TRABALHO COMPLETO part 2

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1 INTRODUÇÃO
As características monogênicas em geral são chamadas de mendelianas, pois, assim como as características das ervilhas estudadas por Gregor Mendel, elas ocorrem em média em proporções fixas entre a prole de tipos específicos de reprodução.
Os distúrbios monogênicos são primariamente, mas de modo algum exclusivamente, distúrbios da faixa de idade pediátrica. Menos de 10% manifestam-se após a puberdade e apenas 1% ocorre após o final do período reprodutivo. Embora individualmente raros, como um grupo são responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes na infância. Em um estudo populacional de mais de 1 milhão de nativivos, a incidência de graves distúrbios monogênicos foi estimada como sendo de 0,36%; entre crianças hospitalizadas, de 6% a 8% são tidas como tendo distúrbios monogênicos.
Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias. Para estabelecer o padrão de transmissão, em geral a primeira etapa é obter informações sobre a história familiar do paciente e resumir os detalhes sob a forma de um heredograma, uma representação gráfica de uma árvore genealógica, usando uma série de símbolos padronizados O membro por meio do qual, uma família com um distúrbio genético é inicialmente avaliada, é o probando (sinônimo de propósito ou caso-índice). A pessoa que leva a família para a avaliação de um consultor de genética é chamada de consulente. O consulente pode ser uma pessoa afetada ou um parente não-afetado de um probando. Uma família pode ter mais de um probando, se avaliada por meio de mais de uma fonte. Irmãos e irmãs de uma família formam uma prole. A família ampliada, ou seja, considerada como todos os membros nela incluídos, é chamada de parentesco. Os parentes são classificados como de primeiro grau (pais, irmãos e prole do probando); segundo grau (avós e netos, tios e tias, sobrinhos, sobrinhas e meios-irmãos); terceiro grau (p. ex., primos em primeiro grau) e assim por diante, dependendo do número de etapas no heredograma entre os dois parentes. A prole de primos em primeiro grau são primos em segundo grau, e um filho é um primo germano (primos filhos de irmãos, primos carnais, primos irmãos) de seus primos em primeiro grau. Os casais que têm um ou mais ancestrais em comum são consangüíneos. Se só houver um membro afetado em uma família, ele ou ela será um caso isolado, ou se o distúrbio for determinado como sendo causado por uma mutação nova no propósito, um caso esporádico.
Os padrões apresentados pelos distúrbios monogênicos nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores: o local cromossômico do gene, que pode ser autossômico (situado em um autossomo) ou ligado ao X (situado no cromossomo X), e se o fenótipo é dominante (expresso quando apenas um cromossomo de um par porta o alelo mutante, a despeito de haver um alelo normal no outro cromossomo do par) ou recessivo (expresso apenas quando ambos os cromossomos de um par portam o alelo mutante).
A distinção entre herança autossômica e ligada ao X é óbvia, pois depende apenas da localização cromossômica do gene. A expressão clínica de um gene anormal também depende de ele ser autossômico ou ligado ao X. Existem duas considerações, que são importantes: primeiro, os homens têm apenas um X e, portanto, são ditos homozigotos com relação aos genes ligados ao X em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os homens 46, XY nunca são heterozigotos para características ligadas ao X. Segundo, para compensar o complemento duplo de genes ligados ao X nas mulheres, os alelos para a maioria dos genes ligados ao X são expressos por apenas um dos dois cromossomos X em qualquer célula determinada de uma mulher (por exemplo, devido à inativação do X), enquanto ambos os alelos da maioria dos locus autossômicos, mas não de todos, estão ativos.
Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do fenótipo de homem para homem.
Por definição, um fenótipo expresso do mesmo modo tanto em homozigotos quanto em heterozigotos é dominante, enquanto um fenótipo expresso apenas em homozigotos (ou para características ligadas ao X, hemizigotos) é recessivo. Em genética médica, entretanto, esta definição é muito rígida para ser útil na prática. Em vez disso, qualquer fenótipo expresso em heterozigotos é classificado como dominante, tenham ou não os heterozigotos e homozigotos para o alelo mutante o mesmo fenótipo. Os distúrbios autossômicos dominantes são tipicamente mais graves nos homozigotos que nos heterozigotos. Quando o fenótipo devido a um genótipo heterozigoto é diferente do fenótipo visto em ambos os genótipos homozigotos e sua gravidade é intermediária a eles, o fenótipo pode ser descrito mais precisamente como sendo incompletamente dominante. Se a expressão de cada alelo puder ser detectada mesmo na presença do outro, os dois alelos serão chamados de co-dominantes.
Estritamente falando, é o fenótipo, e não o alelo, que é dominante ou recessivo. Entretanto, os alelos em geral são classificados como dominantes ou recessivos com base no fato de causarem uma mudança no fenótipo quando no estado heterozigoto ou homozigoto, respectivamente, e assim os termos “gene ou alelo dominante e “gene ou alelo recessivo” são amplamente, embora de modo impróprio, usados”.
 A distinção entre herança dominante e recessiva não é absoluta. É uma designação arbitrária baseada em fenótipos clínicos, que pode não ter significado no nível da ação gênica, Embora um fenótipo recessivo seja definido como sendo clinicamente indetectável em heterozigotos, muitas características classificadas como recessivas têm manifestações no heterozigoto quando examinadas no nível celular, bioquímico ou molecular.
Muitos dos distúrbios autossômicos recessivos descritos hoje em dia são defeitos enzimáticos, nos quais parece haver uma margem de segurança grande o suficiente para permitir o funcionamento normal dos heterozigotos, muito embora apenas um de um par de alelos seja totalmente funcional e o outro (anormal) seja defeituoso ou não-funcional. Em contraste, nos distúrbios autossômicos dominantes, a doença ocorre a despeito da presença do produto gênico normal feito a partir do alelo normal.
