca2+ união de vesícula contendo grânulos de secreção à membrana da célula exocitose. 
Fases: 1ª (pico pós-prandial com liberação maciça produzida e armazenada em células beta), 2ª liberação menor, suficiente para manutenção da glicemia. 
Mecanismo de ação: dimerização ligação a receptor em tecidos insulino-dependentes (ME, MC e TA) fosforilação de PIP2 translocação de GLUT4 para membrana celular , síntese de glicogênio e proteínas, crescimento e diferenciação celular captação de Gli por GLUT4
Fosforilação de proteínas SH2 ativação MAPK crescimento e diferenciação celular
Efeito farmacológico: redução da glicemia, aumento da captação periférica de glicose/lipídios/aminoácidos, estimulação da glicogênese/lipogênese/síntese de AA, inibição do débito hepático de glicose.
	
	DM1
	DM2
	Epidemiologia
	Jovens e magros
	Obesos, vida adulta
	Fisiopatologia
	Destruição de células beta-pancreáticas por células imunológicas e deficiência absoluta de insulina
	Resistência periférica à insulina e deficiência relativa.
*Estimulação excessiva internalização ou ↓expressão resistência aumento da demanda
	Gráfico de liberação de insulina
	Ausência de ambas as fases.
	Ausência de fase 1; fase 2 lenta, prolongada e menos intensa.
	Tratamento
	Insulinoterapia*, automonitoração de glicemia, mudanças estilo de vida, educação. 
	Hipoglicemiante oral, insulinização. 
	Quadro clínico
	Poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia.
	Instalação insidiosa: 4P’S, complicações vasculares crônicas e neuropatia.
INSULINOTERAPIA – Análogos de insulina de duração de ação variada
Preparações: bombas de infusão, canetas, ampolas e sistemas digitais.
	Via de administração: subcutânea. (parede abdominal > braço > nádegas > coxas)
Prolongada (Glargina, lartus e determir): suprimento basal constante, imitando secreção basal pós-absortiva fisiológica. 
Ultrarrápida (Lispro, Aspart, Glulisina): ação rápida e em menor tempo. Deve ser 15 minutos antes de cada refeição. Mimetizam a primeira fase pós-refeição. 
Esquemas
2 aplicações: uma pela manhã (70N/30R) e uma à noite (50N/50R)
Múltiplas aplicações: 1NPH ou prolongada (Glargina, Lartus, Determir) antes do café da manhã e/ou jantar + 1 reg. Ou ultrarrápida (Lispro ou Aspart) antes de todas as refeições
NPH = Complexação com protamina e zinco altera a solubilidade do hormônio após administração subcutânea = retarda, reduzindo velocidade de absorção.
Infusão subcutânea contínua/bomba de insulina: ultrarrápida aplicada continuamente no SC. 
Efeitos adversos: hipoglicemia (tremor nas extremidades, sudorese, taquicardia, vasodilatação), podendo ser seguida de hiperglicemia de rebote (Efeito Somogyi); lipodistrofia (atrofia ou hipertrofia do
tecido adiposo no local da injeção); reações alérgicas.
Interações medicamentosas: potencialização com álcool, antagonistas beta-adrenérgicos e salicilatos, redução por glicocorticoides, antagonistas alfa-adrenérgicos, diuréticos e contraceptivos hormonais.
Efeitos no gráfico
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Secretores de insulina: “mida’s”
Sunfonilureias (Tobultamida e clorpropamida) 
Efeito farmacológico: aumento da insulinemia redução da glicemia redução da insulinemia, porém com redução de glicemia mantida redução da resistência à insulina
Mecanismo de ação: ligam-se a receptores específicos em células beta ↓ permeabilidade ao K+ despolarização e influxo de Ca fusão de vesículas que armazenam a insulina. 
Metiglinidas (Repaglinida, Nateglinida) – mesmo mecanismo de sunfonilureias, porém mais rápida, administrada próximo às refeições e de efeito dependente do aumento de ATP. 
Inibidores de DPP-4
Agonistas do receptor de GLP-1 (Exenatida, Liraglutida)
	Baixa incidência de hipoglicemia quando usados isoladamente.
Redutores da resistência à insulina: “zona’s”. 
Biguanidas (Metformina) 
Fármaco de primeira escolha. 
Vantagens: não induz aumento de peso corporal.
Efeitos adversos: transtornos GI (náuseas, indigestão, cólicas abdominais e diarreia), redução da absorção de vitamina B12 e folato.
Mecanismo de ação: não totalmente elucidado. ↓ resistência à insulina, ↑ captação de glicose em ME, ↓ produção hepática de glicose (gliconeogênese), ↓ LDL e VLDL. 
Vantagem: não provoca hipoglicemia em jejum. 
Tiazolidinodionas (Glitazonas): Rosiglitazona e pioglitazona
Mecanismo de ação: liga-se a receptores nucleares que regulam a transcrição gênica ↑ expressão de LPL (lipoproteína lipase) no tecido adiposo e GLUT4 no músculo esquelético ↑ captação de ácido graxo no tecido adiposo (↓ progressão do ateroma). 
Efeitos adversos: ganho de peso, retenção hídrica, fadiga, ↑ incidência ICC
Retardantes da absorção da glicose
Inibidores da alfa-glicosidade acarbose
Mecanismo de ação: inibe alfa-glicosidase lentificação da absorção após digestão de carboidratos. 
