Bases Bioquímicas da secreção biliar

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Bases bioquímicas da secreção 
biliar 
PCI – II - Farmácia 
Prof. Isabela Ramos 
isabela@bioqmed.ufrj.br 
Sala: H2-31 
Após 30 min da ingestão... 
Secreção biliar 
Crucial para a digestão e absorção 
de lipídeos. 
 
Meio de excreção de diversos 
produtos do sangue, incluindo: 
 
• Colesterol em excesso; 
 
Armazenamento na 
vesícula biliar 
Bile é continuamente secretada pelas células 
hepáticas e sua maior parte é armazenada 
na vesícula biliar. 
 
12 horas de secreção hepática: 450 mL 
são armazenados na vesícula biliar. 
 
Volume máximo de armazenamento na vesícula: 
30-60 mL 
Mucosa da vesícula biliar absorve água, sódio, cloreto e parte de outros 
eletrólitos, concentrando os outros componentes: sais biliares, colesterol. 
Bile que sai da vesícula é 
5-15 vezes mais 
concentrada 
Principal componente da bile 
Ácidos biliares 
Os ácidos biliares são detergentes biológicos, 
produtos do metabolismo do colesterol. 
 
Ácidos biliares primários: Sintetizados pelo 
hepatócito. 
 
Ácidos biliares secundários: Modificados por 
enzimas de bactérias da flora intestinal, no 
trato intestinal. 
Redução da ligação dupla do 
anel B do colesterol. 
 
Hidroxilações em posições 
específicas. 
 
Redução da cadeia 
hidrocarbônica, para a 
introdução de um grupo 
carboxila (COOH). 
Síntese de ácidos biliares 
Contém 24 carbonos, com dois ou três grupos Hidroxila e uma cadeia 
lateral que termina em um grupo carboxila. 
 
Enzymes of Bile Acid Synthesis 
Reaction Enzyme Mass (Da) Subcellular Localization Comment 
1 Cholesterol 7α-hydroxylase 57,660 Endoplasmic Reticulum P450 (CYP7A1), regulated, liver specific 
2 Cholesterol 24α-hydroxylase 56,821 Endoplasmic Reticulum P450(CYP46A1), brain selective 
3 Cholesterol 24α-hydroxylase 31,700 Endoplasmic Reticulum Diiron cofactor, many tissues 
4 Sterol 27α-hydroxylase 56,900 Mitochondria P450 (CYP27A1), many tissues 
5 Oxysterol 7α-hydroxylase 54,129 Endoplasmic Reticulum P450 (CYP39A1), many tissues 
6 Oxysterol 7α-hydroxylase 58,255 Endoplasmic Reticulum P450 (CYP7B1), many tissues 
7 3β-Hydroxy-Δ5-C27 steroid 
oxido reductase 
40,929 Endoplasmic Reticulum Selective for C27 substrates, many tissues 
8 Sterol 12α-hydroxylase 58,078 Endoplasmic Reticulum P450 (CYP8B1), regulated, liver specific 
9 Δ4-3-Oxosteroid 5β-reductase 37,377 Cytoplasm Aldo-keto reductase (AKRIDI), many tissues 
10 3α-Hydroxysteroid 
dehydrogenase 
37,095 Cytoplasm Aldo-keto reductase (AKRIC4), many tissues, many isozymes 
11 Sterol 27α-hydroxylase 56,900 Mitochondria P450 (CYP27A1), many tissues 
12 Bile acid CoA-ligase 70,312 Endoplasmic Reticulum, 
peroxisome 
Also uses very long chain fatty acid as substrates 
13 2-Methylacyl-CoA racemase 42,359 Peroxisome, Mitochondria Also acts on 2-methyl fatty acids, liver and kidney 
14 Branched-chain acyl-CoA 
oxidase 
76,826 Peroxisome ACOX2, also acts on 2-methyl fatty acids, many tissues 
15 D-Bifunctional protein 79,686 Peroxisome Multiple enzyme activities, many tissues 
16 Peroxisomal thiolase 2 58,993 Peroxisome Multiple isoforms (SCP2, SCPs), liver enriched 
17 Bile acid CoA:amino acid N-
acyltransferase 
46,296 Peroxisome Liver selective 
Síntese de ácidos 
biliares 
Regulação da síntese de 
ácidos biliares 
A síntese de ácidos 
biliares é regulada 
principalmente pela 
etapa de hidroxilação 
pela Colesterol 7-a-
hidroxilase, encontrada 
somente no fígado. 
 