Dessa forma, existem quatro padrões básicos de herança monogênica: Herança Autossômica Dominante; Herança Autossômica Recessiva; Herança Dominante Ligada ao X e Herança Recessiva Ligada ao X. Nesse trabalho so iremos nos deter a explicar sobre Herança Autossômica Recessiva.
Os fenótipos autossômicos recessivos, embora sejam menos comuns que os autossômicos dominates, seu padrão de herança e mecanismo de doença em geral são mais bem compreendidos em termos moleculares.A doença autossômica recessiva ocorre apenas nos homozigotos, pessoas com dois alelos mutantes e nenhum alelo normal, porque nestas doenças uma cópia do gene normal em um heterozigoto é capaz de compensar o alelo mutante e evitar que a doença ocorra. Como a pessoa herda apenas um dos dois alelos em um locus de um genitor, os homozigotos devem herdar um alelo mutante de cada genitor (bloqueando a nova mutação rara). Um heredograma típico é mostrado da figura 1. Ambos os genitores de uma pessoa afetada são heterozigotos(portadores). O risco de cada um de seus filhos receber um alelo recessivo é de 50% de cada genitor e, portanto, a chance de herdar dois alelos recessivos e ser afetado é de ½ x ½ ou 1 em 4. O probando pode ser único membro da família afetado, mas se outros forem afetados, eles em geral estarão entre seus irmãos e não em outra parte da família, a menos que a família seja altamente endogâmica.
Embora qualquer reprodução na qual cada genitor tenha pelo menos um alelo recessivo possa produzir prole homozigota afetada, o mais comum é a reprodução de dois portadores não- afetados. 
 
 Figura 1: Heredograma típico mostrando Herança Autossômica recessiva 
 FONTE: http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/har.htm
2 CARACTERÍSTICAS DA HERANÇAAUTOSSÔMICA RECESSIVA
As características são um fenótipo autossômico recessivo um fenótipo recessivo, se aparecer em mais de um membro de uma família, é visto tipicamente apenas nos irmãos do pubando, então nos seus genitores, na sua prole ou em outros parentes. Para a maioria das doenças autossômicas recessivas, homens e mulheres tem a mesma chance de ser afetados. Os genitores de um filho afetado são portadores assintomáticos de alelos mutantes. Os genitores da pessoa afetada podem, em alguns casos, ser consanguíneos. Isto é parcialmente provável se o gene responsável pela condição for raro na população. O risco de recorrência para cada irmão do probando é 1 em 4.(THOMPSON & THOMPSON,2002)
3 FREQUÊNCIA GÊNICA E FREQUÊNCIA DE PORTADORES
Os portadores de genes autossômicos recessivos em geral não são clinicamente reconhecíveis mas são bem mais comuns do que os indivíduos afetados homozigóticos. A frequência de portadores é clinicamente importante para a informação genética. Como um disturbio autossômico recessivo deve ser herdado de ambos os pais, o risco de qualquer portador ter um filho afetado depende em parte da frequência de portadores na população geral.
Quando a frequência populacional do fenótipo é conhecida, e quando certas outras características idealizadas da população são atendidas , podem-se determinar a frequência do gene e a frequência de portadores correspondentes a partir da frequência observada de indivíduos afetados. As frequências dos três genótipos possíveis ( homozigoto normal, heterozigoto e homozigoto afetado) dependem das frequências relativas dos alelos naquele lócus no pool gênico. Quando uma população cujas frequências dos genótipos para um dado lócus se ajustam a uma predição, diz-se que está em Equilíbrio de Hardy-Weinber. (Thompson, Genética Médica, p.48).
O distúrbio autossômico recessivo mais comum em crianças brancas é a fibrose cística (FC). Ela é praticamente desconhecida em asiáticos e relativamente rara em negros. Cerca de uma criança branca em 2000 é homozigótica para o alelo da FC e tem a doença. Nesta população, portanto, q2 ( frequência do fenótipo) é de 1 em 2000. Pode-se calcular a frequência do alelo da FC nesta população como raiz quadrada de um dividido por duas mil ou cerca de 1/45 avos. A frequência do alelo normal, p, deve ser 1- q, ou 44/45. A proporção de portadores é 2 pq (2x44/45 x 1/45), ou aproximadamente 1/22. Numa população de 2000 brancos espera-se 1 paciente com FC, 90 portadores da mutação e 1909 homozigotos normais.. Como o paciente possui dois alelos da FC e o portador apenas um, 90/92 ( 98%) dos genes da FC na população estão ocultos nos portadores ( que em geral não sabem que o são) e apenas 2% nos pacientes.
4 CONSANGUINIDADE E ENDOGAMIA
A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores heterozigotos em vez de em homozigotos. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica; de fato, acredita-se que todas as pessoas provavelmente possuem pelo menos vários genes de distúrbios autossômicos recessivos que homozigóticos, seriam intensamente nocivos ou mesmo letais. A presença desses genes recessivos ocultos não é revelada, a menos que o portador se acasale com alguém que possua a mesma mutação, ou uma mutação diferente no mesmo lócus, e os dois alelos deletérios sejam herdados por uma criança. A consanguinidade dos genitores de um paciente com distúrbio é uma forte evidencia em favor de herança autossômica recessiva daquela afecção.