Administração: antes de cada refeição. 
		DISLIPIDEMIA
Fisiopatologia – Biossíntese do colesterol
Síntese endógena: 2AcetilCoA acetoacetilCoA + acetilCoA HMG-CoA (HMG-CoA redutase) Mevalonato colesterol = incorporação à membrana, componente da bile, ácido biliar e ésteres de colesterol
Regulação: insulina e glucagon (fosforilam a HMG-CoA redutase, inativando-a). 
Transporte: complexo de lipoproteínas, diferindo quanto à proporção relativa dos lipídeos no núcleo e no tipo de apoproteína.
	VLDL e LDL: TAG e colesterol do fígado para os tecidos. LDL liga-se a receptor, complexo invagina-se e funde-se com lisossomos, degradando a LDL. Colesterol liberado é ressintetizado a ester dentro da célula e pode inibir a produção da redutase, reduzindo a síntese de colesterol intracelular.
	HLDL: dos tecidos para o fígado. 
Inibidores da síntese de colesterol
ESTATINAS
Mecanismo de ação: inibição da HMG-CoA redutase ↓ concentração de colesterol intracelular ativação da proteína de ligação dos elementos reguladores de esteróis 2 ↑ expressão do gene do receptor de LDL migração dos receptores para a membrana ↑ absorção de LDL ↓ colesterolemia 
Efeitos adicionais (↓ VLDL e ↑ depuração hepática de lipoproteínas) também produzem efeito sobre TAG. 
Regra dos seis: relação dose- resposta não é linear. Pico na dose inicial e cada duplicação subsequente produz redução de 6% nos níveis de LDL.
Atorvastatina: atua sob uma dose menor (maior potência), reduzindo LDL, TAG e aumentando HDL. É melhor absorvida. 
Efeitos pleiotrópicos: diminuição da inflamação, reversão da disfunção endotelial, diminuição da trombose e melhor estabilidade de placas ateroscleróticas. 
Efeitos adversos: IH, dor muscular, aumento no nível de enzimas hepáticas (alcoolistas são mais propensos), gerando hepatite tóxica; falta de apetite, diarreia e vômito. 
Contraindicações: grávidas e mulheres que estão amamentando. 
Interações
	Digoxina em doses maiores de estatinas, níveis séricos aumentam = intoxicação digitálica. 
	Antibióticos Claritromicina e eritromicina aumentam níveis séricos de estatina. Ciclofosfamida, itraconazol, cetoconazol e eritromicina geram rabdomiólise. 
	ACO aumentam níveis plasmáticos dos hormônios de anticoncepcionais que contenham norentindrona e etinilestradiol. 
FIBRATOS 
Mecanismo de ação: aumentam a expressão da enzima LPL, responsável pela conversão de VLDL e quilimícrons em ácidos graxos livres absorvíveis; diminuem a secreção de VLDL pelos hepatócitos.
Princípios ativos: bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, erofibrato, fenofibrato, genfibrozila = “fibro’s”. 
Sequestradores de ácidos biliares
RESINAS
Mecanismo de ação: ligação de modo não covalente a ácidos biliares negativos no lúmen intestinal impede absorção no íleo distal interrupção de circulação entero-hepática de ácidos biliares hepatócitos suprarregulam enzima que limita a velocidade de síntese dos ácidos redução da concentração de colesterol dos hepatócitos supraexpressão do receptor de LDL e aumento da depuração de LDL da circulação. 
Desvantagem: produção endógena de colesterol e TAG (perigoso para pacientes com hipertrigliceridemia). 
Princípios ativos: colestiramina, colestipol. 
Inibidores da lipólise 
ÁCIDO NICOTÍNICO/NIACINA/B3
Mecanismo de ação: inibição da lipólise redução da síntese hepática de VLDL e produção de LDL no plasma. 
Princípios ativos: niacina. 
Inibidores da absorção de colesterol 
EZETIMIBA
Mecanismo de ação: inibição seletiva da absorção intestinal de colesterol e fitosterois - inibição seletiva da captação de colesterol por proteína da borda em escova (NPC1L1) ↓ transporte de colesterol de micelas para os enterócitos 
Administração conjunta com estatina: ↓ absorção de colesterol geraria produção hepática de colesterol.
Princípios ativos: ezetimiba. 
Associações possíveis 
Anlodipina + Atorvastatina = CADUET
Ezetimibe + Sinvastatina = VYTORIN
AAS + Sinvastatina = PREVENCOR
PROLACTINA E HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (SOMATOTROPINA)
Composição: 191 aminoácidos produzidos pelos somatotrofos da adenohipófise.
Regulação: hormônios hipotalâmicos 
	GnRH: receptor acoplado à proteína Gs (ativação ↑ AMPc ativação PKA fosforilação do substrato CREB estímulo à transcrição de proteínas específicas)
	Somatostatina: receptor acoplado à proteína Gi (ativação ↓ AMPc ...)
Formulações: Somatotropina (rhGH) e somatrem (GH com metionina N-terminal adicional). 
Farmacocinética: metabolização rápida; administração por via subcutânea de rhGH).