A expressão da enzima 
é regulada 
positivamente por 
colesterol e 
negativamente por 
ácido cólico. 
Sais biliares são 
reabsorvidos no 
intestino e levados de 
volta ao fígado para 
reciclagem e secreção, 
8 a 10 vezes por dia. 
Flora intestinal: 
Sais biliares secundários 
Microorganismos da flora intestinal convertem alguns dos ácidos 
primários em ácidos secundários, pela remoção de grupo –OH. 
Síntese de ácidos 
biliares 
Conjugação a taurina ou 
glicina diminui o pKa dos 
ácidos biliares 
pka – constante de dissociação ácida. 
Forma de quantificar a força de um ácido em solução 
pKa mais baixo = dissociação em pHs mais baixos 
Regulação da Secreção biliar 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO BILIAR 
Produção de bile+circulação entero-hepática dos sais biliares e 
esvaziamento da vesícula biliar e relaxamento de Oddi 
CCK 
? 
? 
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002 – WEBsite original: http://www.biocourse.com/mhhe/bcc/domains/quad/topic.xsp?id=000270 
Gorduras que nós 
comemos... 
Trialcilgliceróis (90%) 
Colesterol 
Fosfolipídeos 
Ácidos graxos livres 
60-150g de lipídeos/dia 
 
1-2 g de colesterol 
7-22 g de fosfatidilcolina (lecitina) 
São seceretados pelo fígado por dia e chegam ao intestino 
delgado pela bile 
1.  Sais biliares ajudam a solubilizar o colesterol presente na bile, 
evitando sua deposição na vesícula biliar; 
2.  Sais biliares facilitam a digestão de triacilgliceróis da dieta, 
atuando como agentes emulsificadores, possibilitando o acesso 
da lipase pancreática. 
3.  Sais biliares facilitam a absorção intestinal de vitaminas 
lipossolúveis; 
4.  A excreção de parte dos sais biliares nas fezes é um mecanismo 
relevante para a eliminação do excesso de colesterol da dieta. 
Sais biliares para quê? 
Concentrações de colesterol que superam a capacidade de solubilização geram bile 
supersaturada, contendo cristais de colesterol, que podem formar pedras vesiculares. 
 
Dentro do lumen canalicular, ácidos biliares, fosfolipídeos e colesterol formam micelas 
mistas que mantém o colesterol em solução. 
Pedras vesiculares 
Tratamento: 
Ingestão de sais 
biliares exogenos... 
quenodesoxicolato 
1.  Sais biliares ajudam a solubilizar o colesterol presente na bile, 
evitando sua deposição na vesícula biliar; 
2.  Sais biliares facilitam a digestão de triacilgliceróis da dieta, 
atuando como agentes emulsificadores, possibilitando o acesso 
da lipase pancreática. 
3.  Sais biliares facilitam a absorção intestinal de vitaminas 
lipossolúveis; 
4.  A excreção de parte dos sais biliares nas fezes é um mecanismo 
relevante para a eliminação do excesso de colesterol da dieta. 
Sais biliares para quê? 
Estrutura anfipática dos 
sais biliares 
Quebrar os glóbulos grandes de gordura em partículas menores – para que as 
enzimas (lipase) que é sóluvel em água possam atuar nas suas superfícies. 
Emulsificação 
Agitação no intestino Sais biliares (detergentes) 
Sais biliares emulsificam a 
gordura 
Aumenta 2x a superfície de contato das 
gotículas de lipideos 
1µm! 
Emusificação das 
gotículas de gordura 
Lipase 
pancreática 
Emusificação das 
gotículas de gordura 
Sais biliares emulsificam a 
gordura e carregam seus 
produtos de digestão 
Sais biliares emulsificam a 
gordura e carregam seus 
produtos de digestão 
1.  Sais biliares ajudam a solubilizar o colesterol presente na bile, 
evitando sua deposição na vesícula biliar; 
2.  Sais biliares facilitam a digestão de triacilgliceróis da dieta, 
atuando como agentes emulsificadores, possibilitando o acesso 
da lipase pancreática. 
3.  Sais biliares facilitam a absorção intestinal de vitaminas 
lipossolúveis; 
4.  A excreção de parte dos sais biliares nas fezes é um 
mecanismo relevante para a eliminação do excesso de 
colesterol da dieta. 
Sais biliares para quê? 
Ausência de sais biliares 
A absorção de triacilgliceróis não é totalmente inibida, mas a maior parte dos 
lipideos chega ao intestino grosso e são excretados nas fezes, gerando, na 
maioria das vezes, estatorréia.