A tendência para distúrbios raros aparece na prole de primos há muito tempo por isso levou à proibição de casamentos entre eles em muitas sociedades passadas. O médico Archibald Garrod junto com o biólogo William Bateson observaram duas peculiaridades familiares: se houvesse mais de um membro da família afetada, os membros eram sempre irmãos, não outro tipo de parentesco, e os pais dos pacientes frequentemente eram primos ou aparentados.
Casais consanguíneos geralmente procuram serviços de aconselhamento genético e geralmente são relativizadas algumas possibilidades como o risco relativo de uma progênie anormal é mais alta para pais aparentados e segundo é que qualquer casal consanguíneo ou não, que produza um filho com distúrbio autossômico recessivo é de 25% de risco nas gestações futuras. A Consanguinidade não é a explicação mais comum para um caráter autossômico, recessivo. A esmagadora maioria das doenças desta natureza não advém da consanguinidade.
5 DISTÚRBIOS INFLUENCIADOS PELO SEXO
Embora os distúrbios autossômicos recessivos em geral ocorram com
frequência igual em homens e mulheres, alguns fenótipos autossômicos
recessivos são influenciados pelo sexo, isto é, expressam-se em ambos os
sexos, mas com frequências diferentes. Entre os distúrbios
autossômicos, a hemocromatose é um exemplo de fenótipo mais comum nos
homens. Neste distúrbio autossômico recessivo comum do metabolismo do
ferro, há uma absorção aumentada de ferro na dieta, que leva a uma
sobrecarga de ferro com sérias consequências patológicas. A incidência
mais baixa do distúrbio clínico nas mulheres (um décimo de incidência
vista nos homens) é tida como estando relacionada a uma ingestão
dietética de ferro mais baixa e a um aumento da perda de ferro por meio
da menstruação( THOMPSON & THOMPSON,2002).
6 ANÁLISE DE SEGREGAÇÃO
Nem sempre é óbvio pela inspeção se um heredograma reflete uma herança
autossômica recessiva ou outra forma de herança. A análise de
segregação é um método estatístico que usa a frequência e distribuição de
indivíduos afetados e não afetados nas famílias para determinar o modo
mais provável de herança. Os padrões de herança resultam da transmissão de
alelos de uma geração para outra. Grande parte da genética é, portanto
o resultado de pequenas probabilidades. Uma pessoa tem uma certa
probabilidade de herdar um alelo versus outro alelo ou uma certa
probabilidade de desenvolver um fenótipo ou outro. Para estudar tais
processos, os geneticistas tomam como base a formulação matemática que
e frequentemente usada para descrever tais processos: o teorema
binomial.
7 RISCO DE RECORRÊNCIA
O tipo mais comum de casamento visto em doença recessiva envolve os dois genitores heterozigotos portadores. Isso reflete a frequência relativa dos portadores heterozigotos e o fato de que muitas doenças autossômicas recessivas são suficientemente severas, de modo que os indivíduos afetados são menos prováveis de se tornarem pais. Assim um quarto da prole será de homozigotos para o gene da doença e, portanto, de afetados. Ocasionalmente, um portador de um gene de doença recessiva se casa com um indivíduo homozigoto para o gene da doença, aumentando para 50% a possibilidade dos seus filhos serem afetados pela doença e 50% de serem heterozigotos. ( Jorde ET all, Genética Médica,p.75). Como esse padrão mimetiza a herança dominante recebe o nome de herança quase dominante. Outra possibilidade acontece quando ambos os pais do indivíduo são afetados impondo probabilidade de 100% de indivíduos afetados.
8 DOMINANTE X RECESSIVO
A maioria das “doenças dominantes”, provavelmente, se apresenta mais vigorosamente em indivíduos homozigotos do que em heterozigotos. Os primeiros morrem na infância.
Embora os portadores de genes heterozigotos de genes de doença recessiva sejam clinicamente normais, os efeitos dos genes recessivos podem ser sentidos, pois resultam em níveis reduzidos de atividade enzimática. Esta é a base para os testes bioquímicos de detecção de portadores.
Outro cuidado é que a doença pode ser herdada de modo autossômico dominante em alguns casos e de modo autossômica recessivo em outros. Como exemplos têm a deficiência familiar isolada do hormônio de crescimento (IGHD), um distúrbio que causa estatura reduzida. O sequenciamento do DNA de um gene do hormônio do crescimento pituitário no cromossomo 17 (GH1) revelou várias mutações diferentes que podem produzir IGHD. A IGHD recessivapode ser causada por mutações sem sentido no sítio de corte que aparentemente alteram o produto proteico (hormônio do crescimento pituitário) de modo que ele não prossegue para grânulos secretores da célula ( estruturas citoplasmáticas que secretam o hormônio do crescimento e outros produtos da célula). Por possuírem um cromossomo normal, os heterozigotos ainda produzem metade da quantidade normal do hormônio do crescimento.Isso é suficiente para a estatura normal. Homozigotos para essas mutações não produzem o produto GH1 e possuem estatura reduzida. Porém uma mutação nesse lócus pode produzir uma herança dominante, pois em uma forma de IGHD hereditário dominante, uma mutação de sítio de corte deleta éxon do gene GH1, produzindo um produto proteico que não segue para os grânulos secretores.Então o GH1 anormal codificado pelo cromossomo mutado parece formar pontes dissulfeto com o produto normal codificado pelo cromossomo normal atuando como um dominante negativo, as moléculas anormais incapacitam as moléculas normais do hormônio do crescimento, resultando na produção altamente reduzida do produto GH1 e, portanto, baixa estatura.( Jorde ET all, Genética Médica,p.77). Constata-se também nas Talassemias.Embora a grande maioria dos casos de B- Talassemia ocorra como resultado de mutações autossômicas recessivas, uma pequena porção herda de modo autossômico dominante. Alguns desses são causados por mutações sem sentido ou mudanças de matriz de leitura que termina a tradução no éxon 3 ou em exóns posteriores. O RNA mensageiro (mRNA) resultante prossegue para o citoplasma e produz cadeias de B-globina instáveis Nos heterozigotos, essas cadeias anormais exercem um efeito dominante negativo nas cadeias normais de B-globina produzidas pelo alelo normal. Em contraste, mudança de matriz de leitura ou mutações sem sentido resultam em término da tradução nos éxons 1 ou 2 do gene resultam em muito poucomRNA anormal no citoplasma, deixando o produto do alelo normal intacto. Então o heterozigoto é não afetado.