Mecanismo de ação: interação com receptor de membrana via de sinalização do tipo JAK/STAT 
	- Regulado pela ↑ síntese de IGF-1 no fígado (fator de crescimento de estrutura semelhante à insulina). Estimula secreção de somatostatina pelo hipotálamo. Ao mesmo tempo, GH estimula a liberação de IGF-1 nas células de tecidos variados, promovendo o crescimento.
Efeitos farmacológicos: anabolismo nos músculos e catabolismo no tecido adiposo; metabolismo completo de carboidratos (GH e IGF-1 antagônicos). 
Uso terapêutico:
	Em crianças: ↓ GH, após irradiação cranial (tumor cerebral), crescimento atrasado por IRC, Síndrome de Turner, Síndrome de Prader-Willi, deleção/mutação do gene SHOX 
	Em adultos: ↓ GH, tratamento da AIDS, Síndrome do Intestino Curto
Efeitos adversos: indução de hipotireoidismo, edema periférico, mialgia, artralgia, ↑ atividade enzimas citocromo P450. Contraindicado em pacientes com neoplasias malignas. 
Mecasermin
- IGF-1 complexado à proteína de ligação de IGF.
- Útil em crianças com parada de crescimento resultante da deficiência grave de IGF-1
- Administração subcutânea. 
- Efeito adverso: hipoglicemia. 
ANTAGONISTAS DO GH
Uso terapêutico: adenomas secretores de GH. Gigantismo em crianças e acromegalia no adulto. 
Somatostatina: (endo)neuropeptídeo sintetizado por neurônios hipotalâmicos que diminui a produção
e liberação de GH pelos somatotrópos; inibe liberação de glucagon, insulina e gastrina. Metabolização rápida. 
Octreotida: peptídeo sintético análogo à somatostatina, 45x mais potente na liberação de GH e 2x mais potente na inibição da liberação de insulina = menor risco de hipoglicemia.
Pegvisomanto: interage com receptor de GH dimerização, mas não transdução do sinal. Útil no tratamento da acromegalia. 
PROLACTINA
Composição: peptídeo semelhante ao GH produzida e liberada por lactrópos da adenohipófise sob estímulos sensoriais específicos. 
Regulação: inibição por hipotálamo (dopamina), estímulo pela sucção. 
Mecanismo de ação: interação com receptor de membrana via de sinalização JAK/STAT
Efeito terapêutico: lactação 
Distúrbios
- HIPERPROLACTINEMIA: adenomas secretores ou perda da modulação negativa exercida pela dopamina*. Amenorreia e galactorreia em mulheres, perda de libido e infertilidade no homem.
	* Agonistas de receptores dopaminérgicos (D2 acoplados à Gi) diminuem a liberação de prolactina por lactrópos, os quais possuem receptores D2.
	Domperidona: antagonista de receptores dopaminérgicos usado off-label como galactagogo para lactentes aumenta a liberação de prolactina. 
	Bromocriptina: agonista de dopamina, inibe a secreção de prolactina. Utilizada no parkinsonismo. 
HORMÔNIOS DA TIREOIDE
Hormônios: tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). T4 é maioria circulante.
Deficiência: cretinismo
Síntese: 
Captação de iodeto plasmático pelas células foliculares pelo transportador NIS (sódio e iodeto), com energia fornecida pela Na/KATPase. 
Oxidação do iodeto por tireoperoxidase, na superfície apical interna da célula. Simultaneamente, incorporação da tirosina à tireoglobulina.
Pendrina transporta iodeto e cloreto na membrana apical para o lúmen, onde há tireoglobulina, 
Tireoperoxidase organifica incorpora o iodo organificado na molécula de tireoglobulina na porção 3 (monoiodotirosina) e 5 do anel (diiodotirosina). Tireoglobulina iodada atua como reservatório do hormônio tireoidiano. 
Secreção:
Estímulo de TSH gera endocitose de coloide por células foliculares
Tireoglobulina penetra em lisossomos, sendo digerida por proteases = T3, T4, DIT e MIT. DIT e MIT são recapturadas e metabolizadas no interior da célula, sendo o iodeto removido enzimaticamente e reutilizado. 
T3 e T4 são altamente lipossolúveis atingem o vaso sanguíneo por difusão passiva.
Refeições de baixa dose de iodo mantém a concentração plasmática dos hormônios tireoidianos pela presença do pró-hormônio (tireoglobulina).
Transporte: acoplado a proteínas plasmáticas (TBG, como albumina) e transtitretina. 	
Comparação: T3 é a forma mais ativa (anéis aromáticos em posição perpendicular) e possui pequeno reservatório no organismo, alta taxa de renovação e localização no interior das células; T4 tem grande reservatório, taxa de renovação lenta e localização na circulação. T4 age com menos afinidade no receptor.
Farmacocinética: T4 tem ½ vida de 6 dias, T3 tem ½ vida de 1 dia. 
Desiodase desiodina T4 em T3 em vários locais no corpo. Presente em três tipos:
- I: fígado e rins (converte T4 em T3 sérica)
- II: cérebro, gordura marrom e hipófise (intracelular, converte T4 em T3 localmente)
- III: conversão de T4 em T3. 
Mecanismo de ação: 
- Na ausência: heterodímero de TR-Rxr associa-se a complexo correpressor, ligando-se a regiões promotoras do DNA e inibindo a expressão gênica. 
- Na presença: complexo correpressor dissocia-se do heterodímero TR-RxR, coativadores são recrutados e ocorre transcrição gênica. 
Após penetrar na célula, T4 é convertida em T3 (deiodase).
Efeitos farmacológicos: aumento geral no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, por vezes pela modulação de outros hormônios (insulina, glucagon, glicocorticoides e catecolaminas); aumento no consumo de oxigênio e na produção de calor; aumento de débito cardíaco e frequência; influência sobre a produção de hormônios do crescimento, síntese de proteínas básicas essenciais à neurogênese (mielina, laminina) – redução gera cretinismo.
Distúrbios: 
Eixo-Hipotálamo-Hipófise-Tireoide.
HIPERTIREOIDISMO
Elevada taxa metabólica, aumento da temperatura da pele, sudorese e sensibilidade ao calor. Nervosismo, tremor, taquicardia, fatigabilidade e aumento do apetite.
Doença de Graves: autoanticorpos IgG específicos para o receptor TSH, atuando como antagonistas.
Tratamento: 
Inibidores da captação de iodeto: Perclorato, tiocianato, pertecnetato
Inibidores da organificação e liberação do hormônio da tireoide: 
Iodeto radioativo – tratamento de primeira linha. É absorvido e causa destruição local da glândula tireoide (emite partículas beta e raios gama, sendo que o primeiro exerce ação citotóxica sobre células dos folículos tireoidianos). Pode ser causa de hipotireoidismo.
Iodeto inorgânico – inibe a síntese 
Tioaminas – Carbimazol, metimazol e propiltiouracil - 
supostamente inibem a iodação dos resíduos de tirosil na tireoglobulina.
Bloqueadores beta-adrenérgicos: úteis para os sintomas (sudorese, tremor, taquicardia). Gene do receptor beta1 adrenérgico é estimulado pelos hormônios tireoideanos. 
HIPOTIREOIDISMO
Taxa metabólica lenta, fala arrastada, voz rouca e profunda, letargia, bradicardia, sensibilidade ao frio e comprometimento mental.
Tireoidite de Hashimoto: destruição seletiva da glândula tireoide.
Tratamento: reposição do hormônio tiroxina – Levotiroxina. 
ESTROGÊNIOS E PROGESTÁGENOS
ESTROGÊNIO
Composição: esteroide aromatizado. 
Principal: 17betaestradiol, estrona e estriol. 
Origem: colesterol pregnelona progesterona e androstenediona 
Aromatase: enzima que catalisa a aromatização do anel, convertendo
Androstenediona estrona
Testosterona estradiol
Síntese:
Locais ovário, placenta e córtex adrenal.
	“Teoria das duas células”: células da teca (estímulo por LH) produzem testosterona e células da camada granulosa (estímulo por FSH) convertem testosterona e androstenediona em estrogênios. 
 Ações
	Na puberdade: desenvolvimento do trato reprodutor feminino, ↑ tamanho e vascularização da mama e aparecimento dos caracteres sexuais secundários. 
	Reprodução: controle neuroendócrino do ciclo menstrual, reconstrução do endométrio na fase folicular do ciclo, diminuição da reabsorção óssea e fechamento das epífises dos ossos longos (estímulos a osteoblastos). *Na menopausa, há maior risco de osteoporose.
	Metabolismo: ↑ HDL e ↓ LDL, melhora do fator lipídico (cardioprotetores). Aumento de fatores pró-coagulantes e reduzem anticoagulantes.
Mecanismo de ação: lipofílicos, atravessam a membrana e se ligam a receptores associados a fatores de transcrição (já presentes no núcleo, ERalfa e ERbeta) complexo liga-se a DNA em elementos de resposta aos estrogênios proteínas correguladores de ativação ou repressão são recrutadas.
	Ativação ou repressão? Varia segundo a proporção de proteínas correguladoras que a célula expressa; conformação que o receptor assume após a ligação; fase do ciclo menstrual. 
Uso terapêutico: depende do estágio de maturidade sexual. 
- Puberdade: tratamento de hipogonadismo primário.
- Vida adulta: amenorreia primária e contraceptivo
- Menopausa: previne sintomas da menopausa e perda óssea.
Reposição hormonal (menopausa ou hipogonadismo). 
Contracepção hormonal feminina
Tratamento da osteoporose
Tratamento da infertilidade feminina
Semissintéticos ou sintéticos 
Análogos de 17betaestradiol – forma oral, perfil farmacocinético ruim. 
Esteroides
Ésteres de estradiol: via IM. Destaque: Valerato de estradiol
Etinilestradiol: 17alfaalquilado. Uso como contraceptivo. 
Não-esteroide
Dietilestilbestrol (cancerígeno): atualmente proibido; usado para manutenção da gravidez por mulheres grávidas, cientificamente associado a câncer de ovário. 
Genisteína: isoflavonas. Importante para reposição hormonal. 
Efeitos adversos: hipersensibilidade das mamas, náusea, vômitos, anorexia, retenção desal e de água, risco aumentado de tromboembolia. Em mulheres grávidas,
anomalias genitais no recém-nascido. 
PROGESTÁGENOS
Principais: progesterona e 17-OH-progesterona
Epidemiologia: quantidade maior no mercado em comparação a estrogênio. 