	Diante do exposto verifica-se que os termos “dominate” e “recessivo”, estritamente são aplicados à características, não a genes.
9 HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
A primeira referência de hemocromatose data de 1865, na França, por Trousseau(30). Quase 25 anos depois, em 1889, von Recklinghausen(32), na Alemanha, foi o primeiro a utilizar o termo hemocromatose, pensando tratar-se de distúrbio hematológico que causava pigmentação cutânea. Entretanto, apenas em 1935, Sheldon deduziu que decorreria de distúrbio do metabolismo do ferro e que todas as manifestações da doença eram devidas à sobrecarga de depósito desse metal nos diversos órgãos.
Atualmente, o termo hemocromatose se refere a doenças nas quais há um aumento progressivo nos estoques corpóreos de ferro, o que ocasiona sua deposição nas células parenquimatosas do coração, hipófise, gônadas, pâncreas, fígado e outros órgãos, com posterior dano estrutural e funcional destes(25). Na ausência de terapêutica adequada e precoce, qual seja a remoção da sobrecarga orgânica de ferro, surgem as complicações da doença: insuficiência cardíaca, disfunção hipofisária e gonadal, diabetes mellitus, cirrose hepática e carcinoma hepatocelular, entre outras.
A hemocromatose hereditária (HH) está relacionada a diversos distúrbios do metabolismo do ferro que ocasionam sua sobrecarga tecidual. A HH clássica está associada às mutações do gene HFE (homozigose para C282Y ou duplo heterozigose para C282Y/H63D), sendo encontrada quase exclusivamente em descendentes do norte Europeu. A hemocromatose hereditária, quando não relacionada ao gene HFE, é causada por mutações de outros genes, recentemente identificados, envolvidos no metabolismo do ferro. Hepcedina é o hormônio regulador do ferro que inibe a ferroportina, proteína exportadora de ferro dos enterócitos e dos macrófagos; um defeito na expressão do gene da hepcedina ou na sua função costuma ser a causa da maioria dos tipos de hemocromatose hereditária. Os alvos acometidos pela HH são órgãos e tecidos - fígado, coração, pâncreas, articulações e pele -, sendo a cirrose e o diabetes melito os sinais tardios da doença em pacientes com expressivo aumento da concentração hepática de ferro. Pacientes com diagnóstico estabelecido de hemocromatose hereditária e sobrecarga de ferro devem ser tratados com flebotomia para a obtenção de depleção do ferro do organismo; em seguida, com flebotomia de manutenção. As causas mais frequentes de morte por hemocromatose hereditária são câncer hepático, cirrose, miocardiopatia e diabete; entretanto, pacientes submetidos à depleção do ferro de maneira satisfatória e antes do desenvolvimento da cirrose ou da diabete podem ter sobrevida normal.
9.1 SINTOMAS
Os sintomas da hemocromatose hereditária podem demorar anos e até décadas para serem desencadeados e eles também podem ser influenciados pela dieta que se for rica em ferro poderá adiantar alguns sintomas. Os principais sintomas são: fadiga, dor abdominal, perda de peso, cardiopatias, cirrose, diabetes, dor nas articulações, amenorréia em mulheres, carcinoma hepatocelular, dentre outros.
9.2 DIAGNÓSTICO
Testes bioquímicos como o teste de saturação da transferrina podem indicar a doença onde se a saturação estiver maior do que 45% é indicativo de hemocromatose; pode-se usar também como diagnóstico a biópsia hepática, ressonância magnética para quantificar o ferro e testes genéticos que visualizem as mutações podem confirmar o diagnóstico de hemocromatose hereditária. É importante lembrar que o diagnóstico precoce é essencial para impedir o avanço de alguns sintomas da hemocromatose hereditária.
9.3 TRATAMENTO
O tratamento da hemocromatose hereditária pode-se dar principalmente pela realização de flebotomias que nada mais é do que sangrias regulares e orientadas pelo médico de acordo com a história do paciente e o grau de acúmulo do ferro no mesmo. Os índices de saturação da transferrina devem estar abaixo de 20% e o paciente após o início do tratamento deve tentar manter níveis séricos de ferritina abaixo de 50mg por decilitro.
Se a sangria não for a alternativa, pode ser usado alguns medicamentos para tentar retirar o acúmulo de ferro no organismo como por exemplo o agente quelante desferrioxamina bastante eficaz, porém como ele é tóxico possui muitos efeitos colaterais a quem o utiliza. Outros medicamentos mais novos como a deferiprona e o deferasirox podem também ser utilizados, porém também apresentam efeitos colaterais onde o médico geralmente prefere utilizar a flebotomia.
10 ANEMIA FALCIFORME
	A anemia falciforme (AF) constitui uma hemoglobinopatia, onde é produzida uma cadeia anormal de hemoglobina. Essa anemia hereditária é caracterizada pela presença de heritrócitos em forma de foice e grande hemólise. Essas células tem sua membrana alterada e se rompe com maior facilidade, o que causa a anemia. Essa doença é mais freqüente em pessoas de raça negra, e sua expectativa de vida é em torno de 42 a 48 anos. A anemia falciforme foi diagnosticada pela primeira vez em 1910, pelo médico americano James Herrick. 