Mecanismo de ação: receptores intracelulares (densidade controlada por estrogênios)
Efeitos farmacológicos: 
	Reprodução: desenvolvimento da mama (proliferação de ácinos), controle neuroendócrino do ciclo menstrual, estimulação da atividade secretora do endométrio durante a fase lútea do ciclo menstrual; manutenção da gravidez.
Classes
Similares à progesterona = PREGNANOS
Inativos por via oral. Acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol
Similares à 19-nortestosterona = ESTRANOS
Ativos por via oral. Norentindrona 
Similares ao nogestril = GONANOS
Levonorgestrel (mais potente com ação androgênica), norgestimato.
Similares à aldosterona
Drospirenona: agonista do receptor de progestágeno, antagonista dos receptores de aldosterona e antagonista de androgênios. 
*Estranos e gonanos ação androgênica (agonistas parciais). 
Efeitos adversos: ações androgênicas fracas, acne, retenção hídrica, alteração de peso corporal, depressão, alteração da libido, desconforto das mamas,sintomas pré-menstruais. 
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Preparações combinadas: estrogênios (↑ etinilestradiol) + progestágeno. 
Monofásicas: dose fixa em todos os comprimidos (exceto placebos). 
Efeito farmacológico: estrogênio inibe o eixo (diminuição de FSH), impedindo maturação folicular; progestágeno inibe LH, impedindo o pico para ovulação, e altera a composição do muco endometrial (redução da penetração dos espermatozoides e promoção de um estado não receptivo à implantação).
Bifásicas: dose crescente de progestágenos. Mimetiza o ciclo menstrual. Muda 2 vezes.
Trifásicas: mesmo princípio das bifásicas, mas mudam duas vezes.
Preparações somente com progestágenos
Comprimidos – Norentindrona ou nogestrel
Adesivos transdérmicos – Nogestril ou etonogestrel
Suspensão injetável – Acetato de medroxiprogesterona 
Preparação de emergência
Principal: Levonorgestrel
Efeito farmacológico: útero impróprio para receptor espermatozoide ou implantação.
Efeito adverso: risco cardiovascular cumulativo, não reverte implantação, quanto mais próximo da relação sexual, mais eficaz.
Preparação somente com estrogênio
	Não é usada risco de câncer!
Efeitos adversos (atualmente, incidência reduziu por redução das doses nas preparações)
	Riscos cardiovasculares: AVC, IAM, TE em mulheres acima de 35 anos com predisposição (tabagismo, hipertensão, diabetes etc.) 
	Riscos de câncer: maior em mulheres positivas para HPV que usam o contraceptivo há mais de 5 anos; não há evidência de risco em mama ou endométrio. 
	Gerais: ganho de peso, edema, enxaqueca, acne, hirsutismo, hipertensão, sangramento de escape (mais comum em somente progestágenos) e sensibilidade damama.
Interação com alimentos: reduzem absorção de vitamina B6 (irritabilidade e nervosismo), riboflavina e vitamina C (anemia, dermatite, gengivite), ácido fólico (anemia, fadiga, anorexia).
OUTROS USOS: 
	Endometriose: supressão da liberação de gonadotrofinas e, consequentemente, estrogênios.
	Síndrome do Ovário Policístico: supressão da produção ovariana de androgênios e do desenvolvimento folicular. 
	Terapias de reposição hormonal: diminuem os efeitos causados pela diminuição dos níveis de estrogênio (ondas de calor, sudorese, irritabilidade, atrofia de órgãos genitais)
		- Preparações: apenas estrogênios, apenas progestágenos e combinadas.
		- Vantagens: possível redução no risco de coronariopatia, incidência reduzida e/ou início tardio da doença de Alzheimer.
		- Risco aumentado de: acidentes vasculares (TVP e AVC), câncer de mama, sangramento uterino, alterações do humor. 
MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIOS (SERM’S)
Efeitos adversos do uso de estrogênio: estímulo à proliferação e crescimento celular, aumentando o risco de câncer mamário, endometrial e ovariano.
Considerações: atividade diferencial de antagonistas e agonistas parciais dos ER’s de acordo com tecido ou célula-alvo.
	Estrogênicos: osso (antiosteoporose), fígado e cérebro. 
	Anti-estrogênicos: mama e trato reprodutor feminino (↑ endométrio). 
Destaques
	
	Antagonista
	Agonista parcial
	Ef. Adverso
	TAMOXIFENO
	Mama (suprarregulação de TGF-beta)
	Endométrio, osso e sistema CV.
	Câncer endometrial, TE, sangramento vaginal, ondas de calor
	RALOXIFENO
	Mama e endométrio
	Osso
	TE, ondas de calor
	CLOMIFENO
	Hipotálamo e hipófise (↑ GnRH e gonadotropinas)
	Osso e metabolismo lipídico
	Câncer ovariano, ondas de calor, hiperestimulação ovariana
	OSPEMIFENO
	Endométrio
	Osso e tecido vaginal
	TE, sangramento vaginal
	BAZEDOXIFENO
	Mama e endométrio
	Osso e metabolismo lipídico
	
Mecanismo de ação (depende de conformação do receptor induzida e recrutamento de correguladores). 
Resumo da imagem: cofator X e Y em receptor transcrição de gene 1 (depende de X), 2 (depende de Y) e 3 (depende de x e Y); cofator X no receptor transcrição de gene 1, somente. E por aí vai ...