10.1 GENÉTICA
O gene falciforme é decorrente de uma mutação que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia da beta globina. Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico, ou seja, GAG para GTG no cromossomo 11. 
Figura 1: Comparação de uma hemácia normal (à esquerda) com uma hemácia falciforme.
FONTE: http://www.aafesp.org.br/o-que-anemia-falciforme.shtml
10.2 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da Anemia Falciforme pode ser feito através da eletroforese de hemoglobina, e ainda pelo Teste do Pezinho.
Figura 2: Teste do pezinho.
FONTE: http://www.novositeprefeituraguaira.com/?p=11004
10.3 SINTOMAS
Os sintomas clássicos são fadiga, palidez e feridas. Na fase aguda, ocorre aumento da viscosidade do sangue, ocorrendo assim aumento de hemácias e posteriormente a formação de trombos, causando dor intensadevido a formação de trombos, causada pela obstrução sanguínea. Concomitante a isso, ocorre um aumento significativo no número de hemácias, acidose e a deficiência de oxigênio, o que facilita a deformação e favorece a ocorrência de hemorragias, com deslocamento retilíneo, que pode vir a acometer o cérebro, causando o AVC. Outros sintomas são a insuficiência renal e a susceptibilidade a infecções.
10.4 TRATAMENTO
O único tratamento curativo para a anemia falciforme é o transplante de medula óssea. Este tratamento, no entanto, foi realizado em um número relativamente pequeno de pacientes ao redor do mundo, com maior taxa de sucesso entre crianças. Ainda é necessário um número maior de estudos e a determinação de características clínicas que permitam indicar o transplante com maior segurança. Alguns trabalhos experimentais tem sido feitos com terapia gênica.
Do ponto de vista clínico, o uso de hidroxiuréia, um quimioterápico inibidor da ribonucleotidase vem se revelando útil, por diminuir o número de episódios dolorosos e síndrome torácica aguda. Esta medicação atua por diversos meios, aumentando hemoglobina fetal, diminuindo leucócitos e reticulócitos aderentes ao endotélio e elevando os níveis de óxido nítrico. O uso de hidroxiuréia deve ser feito com supervisão médica, pelo risco de depressão da função da medula óssea e infecções. Além disso os usuários não podem engravidar durante seu uso pelo risco de teratogenicidade para o feto. A experiência clínica de 25 anos com esta medicação não revelou aumento da chance de câncer em seus usuárioe e trabalhos recentes sugerem aumento da sobrevida dos pacientes.
São realizadas transfusões durante exacerbações da anemia. Pacientes com complicações graves, como acidente vascular cerebral, são submetidos a regimes regulares de transfusão sanguínea ou exsanguineo-transfusão, em geral a cada 28 dias. Pacientes neste regime tendem a acumular ferro no organismo (hemossiderose), o que pode ser controlado com o uso de substâncias quelantes. Se o ferro não for adequadamente quelado pode se depositar em órgãos como fígado e coração trazendo outras complicações.
Durante crises, deve ser administrada hidratação intravenosa e analgesia preferencialmente com opióides. É sugerido que o uso de dolantina, um dos opióides endovenosos, seja evitado, pelo risco maior de dependência.Toda crise dolorosa tem de ser avaliada como prenúncio de complicações graves, como a síndrome torácica aguda. O tratamento deve evitar hiper-hidratação e hiper-sedação e privilegiar a fisioterapia respiratória.
11 ATAXIA-TELANGIECTASIA
A ataxia-telangiectasia é uma doença autossômica recessiva (cromossomo 11) em que a ataxia é um destacado sintoma. O gene responsável, que aparentemente exerce função importante na reparação de danos do DNA, foi identificado em 1995 por uma equipe de pesquisadores em Israel. 
Um achado laboratorial praticamente constante é a presença de níveis séricos aumentados da alfa-fetoproteína. A AT é causada pela mutação no gene da proteína ATM (AtaxiaTelangiectasia Mutated) localizado no cromossomo 11q22-23.
Neste artigo, publicado recentemente no periódico Neurology, Verhagen e colaboradores apresentam 13 casos de pacientes adultos com o que ele chama de variante da ataxia-telangiectasia. Estes pacientes têm inicio mais tardio da doença (a partir dos 12 anos até a quarta década) e predomínio do outros transtornos de movimento que não a ataxia da forma clássica (60% com tremor de repouso, 60% com distonia e 70% com coreoatetose). Quando estes pacientes desenvolviam ataxia, esta era muito mais branda do que nos casos típicos da doença. Praticamente todos os casos adultos apresentavam neuropatia axonal e somente telangiectasias mínimas foram detectadas em metade dos casos adultos. 
Sendo assim, os autores ampliam o espectro clínico da AT, que deve incluir pacientes adultos com distúrbios hipercinéticos associados à neuropatia sensitivo-motora do tipo axonal. Ou seja, a partir desta publicação deveremos considerar o diagnóstico de AT mesmo naqueles pacientes sem ataxia ou telangiectasias, que caracterizam a forma clássica da doença. Vale lembrar que a alfa-fetoproteína ainda é um ótimo método de auxilio diagnóstico, estando aumentada em 100% dos casos adultos avaliados no referido artigo. 
A ataxia-telangiectasia é uma doença hereditária que afeta tanto o sistema nervoso como o imunitário. As anomalias no cerebelo, uma parte do encéfalo que controla a coordenação, causam o aparecimento de movimentos descoordenados (ataxia). Os referidos movimentos anormais costumam surgir quando a criança começa a andar, mas podem retardar-se até aos 4 anos. Verificam-se dificuldades na fala, debilidade muscular e, por vezes, atraso mental. As telangiectasias, dilatações dos capilares, são muito evidentes na pele e nos olhos e desenvolvem-se entre 1 e 6 anos de idade e, em geral, são mais evidentes nos olhos, orelhas, asas do nariz e nos braços. 
Além da ataxia, a dificuldade de movimentos é complexa e pode incluir lentidão de movimentos, controle da saliva e distonia (contrações musculares prolongadas que podem causar contorções e movimentos repetitivos).
Muitos pacientes têm como característica um movimento anormal dos olhos, chamado apraxia oculomotora, em que há dificuldade na movimentação dos olhos de um lado para outro sem também mover a cabeça. Com a evolução da condição pode ocorrer neuropatia periférica, o que conduz a fraqueza ou perda sensorial nas mãos, nas pernas e nos pés. A fala e a deglutição tornam-se prejudicadas. Os sintomas neurológicos progridem lentamente durante alguns anos. 
Sintomas neurológicos são somente uma parte dos sintomas encontrados em pessoas com ataxia-telangiectasia. Tranças anormais de vasos sangüíneos (telangiectasias) na conjuntiva (parte branca dos olhos) e na pele do rosto, das orelhas, ou nas dobras da pele, podem ser observadas até os cinco anos. Estes sinais podem ajudar o pediatra no diagnóstico. Com a progressão da doença, alguns pacientes desenvolvem uma aparência mais velha devido às mudanças na pele, geralmente associadas com a idade (perda de gordura embaixo da pele, cabelo grisalho, etc).
Figura 3: Observa-se a dilatação dos capilares.
FONTE: http://trialx.com/curetalk/wp-content/blogs.dir/7/files/2011/05/diseases/Ataxia_Telangiectasia-2.gif
Figura 4: Apraxia oculomotora
FONTE: http://www.atlasophthalmology.com/atlasimg/6_105716205728_low.jpg
Figura 5: Neuropatia periférica.
FONTE:http://ortopower.com.br/arquivos/imagens/patologias/47d8eee8d0a686f9585bef3bdd3d2593.jpg
Surgem, com freqüência, infecções brônquicas, pneumonia e infecções dos seios, que podem evoluir para problemas pulmonares crônicos. As perturbações do sistema endócrino podem levar a testículos pequenos, infertilidade e diabetes. Muitas crianças com ataxia-telangiectasia têm cancro, em particular leucemia, tumores cerebrais e cancro do estômago. 
Os antibióticos e as injeções ou perfusões de imunoglobulinas ajudam, de certo modo, a evitar as infecções, mas não curam os problemas neurológicos. A ataxia-telangiectasia progride geralmente até causar debilidade muscular progressiva, paralisia, demência e morte.
Na ataxia-telangiectasia a habilidade do sistema imunológico para combater infecção e o câncer encontram-se prejudicados. A maioria dos pacientes desenvolve infecções respiratórias freqüentes ou infecções de pele na infância. Cerca de 20% desenvolvem câncer de algum tipo, geralmente leucemia ou linfoma
O diagnóstico da ataxia-telangiectasia pode ser relativamente simples em pessoas com todos os sintomas característicos, mas pode ser mais difícil naquelas com menor número de sintomas. Os níveis sanguíneos de uma proteína do fígado chamada alfa-fetoproteina são usualmente altos, e níveis de certas imunoglobulinas podem ser baixos. Características neurológicas e da pele podem ser observadas em um exame físico.
Não há cura para ataxia-telangiectasia, mas o tratamento de infecções e o precoce diagnóstico de câncer podem conduzir a umavida mais longa e mais saudável. O intenso uso de fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiólogia e outros recursos podem melhorar a mobilidade, a habilidade de comunicação e a realização pessoal. 
Alguns pesquisadores acreditam que os portadores do gene da ataxia-telangiectasia podem estar mais sujeitos a desenvolver câncer, mesmo sem ter os sintomas da ataxia-telangiectasia. Está é uma área de intenso interesse e pesquisa atualmente.
12 DOENÇA DE TAY-SACHS
A Doença de Tay-Sachs é uma desordem autossômica recessiva resultante de uma deficiência da enzima hexosaminidase A. Também é denominada de Degeneração cerebromacular, Gangliosidose GM2 tipo I, Gangliosidose tipo I, Deficiência em hexosaminidade, unidade alfa, variante B, Idiotia amaurótica familial, Idiotia amaurótica infantil e Lipidose por deposição de gangliósides. Na ausência da enzima hexosaminidase A, a GM2 gangliosídio não é hidrolisada e acumula nos lisossomos, principalmente no tecido neuronal. Isto resulta em uma degeneração neuronal progressiva. Clinicamente, uma criança com Doença de Tay-Sachs desenvolve-se normalmente até os 3 ou 6 meses de idade. Os primeiros sintomas aparecem por volta do terceiro mês de vida com uma mancha na mácula dos olhos em forma de "cereja-vermelha".
12.1 GENÉTICA
O gene Hexa, situado em 15q23-q24, codifica a subunidade alfa da hexosaminidase A. Possui 14 exons e 13 íntrons, onde sua região promotora é rica em guanina e citosina. Mutações neste gene levam a 98% dos casos de Doença de Tay-Sachs na população judaica Ashkenazi. 80% dos casos se devem a uma inserção de 4 bases no éxon 11 (InsTATC1278). A substituição de G para C no intron 12 (IVS12+1) responde por 16% dos casos. Por sua vez, 2% dos casos se devem a transição de glicina para serina na posição 269 na subunidade alfa da hexosaminidase A. Algumas mutações como substituição de nucleotídios ( missense/nonsense e splicing), pequenas deleções, pequenas inserções e grandes deleções estão presentes, sendo sua frequência posta em sentido decrescente.