Uso terapêutico: 
	Tratamento de câncer ER-positivo, prevenção de câncer de mama em mulheres com risco aumentado, tratamento e prevenção de osteoporose, tratamento dos sintomas vasomotores associados à menopausa, dispaurenia pós-menopausa, infertilidade por anovulação.
Efeitos adversos (gerais): doenças tromboembólicas, sangramento vaginal e menstruação anormal, ondas de calor e hiperestimulação ovariana. 
ANTAGONISTAS PUROS DOS ER’S
Principal representante: Fulvestranto 
Mecanismo de ação: ligação a receptor (afinidade maior que 17betaestradiol) destruição de proteína que compõe ↓ nº de receptores
Uso terapêutico: droga de escolha no tratamento do câncer ER-positivo resistente ao tamoxifeno.
Efeitos adversos: náuseas, fadiga, ondas de calor e dores de cabeça. 
INIBIDORES DE AROMATASE
Classes
Esteroides: inibidores irreversíveis (substratos suicidas), ativos por via oral ou muscular Formestano e Exemestano
Não esteroides: inibidores competitivos da aromatase. Anastrozol e letrozol
Uso terapêutico: tratamento adjuvante do câncer de mama
Efeitos adversos: osteoporose, dores musculares e nas articulações, fadiga, ondas de calor e náuseas.
GONADOTROFINAS
Padrão de secreção: pulsátil. Em mulheres, retroalimentação varia entre positiva e negativa.
Mecanismo de ação (GnRH): Gq mudança de conformação ativação de fosfolipase C conversão de PIP em IP3 e DAG IP3 aumenta Ca intracelular, DAG ativa PKC 
Estimulação contínua dessensibilização.
GnRH sintético: Gonadorelina. Administração pulsátil. 
	Análogos estruturais: Leuprolida, Goserelina. Menor susceptibilidade à proteólise e aumento de afinidade pelo receptor. Primeiramente utilizados de forma contínua suprimem a liberação de gonadotrofinas.
Uso agudo: diagnóstico diferencial de alterações da função hipotalâmico-hipofisária
Crônico pulsátil: indução da puberdade, criptorquidismo, amenorreia hipotalâmica, infertilidade
Crônico contínuo: câncer de próstata, puberdade precoce, endometriose, inibição da ovulação precoce em fertilização in vitro. EA incluem hipogonadismo, inibição da libido, disfunção erétil, atrofia vaginal, ondas de calor.
Antagonistas de receptor: cetrorelix, Abarelix, Ganirelix
- Uso terapêutico: tratamento de endometriose e câncer de próstata, inibição da ovulação precoce.
Composição: cadeia alfa em comum, beta varia (porém, bastante semelhante entre LH e CG, sendo reconhecidos pelo mesmo receptor).
LH e FSH (MA): Gs ativ ação de adenilil ciclase aumento de AMPc ativação de PKA.
Efeito farmacológico
LH - Estereidogênese testicular em homens; indução da ovulação e formação do corpo lúteo e esteroidogênese nas mulheres.
FSH - Espermatogênese nos homens, desenvolvimento folicular e produção de estrogênios nas mulheres.
hCG – Manutenção do corpo lúteo no início da gravidez nas mulheres.
Naturais:
Menotropinas (hMG) – extrato purificado de urina de mulheres na pós-menopausa.
hCG – extrato purificado de urina de mulheres gestantes
Urofolitrofina – extrato purificado de menotropinas (contém FSH)
Sintéticas: 
- LH recombinante (Lutropina) 
- FSH recombinante (Folitropina) 
- hCG recombinante (Coriogonadotropina alfa)
Uso terapêutico: tratamento da infertilidade masculina ou feminina decorrente de doenças hipofisárias; tratamento do criptorquidismo; indução da foliculogênese e da ovulação em esquemas terapêuticos para preparação da FIV.
Esquemas:
Inseminação artificial e coito 
Administração de doses crescentes de FSH (mimetizando o eixo) produção de estrogênios (acompanhamento por ultrassom) ½ folículos de tamanho adequado administração de hCG (liga-se a LH-r, induzindo a ovulação) (24-36h), inseminação artificial ou coito 
Fertilização in vitro ou intracitoplasmática
Análogo do GnRH: administração em fase lútea tratamento com doses mais altas de gonadotropinas produção de estrogênio suspensão do análogo de FSH, administração de hCG (ovulação) aspiração intracitoplasmática de óvulo fertilização e transferência do embrião tratamento com progesterona 
Antagonista do GnRH: não tem flare-up, administração mais tardia suspensão do antagonista e gonadotropinas administração do hCG aspiração intracitoplasmática fertilização e transferência de embrião tratamento com progesterona 
Efeitos adversos na reprodução assistida: 
Sindrome da hiperestimulação ovariana – ovários respondem de maneira exacerbada às gonadrotrofinas vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular extravasamento de fluido edema ovariano, extravasando para cavidades abdominal e torácica. Sintomas: dor abdominal e nos ovários, vômito, diarreia, ganho de peso repentino, trombose, alterações renais/hepáticas/respiratórias e morte.
ANDROGÊNIOS
Secreção de testosterona: variável ao longo da vida.
Local: testículos (células de Leydig), ovários (células da teca), córtex da adrenal nos dois sexos (zona reticulada). 
Principais: testosterona, diidrotestosterona (especialmente homem), DHEA (adrenal), androstenediona (transforma-se em testosterona perifericamente). 
SÍNTESE – vias
Considerações:
Etapa limitante: conversão do colesterol por CYP450 a pregnenolona.
Aromatização de testosterona para formação de estrogênio.
Conversão de testosterona em diidrotestosterona (DHT) pela 5alfa-redutase. DHT não pode ser convertida em estrogênio, é mais potente porque estabiliza o receptor. 
Células de Leydig – duas vias de produção: delta 4 (↑, produz progesterona de pregnenolona) e 5 (produz 17afahidroxipregnenolona)
Mecanismo de ação: ligação a receptor (AR) em citosol complexo atravessa membrana nuclear e liga-se a ERA (elementos de resposta a androgênios) recrutamento de proteínas reguladoras e aumento de transcrição gênica.
*Na maioria das células-alvo, deve ser convertida a diidrostenediona pela enzima 5alfaredutase.
Farmacocinética: via oral necessita de doses maiores (metabolismo de 1ª passagem), parenteral permite absorção rápida da droga mas com baixa meia vida, necessitando de mudanças estruturais.
Ésteres de testosterona: mais lipofílico. Ativos por via parenteral, permitindo absorção mais lenta por via intramuscular (ficam retidos no tecido gorduroso). Esterases plasmáticas quebram em testosterona no sangue. 
	Destaque: Undecanoato de testosterona. Disponível por VO e VP, absorvido por sistema linfático (não atravessa o fígado para metabolismo de primeira passagem). 
Androgênios 17-alfa-alquilados: ativos por VO. Resistentes ao metabolismo de 1ª passagem hepático.
Formulações: adesivos transdérmicos ou géis de testosterona (Testosterona micronizada), cápsulas de DHEA, sublingual (Androgênios alquilados)
Epidemiologia: no Brasil, venda mediante receita.
Efeitos farmacológicos:
Diretas (hormônio): espermatogênese, diferenciação da genitália interna, aumento da massa e da força muscular, eritropoese, ossos 
Indiretas (pró-hormônio, convertida a DHT): diferenciação e desenvolvimento final da genitália externa, caracteres sexuais secundários (pelos corporais) e desenvolvimento da próstata.
Transformação pela aromatase fechamento de epífises. 
Androgênicas: associadas ao fenótipo sexual masculino, desenvolvimento do comportamento sexual masculino e características sexuais secundárias, início e manutenção da espermatogênese e da maturação espermática, desempenho sexual e função erétil. 
Anabólicas: ↑ densidade óssea, síntese proteica, eritropoiese, desenvolvimento de massa e força muscular, reversão de processos catabólicos nos tecidos.
Uso terapêutico: 
	Hipogonadismo hipergonadotrófico (hipogonadismo primário): falta de testosterona e alto LH – eixo não está comprometido. Tratamento por reposição androgênica, preferência pelos ésteres de testosterona (mantém níveis próximos da normalidade, são baratos, viram testosterona na corrente sanguínea). 
*Insuficiência androgênica redução da libido, alterações cognitivas, sensação de perda de energia, redução da densidade óssea, redução do hematócrito, aumento do tecido adiposo, atrofia testicular, disfunção erétil, infertilidade, redução da força e massa muscular.
Éster de testosterona fármacos de primeira linha para reposição. Aumento inicial para valores suprafisiológicos = FR para neoplasia. Em preparação transdérmica, manutenção dos níveis plasmáticos. 
Outros usos: 
	Estado catabólico intenso: pacientes terminais, com HIV, muito idosos, com grande comprometimento e com DPOC. Melhoram o apetite e fornecem uma sensação de bem estar.
	Deficiência de GH ou Síndrome de Turner: associado a GH, aumenta velocidade de crescimento.
	Discrasias sanguíneas: tratamento de 2ª linha para certos tipos de anemia (aplástica, hipoplástica). Usa-se, hoje, EPO. 
	Câncer mamário: uso restrito para alguns grupos. Segunda linha, utilizado pela supressão estrogênica.
~ABUSO DE ANDROGÊNIOS
Uso terapêutico: melhora do desempenho atlético e melhora na forma física (estética) pelas ações anabólicas dos androgênios. 
Índice miotrófico-androgênico: quanto maior, maior a ação anabólica da droga. Ex: Norboletona é mais miotrófica do que a testosterona. Nandrolona não tem ação no musculo (não há enzima 5alfaredutase) mas tem ação na próstata, sendo convertida em um composto mais fraco. É, portanto, mais anabólico que androgênico. 
Principais efeitos adversos: redução da espermatogênese, atrofia testicular, impotência, hipertrofia prostática Em mulheres, hirsutismo, engrossamento da voz, alopecia e acne. Aumento do risco de coronariopatia. 
ANTI-ANDROGÊNICOS
Impedem a ação de androgênios em seus órgãos-alvo. 
Usos terapêuticos: HPPB, calvície androgenética, câncer prostático.
Antagonistas do receptor AR: bloqueiam a ligação de androgênios ao AR.
Esteroidais: Acetato de Ciproterona (Androcur). Agonista parcial derivado da progesterona. Deprime a síntese de gonadotropinas. Uso terapêutico inclui puberdade precoce, hirsutismo, hiperplasia e câncer prostático (adjuvante, durante início de tratamento com GnRH), síndromes virilizantes. 