12.2 SINTOMAS
Os sintomas da doença aparecem lentamente, ocorrendo perda da visão periférica e surgimento de uma resposta anormal ao medo. A criança apresenta uma regressão gradual das funções neurológicas e eventualmente se torna incapaz de engatinhar, de se virar, sentar ou segurar coisas. Outros sintomas incluem aumento da perda da coordenação progressiva, incapacidade para engolir e dificuldades respiratórias. Eventualmente, a criança fica cega, com atraso mental, paralisia, e não responde aos estímulos do ambiente que a rodeia. Pacientes com Tay-Sachs infantil vêm a óbito geralmente antes dos cinco anos de idade.
Não há diferença significativa na sua prevalência quanto ao sexo, mas é predominante na infância, acometendo mais raramente jovens e adultos. Como a severidade da doença relaciona-se a atividade enzimática residual, as crianças apresentam a forma mais severa, pois nelas encontra-se uma atividade enzimática residual ou ausente. Os jovens apresentam severidade intermediária e os adultos têm quadro clínico menos agressivo.
12.3 IMPORTÂNCIA DO SCREENING GENÉTICO
A freqüência de portadores das mutações que causam a doença de Tay-Sachs é extremamente aumentada na população de origem judaica, atingindo cerca de 1 a cada 36 nascimentos em países ocidentais. A incidência da doença também é grande, atingindo aproximadamente 1 em cada 3.600 nascimentos nesta população. Um estudo realizado em Porto Alegre apresentou uma freqüência de 0,024 para uma população judaica de origem Ashkenazi. A recente elucidação das mutações que causam a doença de Tay-Sachs introduziu a possibilidade de utilizar testes para detectar portadores das mutações na população geral e nas populações com maior prevalência da doença. O estudo é indicado para pessoas com história familiar de Tay-Sachs e deve ser utilizado principalmente em famílias de origem judaica, onde a incidência da doença é alta, para a detecção de portadores e auxílio no aconselhamento genético. No Brasil, a população judaica esta estimada em 90.000 indivíduos, justificando a necessidade do teste genético no país.
13 DOENÇA DE GAUCHER
A Doença de Gaucher é uma doença genética, progressiva, e a mais comum das doenças lisossômicas de depósito, que recebem esse nome devido ao acúmulo de restos de células envelhecidas depositadas nos lisossomos (pequenas estruturas celulares que contêm enzimas essenciais ao equilíbrio do organismo). Essas doenças fazem parte de um conjunto de mais de 40 enfermidades genéticas que têm como característica a deficiência de uma ou mais enzimas.
A enzima que falta nas pessoas com Doença de Gaucher é a ß-glicosidase ácida, ou glicocerebrosidase. Sua função habitual, nas pessoas sem a doença, é fazer a “digestão” de um substrato lipídico (tipo de gordura), o glicocerebrosídeo, dentro da célula. Por causa da alteração no gene que produz a enzima, seu nível é insuficiente e ela não consegue, com a rapidez necessária, decompor o substrato, que então se acumula nos lisossomos.
FONTE: http://www.brasilescola.com/biologia/domonancia-recessividade.htm
Os lisossomos situam-se no interior dos macrófagos, que funcionam como células “lixeiras” do organismo, responsáveis pela “limpeza” dos restos de células velhas. Devido ao acúmulo do substrato lipídico, os macrófagos são impedidos de realizar suas funções. Ficam pesados, “gordos”, cheios de glicocerebrosídeo não digerido – como ficaria alguém que não digerisse os alimentos após uma refeição – e passam a ser chamados de células de Gaucher.
As células de Gaucher acumulam-se principalmente nos tecidos do fígado, do baço, do pulmão e da medula óssea. Também os rins, os gânglios e a pele podem ser afetados. Em menor escala registra-se o acúmulo nos tecidos do sistema nervoso central. Os órgãos que contêm tais células aumentam de tamanho, o que ocasiona manifestações clínicas de tipo e gravidade variáveis.
13.1 CLASSIFICAÇÃO
As manifestações clínicas ou fenotípicas, isto é, visíveis, dependem do grau de deficiência da enzima. Existem três tipos da doença: 
	Tipo 1, ou forma não neuropática, é a manifestação mais comum, representando mais de 90% dos casos descritos. É também a que melhor responde às terapias existentes. Os pacientes não apresentam comprometimento do sistema nervoso central, sendo o quadro sobretudo visceral e hematológico. Embora esse tipo seja conhecido como a forma adulta da Doença de Gaucher, acomete pessoas de todas as idades.
	Tipo 2, ou forma neuropática aguda, com comprometimento grave do sistema nervoso e manifestações clínicas muito precoces na infância.
	Tipo 3, ou forma neuropática crônica, com evolução mais leve que o Tipo 2.
13.2 INCIDÊNCIA
A incidência da Doença de Gaucher Tipo 1 é de 1 para cada grupo de 40.000 a 60.000 bebês nascidos vivos; a do tipo 2 é de 1 para cada 100.000; e o tipo 3 é de 1 para cada 50.000 - 100.000.