 Não-esteroidais: Flutamida, bicalutamida, nilutamida – devem ser associados com análogos GnRH = bloqueio androgênico combinado. Utilizados para HPB, câncer prostático e hirsutismo em mulheres. 
Efeitos adversos: hepatotoxicidade, ginecomastia e mastodinia, disfunção erétil, azoospermia ou oligospermia.
Inibidores da 5-alfa-redutase: inibem a formação da DHT. 
Finasterida (Proscar), Dutasterida (Avodart). Usados para HPB e calvície. 
Efeitos adversos: ginecomastia, disfunção erétil, redução do volume do sêmen, sensação de cansaço e indisposição.
Abiterona: inibe enzima CYP17A11 (atua em testículo e suprarrenal). Útil no tratamento de câncer prostático resistente à castração. 
Efeitos adversos: hipertensão, hipocalemia e edema (excesso de mineralocorticoides).
	Solução: administração associada a glicocorticoides.
FARMACOLOGIA DO TGI
Particularidades:
Uma própria rede neuronal integradora – SNEntérico. 
Local de patologias comuns – dispepsia a Doença de Crohn.
Condições-alvo: vômito, refluxo, gastrite/úlcera, DII e diarreia. 
FISIOPATOLOGIA DA SECREÇÃO GÁSTRICAC
Controle neuronal: plexos de Meissner ou submucoso e mioentérico ou Auerbach. Pré-ganglionar parassimpáticas colinérgicas, pós-ganglionar simpáticas adrenérgicas.
Componentes exócrinos: pró-enzimas (pró-renina e pepsinogênio) por células principais ou pépticas, HCl e fator intrínseco por células parietais ou oxínticas. 
Secreção: Cl- junto a K+, sendo trocado por H+K+ATPase
Citoproteção: secreção de muco com íons bicarbonato, promovendo um gel alcalino, estimulado por protaglandinas produzidas localmente. 
	Desequilíbrio patogênese de úlcera péptica.
Regulação
	Liberação de gastrina por células G (bloqueio: Proglumida) ligação a receptor CCK2 em células ECS liberação de histamina ligação a receptor H2 de células parietais ↑AMPc ativação da secreção de ácido pela bomba de prótons
	Ach ligação a M3 em células parietais e ECS 
 Inibição: somatostatina (age sobre células parietais, ECS e G); prostaglandinas locais ou terapeuticamente administradas (sobre células ECS)
DROGAS ANTIULCEROGÊNICAS
ANTISSECRETORES
Antimuscarínicos (M3) - Pirenzepina
Efeito paradoxal: diminui os prótons e a via de produção de muco e bicarbonato. 
Efeitos colaterais: muitos. 
Atividade terapêutica: baixa
Antiistamínicos (H2) – Cimetidina e Ranitidina
Mecanismo de ação: antagonistas competitivos em receptor H2, inibindo a secreção de ácido gástric o. 
Uso terapêutico: úlcera péptica e DRGE.
Inibidores da bomba de prótons – Iansoprazol e pantoprazol
Mecanismo de ação: base fraca que se acumula em canalículos da célula parietal estimulada, sendo convertido em forma aquiral inibição irreversível da bomba H+K+ATPase, etapa terminal da secreção de ácido.
Uso terapêutico: úlcera péptica, DRGE, Síndrome de Zollinger-Ellison (tumores secretores de gastrina). 
CITOPROTETORES
Análogos de prostaglandinas – Misoprostol e Carbenoxolona 
Mecanismo de ação: inibe a secreção de ácido gástrico diretamente na célula parietal.
Antiácidos – Sais de magnésio e alumínio
Mecanismo de ação: neutralização direta do ácido e inibição da atividade das enzimas pépticas. 
Outros:
	Absorvíveis: bicarbonato de sódio
	Não absorvíveis: carbonato de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio. 
Antibióticos 
Metronidazol – age sobre DNA – perda da forma helicoidal. 
Tetraciclina – inibe síntese bacteriana de proteínas (30S e 50S)
Amoxicilina – inibe síntese de peptídeoglicanos
Claritromicina – inibe síntese proteica 50S.
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Fisiopatologia: mediadores pró e antiinflamatórios. 
Fármacos:
	Aminosalicilatos: Sulfassalazina, Mesalazina
		“Suposto” mecanismo de ação: remove radicais livres, inibe produção de prostaglandinas e leucotrieno e a quimiotaxiados neutrófilos.
	Glicocorticoides: Prednisona, Prednisolona, Budesonida 
	Imunossupressores: Azatioprina, Mercaptopurina
	Terapia biológica: anticorpos monoclonais. 
*Novas abordagens: antioxidantes, moduladores da microbiota (antibióticos, probióticos e prebióticos) 
	Probióticos administra grupo de bactérias que se pressupõem benefício ao organismo 
	Prebióticos: produtos da dieta não digeríveis mas fermentáveis. 
	Simbióticos: probiótico + prebiótico. 
Fermentação: produz acetato, butrato e proprionato (ácidos graxos de cadeia pequena). 95% caem na corrente sanguínea e exercem vários mecanismos de ação (↑ quimiotaxia de neutrófilos, ↑ proteínas de adesão, facilitam proteção e proliferação após dano, controle de resposta de neutrófilos e modulação de citocinas).