De acordo com o Registro de Doença de Gaucher, existem aproximadamente 5.000 pacientes com diagnóstico de Doença de Gaucher Tipo 1 no mundo, sendo quase 500 no Brasil. Mas suspeita-se que a enfermidade seja subdiagnosticada no nosso país, pois com base na estimativa de que 1 entre 200.000 pessoas têm a doença, o número aproximado de brasileiros afetados deve ser de 850. 
13.3 DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA
A Doença de Gaucher é transmitida de pais para filhos. Trata-se de um erro inato do metabolismo, em que o gene defeituoso pode ser herdado por filhos de ambos os sexos, com chance de recorrência de 25% para os irmãos do paciente afetado.
A doença é autossômica recessiva, ou seja: autossômica porque o defeito genético situa-se num dos pares de cromossomos autossômicos, e recessiva porque é preciso, para desenvolvê-la, herdar duas cópias defeituosas do gene, uma do pai e outra da mãe. Se a pessoa herdar apenas um gene defeituoso (ou do pai ou da mãe), ela se torna portadora assintomática da doença, não desenvolvendo nenhum dos sintomas. Neste caso, é possível passar a vida inteira sem tomar conhecimento das conseqüênciasda mutação genética. Contudo, o portador assintomático pode transmitir a doença se tiver filhos com outra pessoa que também carrega o gene defeituoso.
13.4 SINTOMAS
As manifestações clínicas da doença foram diagnosticadas pela primeira vez em 1882, pelo médico francês Philippe Charles Ernest Gaucher, numa mulher de 32 anos com fígado e baço aumentados. Os sintomas mais comuns são: fadiga (devido à anemia), sangramentos, principalmente de nariz (por causa da redução do número de plaquetas), dores nos ossos, fraturas espontâneas (provocadas pelas anormalidades ósseas), cirrose, fibrose, varizes de esôfago e desconforto abdominal (devido ao tamanho aumentado do fígado e/ou do baço.
Esses sintomas referem-se em particular ao tipo 1 da doença, cujo curso clínico é muito variável, indo de leve a grave. Há pessoas que não desenvolvem sintomas clínicos. Os pacientes podem nascer com a doença manifesta ou permanecer assintomáticos até serem diagnosticados, de forma inesperada às vezes, na idade adulta. A maior parte dos pacientes apresenta algumas manifestações clínicas e não todas ao mesmo tempo.
13.5 DIAGNÓSTICO
O método mais preciso para diagnosticar a doença é a dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos (glóbulos brancos do sangue) ou nos fibroblastos ( tipo de células da pele). A amostra de sangue é submetida a um exame específico que costuma levar de 15 a 20 dias para ficar pronto. O exame dos fibroblastos, que são colhidos através da retirada de um fragmento de pele do braço, é mais demorado. O resultado leva cerca de 60 dias (40 dias para o crescimento dos fibroblastos em cultura e mais 15 a 20 dias para a realização do ensaio que mede os níveis de atividade da enzima). Quando há incerteza em relação ao diagnóstico, pode ser indicada uma biópsia da medula óssea, ou mielograma, para identificar células de Gaucher.
Nos pacientes com Doença de Gaucher, o nível de atividade da enzima fica 30% abaixo do normal. A determinação da atividade enzimática é essencial para o diagnóstico da doença e, conseqüentemente, para o tratamento. Pacientes que apresentam sinais clínicos comuns à Doença de Gaucher (fígado aumentado, anemia, dor óssea) podem ter outras patologias e não se beneficiariam com as terapias específicas. Estas só devem ser administradas quando a baixa atividade da enzima ß-glicosidase for comprovada em sangue ou em fibroblastos.
13.6 TRATAMENTO
O tratamento específico da Doença de Gaucher Tipo 1 é realizado com eficácia e segurança pela Terapia de Redução do Substrato (TRS), por via oral, ou pela Terapia de Reposição Enzimática (TRE), por infusão intravenosa. Os tratamentos diminuem o volume do fígado e do baço, corrigem o decréscimo dos glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas do sangue (pancitopenia) e controlam as alterações ósseas, inclusive a dor. Em conseqüência da ampla distribuição pelos tecidos, a TRS também atua bem nas manifestações clínicas nos ossos, órgãos que não são tão bem atingidos pela reposição de enzimas.
14 CONCLUSÃO
Após estudos concluímos que as doenças autossômicas recessivas são raras, mas quando há casamento consanguinio tem-se uma probabilidade maior de ocorrência por isso, é importante evitar casamento consangüíneo (entre parentes) e entre portadores da mesma doença. É aconselhável fazer um estudo da mutação da doença (análise DNA) antes de um afetado ter filhos com uma pessoa normal.
A existência de métodos diagnósticos capazes de identificar a doença autossômica recessiva antes que surjam suas complicações e a possibilidade de terapêutica efetiva que permita evitar as suas manifestações, tornam a hemocromatose hereditária e as outras hdoenças autossômicas recessivas, entidade ideal para profilaxia primária, alterando completamente a sua história natural.
REFERÊNCIAS
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THOMPSON & THOMPSON. GENÉTICA MÉDICA. 5. Ed.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993.
CAREY,Jorde. Et. Al. GENÉTICA MÉDICA.3.ed. São Paulo: Elsevier , 2004.
SOUZA,Aécio Flávio Meirelles de; CARVALHO-FILHO,Roberto J; CHEBLI, Júlio Fonseca. HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA Relato de caso e revisão da literatura.2001. Disponível em: < http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-28032001000300010 > Acesso em: 10 mai 2012.
ROSA,Fernanda Ribeiro. Et. Al. Fibrose cística: uma abordagem clínica e nutricional,2008. Disponível em: < http://www.scielo.oces.mctes.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0873-21592008000100005&lang=pt > Acesso em: 03 mai 2012.